Antifibrinolíticos Antifibrinolíticos
e-Acido aminocaproico, Acido Tranexamico y Aprotinina
Jerrold H. Levy, M.D.
Profesor de Anestesiología
Jefe Delegado para Investigación
División de Anestesiología Cardiotorácica &
Cuidados Intensivos
Emory University School of Medicine, Atlanta, USA
Enlaces Rápidos Introducción Análogos de la Lisina Aprotinina Estudios Comparativos Resumen Referencias
Introducción (Volver a Enlaces Rápidos)
Los intentos farmacológicos para reducir la hemorragia y transfusión en pacientes bajo cirugía cardíaca están basados en la prevención de los defectos asociados con la coagulopatía inducida por la circulación extracorpórea. Se han descrito diferentes agentes farmacológicos, sin embargo las intervenciones farmacológicas actualmente aceptadas se basan en el uso de un inhibidor de la proteasa, la parotinina, o análogos de la lisina para inhibir la fibrinolisis. Haremos una revisión de estos agentes.
Análogos de la Lisina (Volver a Enlaces Rápidos)
El ácido e-aminocaproico (EACA, Amicar) y su análogo el ácido tranexámico(TA) son derivados del aminoácido lisina. Estas dos drogas inhiben la actividad proteolítica de la plasmina y la conversión del plasminógeno a plasmina por los activadores del plasminógeno.La plasmina divide al fibrinógeno y a una serie de otras proteínas involucradas en la coagulación. El ácido tranexámico es unas 6 a 10 veces más potente que el ácido e-aminocaproico. Muchos de los primeros estudios utilizando agentes antifibrinolíticos mostraban disminución del drenaje mediastinal en los pacientes tratados con EACA. Sin embargo, muchos de estos estudios carecen de control, eran retrospectivos y no eran doble ciego.1,2.
Un estudio realizado por Del Rossi en 350 pacientes bajo by-pass aortocoronario demostró que usando una dosis muy baja de EACA disminuía siginificativamente el drenaje mediastínico y la transfusión de sangre sin diferencias en IM o síncope.3.
Recientemente Vander Salm constató disminución de drenaje torácico en 51 pacientes que recibían EACA.4. Además, no había diferencias en la función plaquetaria ni en la cantidad transfundida de sangre entre el grupo EACA y el placebo. Más tarde, Horrow estudió los efectos de administrar TA de manera profiláctica antes de la incisión de piel en cirugía de by-pass aortocoronario.5
A las 12 horas del postoperatorio la pérdida sanguínea era de 496 ml en el grupo TA mientras que en el grupo placebo era de 750 ml. Sin embargo, en cuanto a cantidad de sangre transfundida no había diferencias entre los 2 grupos. En otro estudio hecho a continuación ellos observaron nuevamente disminución del drenaje torácico en los pacientes que recibían TA comparado con los que recibían placebo, pero no encontraron mayores beneficios al administrar concurrentemente DDAVP.6
Existen descritos en la literatura muy pocos casos de complicaciones trombóticas en pacientes que reciben análogos de la lisina. Aunque el diseño de estos estudios no se ha hecho rutinariamente de forma prospectiva y el número de pacientes estudiados es muy pequeño, la incidencia de complicaciones en los by-pass aortocoronarios de rutina es baja. Los estudios prospectivos que evalúan la seguridad de los procedimientos incluyendo el riesgo de IM perioperatorio, obstrucción del injerto, e insuficiencia renal necesitan aún ser estudiados. El TA está aprobado en los EEUU para ser usado para prevenir hemorragias en pacientes con angioedema hereditario, en la extracción de piezas dentales, pero no tiene indicación de la FDA para ser usada en circulación extracorpórea. Existen muchos estudios de los análogos de la lisina realizados al inicio del by-pass aortocoronario cuando el riesgo de hemorragia es mínimo, y no en casos complejos.
Aprotinina (Volver a Enlaces Rápidos)
La aprotinina (Trasylol) es un inhibidor de la proteasa derivado del pumón bovino que inhibe la tripsina, quimotripsina, plasmina, activador del plasminógeno, y kalicreína. Aunque la aprotinina fue estudiada en la década de los ´60, se ha evaluado su uso en bajas dosis para tratar la hemorragia luego de la cirugía cardíaca mas que para prevenirla. Sin embargo, hasta finales de los ´80 no hubo ningún estudio sobre su uso como profiláctico. En 1987 Van Oeveren describe una disminución del 47% de pérdida de sangre en aquellos pacientes que recibían aprotinina durante la cirugía coronaria. Royston desarrolló un método farmacológico en 22 pacientes que iban a ser reoperados con oxigenador de burbuja, en un intento de inhibir la respuesta inflamatoria al by-pass cardiopulmonar. Administraba una dosis de cebado de 2 millones de unidades luego de la intubación, y seguía con una infusión contínua de 500.000 unidades/hora, con una dosis de cebado en bomba de 2 millones de unidades. Este comenzó a llamarse régimen de altas dosis o régimen de Hammersmith. En los pacientes que recibían aprotinina el drenaje torácico mostraba 286 ml comparado con los 1509 ml del grupo control.8 En un estudio hecho a continuación en 80 pacientes intervenidos por primera vez de cirugía cardíaca, aquellos que habían recibido aprotinina sangraban un 46% menos que los del grupo control, recibían menos unidades de sangre en transfusión (13 vs 75 unidades, aprotinina vs placebo), y no presentaban tiempo de hemorragia significativamente alargados, lo que sugería que la aprotinina preservaba la actividad plaquetaria independientemente de sus propiedades antifibrinolíticas.9
Muchos otros estudios han confirmado la eficacia de la aprotinina. Dietrich demostró menor pérdida de sangre en pacientes bajo by-pass aortocoronario primario que recibían aprotinina cuando se comparaban con aquellos que recibían placebo (738 ml vs 1431 ml).10 Demostró también menor formación de trombina, fibrina, productos de degradación y D-dímeros en los que recibían aprotinina. Estudios separados de Blauhut, Havel, Lemmer, y Marx también han confirmado disminución del sangrado en aquellos pacientes que recibían aprotinina a altas dosis.11-14 La aprotinina también reducía las pérdidas hemáticas entre un 49-75% y los requerimientos de transfusión en un 49-77% en tres estudios realizados en pacientes que tomaban aspirina.
En 117 pacientes reoperados de by-pass aortocoronario, Cosgrove describió los efectos de: altas dosis de aprotinina (dosis de Hammersmith), dosis bajas de aprotinina (mitad de dosis de Hammersmith), o placebo16. Demostraron que tanto las dosis de aprotinina altas como las bajas eram efectivas en disminuir las pérdidas sanguíneas y los requerimientos de transfusión sanguínea. Levy también estudió su uso en 287 pacientes, divididos en cuatro grupos de tratamiento, bajo reoperaciones de cirugía cardíaca 19. La transfusión de RBC´s alogénico fue significativamente menor en los pacientes tratados con aprotinina si se comparaban con el grupo placebo (altas dosis: 1.6 unidades,bajas dosis: 1.6 unidades,cebado de bomba solo: 2.5 unidades, placebo: 3.4 unidades). No había diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en la incidencia de infarto perioperatorio, y la incidencia de síncope era menor en los pacientes tratados con aprotinina.
No están claros aún ni el mecanismo de acción ni la dosis óptima de la aprotinina para reducir las pérdidas de sangre y las transfusiones. Se necesitan futuros estudios para revelar como esta droga disminuye las pérdidas de sangre en los pacientes bajo circulación extracorpórea. Cosgrove sugería una tendencia a tener una mayor incidencia de infarto de miocardio en los grupos tratados con aprotinina, aunque esto no era estadísticamente significativo16. Otros estudios, no han encontrado diferencias significativas en la incidencia de estas complicaciones. Potencialmente cualquier droga que disminuya el sangrado y los requerimientos transfusionales tienen el peligro potencial de afectar la permeabilidad del injerto. Bidstrup, Havel, y Lemmer no encontraron diferencias significativas en la permeabilidad de los injertos cuando los observaron postoperatoriamente13,15,17. Recientemente, un gran estudio multicéntrico de pacientes bajo cirugía coronaria primaria realizado en los EEUU, ha demostrado que no existen diferencias en cuanto a permeabilidad del injerto ni a la incidencia de infarto de miocardio, cuando se comparan los grupos tratados con aprotinina con el grupo placebo.
Estudios Comparativos (Volver a Enlaces Rápidos)
Existen muy pocos datos que comparen la eficacia y seguridad de los agentes farmacológicos actualmente disponibles en reducir la administración de productos hematológicos alogénicos en pacientes bajo cirugía cardíaca. En un estudio retrospectivo comparando la aprotinina con los EACA en pacientes de cirugía cardíaca de alto riesgo, Van Norman demostró disminución de los requerimientos de transfusión en aquellos pacientes que recibían aprotinina y encontró que era una estrategia de costes efectiva 22. Otro estudio comparaba el dipiridamol, TA, y aprotinina en 60 pacientes bajo cirugía coronaria. En este estudio utilizaban solo una dosis de cebado de aprotinina en bomba de 2 millones de unidades. La aprotinina y el TA reducían significativamente las pérdidas de sangre en el postoperatorio pero no afectaban las necesidades de transfusión, aunque los investigadores estudiaron solo 15 pacientes en cada grupo. Otro estudio reciente comparaba el TA con una dosis única de cebado en bomba de aprotinina. Ambas drogas disminuían las pérdidas de sangre cuando se comparaban con el grupo control pero el hematocrito de referencia para transfundir era del 30% y solo se compaban volúmenes medianos de transfusión.
Resumen (Volver a Enlaces Rápidos)
El uso de análogos de la lisina (EACA o TA) en pacientes de cirugía cardíaca resulta en menor drenaje por los tubos torácicos pero no existen datos suficientemente documentados, por estudios controlados doble ciego con placebo, que demuestren disminución significativa en la transfusión de productos derivados sanguíneos. A pesar de su amplia aplicación, son limitados los estudios cuidadosamente controlados con datos seguros sobre los EACA y TA. La aprotinina tiene un mecanismo de acción diferente y puede atenuar otros aspectos de la reacción inflamatoria a la circulación extracorpórea. La aprotinina ha demostrado ser muy eficaz en disminuir el sangrado y los requerimientos de transfusión en pacientes de alto riesgo bajo repetidas esternotomías o en pacientes que toman aspirina. Los resultados de estudios multicéntricos sobre la aprotinina demuestran que no existen grandes riesgos de trombosis precoz del injerto, infarto de miocardio o insuficiencia renal aguda en los pacientes tratados con aprotinina 24. Se necesitan estudios prospectivos controlados bien diseñados, para determinar cuáles son las mejores modalidades, en cuanto a coste y efectividad, para disminuir el sangrado y los requerimientos transfusionales en los pacientes de cirugía cardíaca.
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Referencias (Volver a Enlaces Rápidos)
1. Verstraete M: Clinical applications of inhibitors of fibrinolysis. Drugs 1982; 29: 236-261. Volver al texto.
2. Vander Salm TJ, Ansell JE, Okike ON: The role of epsilon-aminocaproic acid in reducing bleeding after cardiac operation: A double-blind randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 95: 538-542. Volver al texto.
3. Del Rossi AJ, Cernaianu AC, Botros S: Prophylactic treatment of postperfusion bleeding using EACA. Chest 1989; 96: 27-30. Volver al texto.
4. Vander Salm TJ, Kaur S, Lancey RA et al.: Reduction of bleeding after heart operation through the prophylactic use of EACA. J Cardiovasc Surg 1996; 112: 1098-1107. Volver al texto.
5. Horrow J, Hlavacek J, Strong M et al.: Prophylactic tranexamic acid decreases bleeding after cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 70-74. Volver al texto.
6. Horrow J, Van Riper DF, Strong MD: The hemostatic effect of tranexamic acid and desmopressin during cardiac surgery. Circulation 1991; 84: 2063-2070. Volver al texto.
7. Horrow JC, Van Riper DF, Strong MD, Gruenewald KE, Parmet JL: The dose-response relationship of tranexamic acid. Anesthesiology 1995; 82: 383-392.
8. Royston D, Taylor KM, Bidstrup BP, Sapsfort RN: Effect of aprotinin on need for blood transfusion after repeat open-heart surgery. Lancet 1987; ii: 1289-1291. Volver al texto.
9. Royston D et al.: Reduction in blood loss and blood use after cardiopulmonary bypass with high dose aprotinin (Trasylol). J Cardiovasc Surg 1989; 97: 364-372. Volver al texto.
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José Ramón Aguilar