El Médico: Informe y Gestión

DE LOS 52 MILLONES DE MUERTES QUE SE PRODUCEN EN EL MUNDO, SE ESTIMA QUE UN TERCIO ESTÁN PROVOCADAS POR ENFERMADES INFECCIOSAS, EN CUYO INCREMENTO INCIDEN FACTORES AMBIENTALES, TECNOLÓGICOS Y SOCIALES, LOS CUALES TAMBIÉN PROVOCAN LA APARICIÓN DE NUEVAS PATOLOGÍAS DE ESTE TIPO Y EL RESURGIMIENTO DE OTRAS. DE CARA AL FUTURO SE VISLUMBRAUNA ENORME CUANTÍA DE POSIBILIDADES EN LA LUCHA CONTRA ESTAS ENFERMEDADES, ADQUIRIENDO UN PAPEL PREPONDERANTE EL DEL MICROBIÓLOGO, EL CUAL PUEDE INFLUIR, NO SÓLO EN LA COMUNIDAD CIENTÍFICA MÉDICA SINO TAMBIÉN EN DECISIONES ECONÓMICAS DE GRAN TRASCENDENCIA PARA LA SOCIEDAD

Profesor J. Del Rey Calero, Académico de la Real Academia Nacional de Medicina

La creación científica
Desde el "Eureka" de Arquímedes se considera a la creación científica como un descubrimiento conseguido muchas veces por un ensimismamiento de una idea que hace abstracción de las circunstancias que le rodean, como le pasó en el momento de su muerte el 212 a. JC al no escapar en Siracusa de los soldados invasores de Claudio Marcelo.

Kekulé en 1865 sugiere que concibió la representación gráfica de la molécula plana del benceno, al dormitar frente a una chimenea y vislumbrar las chispas a modo de serpientes que se enroscaban. Destacaba que "conviene dormir los descubrimientos, pero discutir los sueños antes de publicarlos". Quizás lo correcto es que conociera la publicación de Laurent de 1854 que aportaba dicha estructura.

La transmisión química de los impulsos nerviosos por Loewis sugiere una similar interpretación. El acto creativo de la investigación según Helmhoth supone un planteamiento, un tiempo de reposo y a veces surge la solución como algo inesperado. El descubrimiento surge de un modelo conseguido a veces peldaño a peldaño de escalones sucesivos, otras veces a modo de ciclos.

El cerebro como una "tela mágica" concibe la creación como una serie de interconexiones a modo de red, según Sherrington. Para Cajal se requiere una polarización cerebral mediante la atención crónica, pues "el

trabajo crea el talento".

La asociación de diversas ideas, enfocadas bajo distintas disciplinas, según Darwin, favorece la identificación de nuevos logros como una bisociación según Koestler. Se ha comparado por F. Jacob a los símbolos del lenguaje, lo que da lugar a la creación científica. Las más de las veces las nuevas ideas no se consiguen por deducción sino por imaginación artística creativa (Plank).

Cuando en 1962 establecen el modelo de la "doble hélice" Watson y Crick, para representar el ensamblaje de las bases del DNA-RNA a modo de los travesaños de una escalera de caracol, se vio que esta representación explicaba perfectamente el modelo sugerido. En 1985 Kary Mullis de vuelta a su casa de su laboratorio conduciendo su automóvil, después de un fatigoso día, le surge el modo de obtener copias en cadena con la polimerasa de los ácidos nucleicos por medio de la PCR.

Los análisis de PCR han permitido el "análisis representativo de las diferencias" de los genomas, así se ha visto el HHV.8 integrado en el sarcoma de Kaposi el HPV supergrupo en Cáncer de Cervix y el HCV en patología hepática.

Los nuevos caudales de conocimientos se consiguen tras analizar la información. La revolución tecnológica ha conseguido disponer de medios instrumentales para resolver problemas, pero es la creatividad la que de los datos analizados consigue la conquista de los nuevos datos de la creación definitiva, pues "el azar o la suerte sólo favorece a las mentes preparadas" como vaticinó Pasteur.

La investigación científica
El libro de Vannevar Busch "The Endless frontier" establece como el Investigador se dirige a la materia de su propia elección, en gran parte movido por su curiosidad que le lleva a investigar un determinado tema. A veces una especial pasión no exenta de orgullo subyace en el trabajo.

Para Cajal en la pasión que pone el hombre de ciencia destaca el orgullo y el patriotismo. "Trabajar por amor a la verdad... como soldado del espíritu, el investigador defiende a su patria, con el microscopio... o con el telescopio".

Pero hay que tener en cuenta que la investigación actualmente está financiada con recursos privados o públicos, por tanto ha de haber una correspondencia a los bienes invertidos, buscando una rentabilidad económica o social.

La investigación médica pretende obtener la rentabilidad social de resolver problemas de Salud:

1) En este sentido puede tratarse de los problemas de salud que sean objeto de una preocupación social, como puede ser en un determinado momento los productos biológicos contaminados o los alimentos contagiados con priones como las BSE (encefalitis espongiforme bovina) por los peligros económicos y sanitarios.

2) El incremento del gasto requiere estudiar la relación coste-beneficio. Un problema en este sentido lo representa el gasto cada vez mayor que supone el incremento de la población envejecida a la que hay que dar una cobertura sanitaria y social. Actualmente en nuestro país se iguala población <15 años y la >65 años, que viene a ser de una 16 por ciento cada una, pero a partir del 2010 habrá un incremento de los viejos sobre jóvenes, y en el 2020 los >60 años serán del 25 por ciento, a los que hay que garantizar una calidad de vida, por lo que el enfoque médico requiere el "cuidar por curar".

3) El incremento de los gastos en las Agencias de Ciencia y Tecnologías ha supuesto unas considerables subidas. Los presupuestos de EE.UU. con 12 b. de dólares indican la importancia establecida.

4) La investigación en los países de la U.E. con unos 400 millones de habitantes también han desarrollado un especial modelo de protección social. En este sentido se destacan los estudios sobre los perfiles genéticos de

la susceptibilidad, los desarrollados sobre problemas de medio ambiente y ecología, el edificio-enfermo, etc., contaminación de alimentos, agua, etc. Cees Nootesboom destaca estos temas en "L'élevement de l'Europe".

Así pues el impacto en el tejido económico social supone la salud de la población marca un impacto ético que justifican estas inversiones en un diálogo entre sociedad y ciencia. "El daño para el científico -según F. Jacob- es no medir los límites de su ciencia y de sus conocimientos, de mezclar lo que cree y lo que sabe y sobre todo la certeza de tener razón. No le corresponde al científico decidir es a la sociedad.... El papel del científico es explicar la situación con sus posibilidades, sus ventajas y sus peligros" ("La souris, la mouche, l'homme").

Biotecnologías
Heidegger en la "Introducción a la Técnica" explicaba que la ciencia de la técnica no tiene nada de técnica.

Se han descrito una serie de revoluciones en el desarrollo científico y técnico en el campo de la patología. La primera revolución en la patología infecciosa, lo supuso el descubrimiento de los microbios responsables del desarrollo de las vacunas y el descubrimiento de los quimioterápicos y antibióticos.

La segunda revolución la supuso los descubrimientos química, de una Química para vivir mejor. Los recientes logros de los inhibidores de la recaptación de serotonina, o los que actuando sobre la molécula del NO, o sus derivados,han supuesto verdaderos éxitos científicos y comerciales.

La tercera revolución es la Genética, al lograr productos fabricados en el propio organismo, expresados por los genes, según la secuencia DNA-RNA-proteína, dando lugar a la genómica médica, y la proteómica, que intenta catalogar las proteínas asociadas a la enfermedad. Comparando la proteína alterada que causa la patología, se puede lograr una "medicina regenerativa" por medio de la robótica.

Aunque la genética tuvo el pecado original de la confusión con la teoría engenésica racista, hay aspectos esenciales que la Medicina toma de la Biotecnología y que va a suponer tres cambios esenciales.

En primer lugar detectar los genes implicados en la susceptibilidad con los consiguientes aspectos pronósticos, en segundo lugar la actividad clínica ha de orientarse no sólo a informar a personas de riesgo y en tercer lugar el cambio en cuanto a los ensayos genéticos dentro del contexto social y cultural, y las patentes biotecnológicas que necesita la armonización de leyes y patentes, según las directivas estabilidad de la U.E., etc.

William Haseltine, presidente del Human Genome Science (HGS) en Rockeville, ha logrado en 5 años un desarrollo sensacional, pues en vez de partir de moléculas de plantas, de mar, de tierra o de síntesis, lo que supone experimentar sus propiedades en modelos animales y después en personas sanas, lo que requiere unos 12 años, y un gasto de unos 15,000 M de ptas. Parte del posible gen patológico y de la proteína que expresa en los órganos y tejidos comparando los sanos con los patológicos. Hay unos 15,000 genes esenciales de los 100,000 que se conocen en el hombre. Por medio pues de la robótica y de la química combinatoria se puede conseguir pequeñas moléculas capaces de corregir la proteína dañada. Los tres componentes moleculares, ligando, molécula inyectora y toxina letal sobre la célula diana es el mecanismo de actuación.
Los biofármacos han supuesto un mercado de unos 13,000 M de dólares, un 20 por ciento más que en 1996.

Actualmente el mercado biotecnológico se evalúa en 5.000 M de ecus, y puede incrementarse hasta los 80.000 M de ecus. Así pues se han conseguido actuar sobre proteínas descontroladas de los osteoclastos, que inducen la osteoporosis.

Con las proteínas MPf-1 (factor que inhibe la proliferación mieloide), se consiguen frenar los efectos adversos de la terapia antitumoral, que actúa sobre las células en división y por tanto dañan a las células progenitoras sanguíneas, con lo que incluso se puede elevar la dosis sin dañar a la médula ósea. El factor para la reparación rápida de la piel y mucosas tiene efectos llamativos sobre el tratamiento de úlceras.

Se ha logrado fabricar un péptido rompedor de unos 5 aminoácidos, que actúa sobre la placa de amiloide, probablemente sobre los fenómenos inflamatorios provocados por el lipopolisacarido de las Chlamydias, aunque para algunos se pueda considerar como un espectador inocente como ocurre en algunas artritis postinfecciosas, y para otros como un elemento precipitador, según los estudios seroepidemiológicos, de los finlandeses, dirigidos por Saikku, aunque ya Grayston lo responsabilizara de esta afección cardiovascular arterioesclerótica cuando se les denominaba TWART (1986). El estudio ROXIS utilizando para su tratamiento Roxitromicina, por Gurfinkel, o por Gupta con azitromicina que se ha empleado en los supervivientes de infarto de miocardio (1997). La Chlamydia trachomatis tiene un genoma de 1,1 M de pares de bases.
Un conocimiento del genoma de las bacterias ha permitido descubrir las islas de patogenicidad, así cuando el H. pylori segrega la proteína cag A induce la aparición de cáncer gástrico. También nos permiten conocer los antígenos más importantes para activar el sistema inmune.

El Vibrio cholearae y la Neisseria meningitidis tienen un genoma de 2,3 M, El T. pallidum y la Borrelia burgdoferi tienen algunos genes análogos, para ésta se prepara una vacuna. El Mycobacterium tuberculosis tiene unos 4,4 M de pares de bases, así como conocer la lipogénesis del mismo, y los antígenos más propicios, como se ha visto en el Sanger Center. El complejo MAC del M. avium 4,7 M así como la subespecie M. paratuberculosis agente de la enfermedad de Crohn en el hombre y de la enfermedad de John en los rumiantes con lesiones análogas de enteritis inflamatoria del intestino (BID).

Con plantas transgénicas a las que se les ha introducido genes con capacidad antigénica han permitido conseguir vacunas comestibles. Así la proteína B de la Toxina del V. cólera, se ha introducido en la patata por Langridge en la Universidad de Loma Linda. En el Centro de vacunas Baltimore por Carol Tacket lo ha logrado para la fracción LT del E. coli, consiguiendo después de su ingestión por voluntarios la presencia de Ig G frente a dichos antígenos. También se ha logrado fabricar en la patata genéticamente modificada moléculas de insulina.

Se ha denominado cuarta revolución la aplicación de la terapia genética introduciendo en las células genes normales que suplanten los genes patógenos por medio de virus vectores. Así se ha logrado introducir en el feto con beta-Talasemia el en normal de la Hemoglobina, a través de la obtención de sangre fetal, cultivo con el virus portador del gen normal y reinyectarlo al feto.

Otro procedimiento ha sido utilizar Retrovirus con el gen productor de la enzima Adenosina-Desaminasa (ADA), inyectándola en al cavidad peritoneal del feto, con lo que se integra en las células inmunitarias y se corrigen inmunodeficiencias severas combinadas.

Virus contra tumores, utilizando adenovirus genéticamente modificados portadores de genes suicidas que incorporados a las células tumorales o toxinas que las destruyen selectivamente.

Determinantes del riesgo de las enfermedades infecciosas
Factores ambientales, tecnológicos y sociales han tenido un efecto marcado en las nuevas enfermedades o en la reemergencia de otras así como de los problemas de resistencia, como ciertas cepas S. aureus con disminuida susceptibilidad a la Vancomicina. El incremento de la susceptibilidad frente a estos agentes etiológicos por condiciones demográficas, como el envejecimiento de las poblaciones, el incremento de la pobreza y las migraciones, los cambios ambientales, con la extensión de artrópodos vectores, las condiciones

higiénicas y los estilos de vida, con utilización de drogas por diversas vías, han supuesto un incremento de la Susceptibilidad frente a las infecciones.

La "ley de la asistencia inversas" indica que los que más necesitan la asistencia son los que menos posibilidades tienen de lograrla. El informe Black especifica como la mayor mortalidad infantil y la muerte por infecciones recae en los más desfavorecidos. Todavía hay más de 800 M de personas que pasan hambre en el mundo y 42 M con desnutrición crónica. Mueren 5 M de niños menores de 1 años y unos 11 M menores de 5 años. Las 3 M: Malnutrition, Measles (sampion) y Malaria, junto con las Diarreas y Enfermedades Respiratorias agudas causan la mayor morbilidad y mortalidad.

El Global Burden of Disease (GBD) incorpora información sobre la incidencia de enfermedades que acortan la vida o DALYs (disability adjusted life years).
En el Tercer Mundo un tercio son debidas a enfermedades infecciosas en situaciones de pobreza corresponden al grupo I (diarrea 2,9 M, patología perinatal 2,4 M, Tuberculosis 1,9 M, Sarampión 1,1 M, Malaria 0,9 M). En cambio en el mundo en vías de desarrollo pertenecen al grupo II no es la patología más infecciosa las más frecuentes sino las enfermedades crónicas, la cardiopatía isquémica 2,7 M, accidentes cerebrovasculares 1,4 M, cáncer de pulmón 0,5 y accidentes de tráfico 0,2 M.

Sólo las enfermedades infecciosas de vías respiratorias aparecen entre las 10 primeras causas de los países desarrollados.

Amatya Sen, Premio Nobel de Economía, ha hecho entender la pobreza y los fenómenos económicos que dan origen al hambre real, así como los indicadores que han servido para establecer el Índice de Desarrollo Humano (IDH). Su monografía "Colective choice and social welfare" de 1970, y "La pobreza y el hambre" de 1981 suponen un análisis de los grupos sociales y las posibilidades de actuar sobre cada individuo. En este ensayo, basado en las catástrofes de la India, Bangladesh, Etiopía y Sahel africano desde 1940 se combate la idea de que es la falta de producción de alimentos lo que causa el hambre sino la mala distribución de los mismos.

La transmisión de las infecciones depende de (Ro) la Tasa Reproductiva Básica:
Ro=B/A-D en la que B es el número de susceptibles, que puede ser el recíproco de la esperanza de vida al nacer, y es inversamente proporcional a la edad de adquisición de la Enfermedad (A), y a la duración de la protección de los Anticuerpos maternos (D).
Cuanto más bajo es Ro mayores son las posibilidades de erradicación de la enfermedad infecciosa. Para la viruela el Ro es 2 a 4, para la Polio de 5 a 7, para el Sarampión de 12 a 18.

Con el Programa Ampliado de Vacunaciones (PAI), se conseguía una cobertura vacunal del 5 por ciento en 1974 y del 80 por ciento en 1995, sobre todo en cuanto a la DTP, Polio y Tuberculosis.

Se ha pretendido la erradicación de la Polio para el año 2000, y se ha logrado la desaparición en América, Pacífico Occidental, afectando todavía a zonas de India, África Central y Occidental y Mediterráneo oriental.

Hace falta un especial control de las Parálisis flácidas agudas (PFA) para determinar epidemiológicamente un caso confirmado, compatible o rechazable de Polio, y en su caso ver si se trata de una cepa salvaje de virus o una Polio asociada a la vacuna por el virus atenuado en un inmunodeprimido, etc., los llamado VAPP. En nuestro país no hay Polio desde 1987, el 64 por ciento de las PFA, de los 40 casos son debidos a síndromes de Guillain-Barré, el 28 por ciento a Mielitis trasversa y otros el 7 por ciento. La mayoría suceden de noviembre a marzo. El Síndrome de Hotkin sucede en niños asmáticos, tras un ataque que parece un cuadro de parálisis.

La reducción de las enfermedades infecciosas según R. Doll va a depender de disminuir los efectos desfavorables con la promoción del Desarrollo.
El sarampión causa 1 M de muertes, del 10 por ciento de la mortalidad en <15 años, posiblemente en América pueda eliminarse próximamente. Se pretende su erradicación para 2007 (OMS). Epidemias en vacunados con genotipo D5 en Andrage (1998).
El Tétanos Neonatal que causaba 1 M de muertes, en 1997, bajó a 275.000, en 25 países se redujo en un 90 por ciento.

El cinturón de la Meningitis en África comprende a 15 países con 300 M de habitantes. Los efectos variantes de cepas como las ocurridas de B al C supuso un desafío sanitario en nuestro país, con la vacunación y control de los grupos expuestos.

La Hepatitis B con 2.000 M de infectados por el VHB y 300 M de portadores crónicos causan del 60 al 80 por ciento del cáncer de hígado. Los países se pueden considerar según la endemicidad de alta cuando son portadores el 8 por ciento o más, de endemicidad intermedia entre el 2 al 7 por ciento, y de baja <del 2 por ciento.

La Hepatitis C se estima que supone un 3 por ciento de la población mundial, y afecta hoy a unos 170 M de portadores. Su transmisión es análoga a la de la Hepatitis B. La mitad de los casos en EE.UU. Está asociada al consumo de drogas, y en Francia 650.000 infectados, la mayoría son por transfusiones.

El M. leprae causa unos 1,2 M de infectados. Se conoce que utiliza como vía de penetración celular, una glicoproteína de la superficie celular DG (dystroglicano), que también utilizan virus hemorrágicos como el Lassa y la Corio-meningitis linfocitaria. También está involucrada la distrofia muscular.

La tuberculosis con su recrudecimiento en casi todos los países, con un incremento del 30 por ciento en la

década de los 90 y el problema de las multirresistencias está en gran parte asociada "la pareja maldita" tuberculosis-sida.

El problema de la Tuberculosis con 8 M de nuevos casos anuales y 3 M de muertes, y aunque este indicador no es el más propicio porque el individuo "muere con su Tuberculosis más que de su Tuberculosis", son un aspecto importante de las multirresistencias creadas. Su eliminación se consideraría cuando la tasa de incidencia sea inferior <1/Millón está muy lejos de alcanzarse.

Portugal y España ocupan los primeros lugares en las tasas de incidencia en la Unión Europea. Se afecta los adultos jóvenes, en los países desarrollados afecta más a las personas mayores.

Una parte importante, casi el 40 por ciento aparece en "cluster" por la misma cepa.
El hecho de que las cifras de infección de sida sea de las más alta de la UE exige medidas más eficaces de Vigilancia epidemiológica y la Evaluación de los Programas de Control (incluidos días de retraso diagnóstico, bacilíferos/100.000 h., Incidencia Anual de Casos, etc.). Ello nos implica un modo rápido de afrontar estos problemas basados tantas veces en el diagnóstico molecular. Para un cultivo rápido se utilizan los métodos radiométricos con la medida del 14CO2 marcado el ácido palmítico, las sondas de RNA-DNA (IS6110), la detección de ácido micólico en cromatografía líquida, o el más reciente de Jacob de fagos con luciferasa, que detectan un crecimiento incipiente de Micobacterias HPLC, y la citometría de flujo. Los estudios de tipificación se pueden realizar por pruebas bioquímicas, de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), etc. El gen erp (proteína exportadora de repetición), provoca la agresividad.

Las Técnicas de Biología molecular como los RFLP (fragmentos de Restricción Longitudinal Polimórfica de la IS61110) se han mostrado útiles en la caracterización de las cepas que permite estudiar la huella genética de la cepa, así como la PCR más rápidos pero menos discriminativos.

Así otras Mycobacteriasatípicas pueden ser detectadas como el M. paratuberculosis, causante de enteritis granulomatosa crónica en rumiantes y la E. de Crohn en el hombre. Se considera subespecie del M. avium (MAC). Existe una asociación juvenil de enfermos de Crohn. En los cultivos se detectan CFP proteínas con capacidad de hipersensibilidad, destacándose 6 de ellas que pueden utilizarse como tests reactivos.
Las Multirresistencias en Andalucía de 1993-97 fueron del 7,9 por ciento las de tipo primario y del 25,7 por ciento las de tipo secundario. La inicial registrada ascendió al 61,4 por ciento de las cepas multirresistentes (M. Casal). Las cepas atípicas detectadas fueron para los VIH + el M. avium el 32 por ciento, seguido del M. fortuitum 14 por ciento y M. Kansasi el 10 por ciento. Para la población no VIH el M. gordonae, M. chelonae, M. marinum, M. scrofulaceum.

En Barcelona,la resistencia primaria es del 9,6 por ciento (H=3,2%, R=0,9%, S=4,5%, E=1,8%), y la resistencia adquirida del 29,5% (H=27,2%, R=0,4%, S=18,2%, E=6,8%) (Martín Casabona).

El incremento de la Tuberculosis se ha debido en gran parte a los emigrantes en EE.UU. y ascendió del 22 por ciento en 1986 a un 37 por ciento en 1996.
Los casos de sida-tuberculosis en España en los usuarios de droga fueron el 48 por ciento. La coinfección sida-tuberculosis fue de 7,6/1.00.000 hab. en 1994 y de 4,4/100.000 hab. en 1977.

Los tratamientos monitorizados, directamente observados (DOT) sólo se realizan en menos de un 25 por ciento de la población mundial. Es importante incrementar esta estrategia en los próximos años con tratamientos de corta duración de tipo DOT.

Los cambios en la Microbiología del futuro
Los cambios demográficos han variado la susceptibilidad a las infecciones. Ello se produce por el incremento de las personas de edad, con menores defensas. El aumento de drogadictos por distintas vías y personas infectadas por el virus del sida Lo que supone por tanto una población de riesgo. El porcentaje de enfermedades indicativas de sida en 1997 ha subido a 22/100.000 para el P. carinii, la Tuberculosis pulmonar y extrapulmonar con 18,6 y 18,5, las Cándidas 13,3, Toxoplasmosis 6,5, Neumonías bacterianas 5,6, Citomegalovirus 1,6/100.000, etc.

Así pues en los últimos 15 años la mortalidad por estas patologías ha supuesto un incremento de 41 a 65/100.000 habitantes en EE.UU. En España está en una media de 38 (de 1º980-1995) con tendencia creciente. De los 52 M de muertes anuales un 1/3 en el mundo están provocadas por enfermedades Infecciosas, con un 22% por alimentos y agua, un 13% por modificaciones en el clima en las transmitidas por atrópodos, un 11% persona-persona, le siguen los transmitidos por animales, en los que destacan cepas resistentes a antibióticos, etc.

Podemos hacer una revisión de los casos recientemente incorporados a la patología, lo que constituye una serie de enfermedades emergentes y otras reemergentes. Así como el problema de las Resistencias por Plásmidos, Transposones e Integrones, que tienen la información genética para captar ciertos elementos móviles IS (inserted sequences).

Los integrones están constituidos por 2 regiones DNA situadas en los extremos 5'CS y 3'CS (conserved segments) entre los que se pueden insertar varios genes de Resistencia a los antibióticos que a modo de caja vacía los recibe. Tienen en su estructura promotores (P1,2) de genes de la Resistencia.

Se ha comprobado la transferencia de IS entre diferentes cepas y especies de Enterobacterias pseudomonas, etc.

Muchos genes de resistencia se localizan en plásmidos, trasposones e Integrones. Cambios de adaptación ha supuesto en E. coli 0157 H7 que ha adquirido genes de Shigellas.

La aplicación del PCR a la caracterización de Enterococos resistentes a la Vancomicina (VRE) con amplio nivel de Resistencias, muy importante en la patología nosocomial, y con fenotipos provocados por el van A, el van B, y para el E. gallinarum el van C, que puede introducirse a través de la cadena alimentaria entre otros, como ya señalábamos. Habiéndose codificado el genoma de muchos microorganismos establecido las "islas de patogenicidad".

El problema de las Ficomicosis, provocadas por Mucor y Aspergilosis invasivas S. cedosporina prolificans están planteando serios problemas, más lentos los Aspergillus fumigatus que causan el 90%, ó A. nidulans y por los Mucor más rápidos, lo que se ha incrementado en múltiples veces en los últimos 15 años, mostrando un 25% de Aspergilosis invasivas. En los trasplantes de órganos en general se pueden estimar:

En trasplantes de pulmón   17-26%
En trasplantes de médula   15-15%
En trasplante de riñón   0,5-10%
En sida 0-12%
En leucemias y en pacientes trasplantados   12-54%

lo que lleva una alta mortalidad. La importancia de estas infecciones ha motivado a grupos internacionales de Trabajo IFICG, ESF, estudiados también en España (SOT) sobre Organ Transplantation.

La Terapéutica con Anfotericina B.e intraconazol es la terapéutica adecuada, aunque se encuentra ya resistencias MIC > 16 mg/L. La Resistencia a la anfoterina ha sido sospechada pero era difícil de probar, aunque se ha utilizado el modelo del ratón. El grupo de Insbruck ha visto una conclusión fatal cuando es >1 µg/ml. El empleo de formas liposomiales mejora la tolerancia pero no la Resistencia.

El genoma del A. fumigatus ha sido parcialmente secuenciado en Palo Alto (California), lo que permitirá un mejor conocimiento del mecanismo patógeno y de la resistencia.
Se pueden visualizar los hongos en los tejidos por el método de Schiff, aparte de los medios habituales de cultivo.

Es importante la detección de los Ag en el lavado broncoalveolar la metodología del PCR (Einsele), los test de Anticuerpos, la evaluación de los reactantes de fase aguda entre otro Test individuales y colectivos que se han venido desarrollando para el control de los pacientes.

Pueden ser fuentes de contagio la realización de obras próximas a los hospitales, a los quirófanos especializados en el tratamiento de estos pacientes inmunodeprimidos. También se extienden por los humidificadores, aire acondicionado, por lo que hay que considerar dichos problemas epidemiológicos, cada vez más frecuentes dado el incremento de personas susceptibles. Hay que estimar también el problema de la hipersensibilidad que provocan tras la inhalación de esporas.

Es importante destacar los nuevos aspectos descubiertos en la Chlamydiasen cuanto a la formación de las placas de ateroma, lo que ha permitido considerarla como un proceso inflamatorio crónico, también el asma. Las Nanobacterias con la producción de cálculos de apatita, independiente de las ureasas como ocurre con los Proteus o con el Corynebacterium urealiticum.

Nos podríamos plantear la pregunta si muchas enfermedades crónicas tienen una patología infecciosa (Lorber).

La enfermedad de Creutzfeld-Jacob y la nueva forma de nv EC-J como las Encefalitis espongiformes, abre un nuevo campo en la consideración de los priones (PrP Sc). Se puede detectar por inmunoensayo en 8 h. (Univ. California), lo que facilitará el diagnóstico de los afectados por consumo de carne alimentada con piensos contaminadas en los años 80. Los casos en España son 0,7/M, 93% esporádicos 6% familiares, 1% yatrogénicos. El 10% tenían contacto con animales, el 2% habían recibido transfusiones y el 3% eran donantes de sangre. Se han detectado la proteína 14-3-3 en L.c.r. o el PrPres en las amígdalas. Se utiliza el Pentosan en la prevención de ECJ. Existe un Registro Nacional desde 1995, con una red de Vigilancia epidemilógica.

Se destaca la importancia que tiene la interrelación entre los aspectos a valorar de las Interleuquinas-Quimokinas y la evolución de la patología infecciosa, así pues el cultivo de células presentadoras de antígeno en las Chlamydias con Il-4, permite que se pongan en marcha no sólo linfocitos Ts con capacidad de actuar sobre microorganismos intracelulares, aparte de los Anticuerpos fabricados por las células B.

Así pues la Revolución Tecnológica en el diagnóstico molecular supone unos amplios logros en la detección precoz y en la monitorización de la terapia frente a los patógenos, y nos permitirá realizar guías adecuadas para su manejo y tratamiento.

La Terapia molecular va dirigida en implantar a través de virus genes deficitarios o a bloquear la producción de proteínas patógenas, introduciendo en su producción codones sin sentido.

La utilización de virus que replican intracelularmente se puede dirigir contra la célula cancerosa mutaciones en el gen p53 ocasiona la resistencia a la quimioterapia en ciertos tipos de cáncer de mama, ovario, pulmón. Dicha proteína controla la apostosis.
También la síntesis de DNA exógeno como las que sucede en la replicación viral de adenovirus, SV40, HPV, ya que son capaces de producir proteínas 55 KDa que inactivan el gen p53.

Un mutante de dichos virus que ha silenciado el gen de la proteína 55 KDa puede replicarse en las células tumorales y no en las normales. Por otro lado, virus HSV-1 recombinantes en que se bloquea la ribonucleótido reductasa, y en el que se inserta un transgen responsable de la activación de un fármaco oncolítico.
Un tercer proceso lo constituyen los Reovirus (RNA) que afectan a las vías respiratorias y digestivas.

La infección de Reovirus in vitro requiere la acativación de un regulador de las señales mitogénicas del oncongen Ras, que se encuentran mutaciones activamente en un 30% de los cánceres humanos, con estos Reovirus se pueden destruir rápidamente dichas células cancerosas.

Es, por tanto, necesario considerar los estilos de vida, las condiciones higiénicas y la facilidad de adquirir nuevos organismos por las personas desplazadas, viajes, emigrantes, etc.

Además, se necesita reforzar la vigilancia global, reconstruir los sistemas de detección precoz en las estructuras sanitarias, estimular la Investigación aplicada e incrementar las capacidades preventivas en la Comunidad.

Consideraciones sobre el sida
El sida trasciende el problema médico para convertirse en un problema social.
Un notable incremento de las Infecciones lo suponen la mayor susceptibilidad de los infectados por VIH, que suponen unos 38 M y para el 2000 unos 40 M.
Se contagian 6 M anualmente, 11 personas por minuto. La mitad de la infección se dan en jóvenes de 15 a 24 años.

En nuestro país entre 125.000 a 150.000, con unos 55.000 casos acumulados que han fallecido unos 30.000. Existe una coevolución del genoma viral y del genoma del Huésped, en un momento dado del ecosistema evolutivo del virus se hace patógeno.

La alta eficacia terapéutica de los antirretrovirales (TAAE) han hecho de la enfermedad un proceso crónico, disminuyendo la carga viral y las cifras de mortalidad por persona/año era en 1995 era de 29,4% y en 1997 de 8,8. Las infecciones oportunistas bajaron del 50% al 13,3 en dichos períodos. Las Neumonías por P. carinii, por el complejo MAC y las retinitis por CMV del 21,9% del 1994 bajaron a 3,7 en el 1997. Contamos no con un tratamiento curativo del VIH, sino supresivo.

La incorporación de los inhibidores de la Proteasa, a pesar de las lipodistrofias que provocan han supuesto con estos tratamientos de inducción y mantenimiento unos evidentes logros. Los ensayos franceses como el TRILEGE, el americano ACTG, el INCAS muestran la alta eficacia de la asociación de 3 ó más fármacos.

Nos podríamos plantear cómo medir la resistencia o cambiar de fármaco, pues los mecanismos patogénicos del VIH son muy complicados. Según Mellors el fallo del tratamiento, que puede indicar la viremia, no es sinónimo siempre de fallo clínico, pues se pueden originar mutantes con escasa capacidad destructiva del sistema inmune.

La estrategia del caballo de Troya se ha utilizado en el sida (A. Vocero, E. Donwdy). Los inhibidores de la proteasa actúa a modo de tijera biológica, pero si se introduce una proteína como la Caspasa 3 capaz de al activarse e inducir la apoptosis y destrucción celular.

Los fármacos con una barrera genética alta como el DDI y el D4T son los que generan menos resistencias. Pero es la falta de cumplimiento terapéutico otro de los problemas importantes para ocasionar resistencia, téngase en cuenta que del 40 al 50% de los pacientes no toman la cantidad de fármacos que requiere el adecuado tratamiento.

Los objetivos son lograr que la carga viral sea indetectable en plasma y órganos diana, la recuperación inmunológica de los pacientes, reducir la toxicidad de los fármacos y procurar reducir el número de éstos para un mejor cumplimiento terapéutico, y evitar la selección de cepas resistentes.

Antes de iniciar el tratamiento hay que informar adecuadamente al paciente de la importancia del cumplimiento aunque por efecto producido empeore la calidad de vida.
Las enzimas celulares pueden ser objetivo diana, así la Topo-isomerasa I que facilita la transcripción puede ser inhibida in vitro por la camptotecina. La Ribonucleotido-trascriptasa para la síntesis del RNA puede ser inhibida por la Hidroxilurea (HDU).

El adecuado manejo de las Citoquinas abre nuevas perspectivas. Se han dirigido a evitar el ataque del VIH a la célula en cuanto a la capacidad de Fusión a los receptores CD 4 del gp 120, con los ligandos SDF-1 del receptor CXR-4, que favorecería la apoptosis de lo CD8.

El correceptor CCR-5 que puede estar presente en un 10% de la población española, parece que se debe a una posible selección ocasionada por epidemias pretéritas de otras epidemias como las de la peste de 1.346 según O'Brien. Lo que sería como un "escudo genético" y dicho poliformismo haría que el virus se expresara lentamente. Hay subtipos además de progresión lenta como el A, y otros como el B y el C de evolución rápida, que multiplican casi por 8 la capacidad de evolución.

Las importinas (NLS) y las exportinas (NES) a través de los diversos genes permiten la traducción y el ensamblaje de las distintas partículas virales. Con señuelos de oligonecleótidos competidores se puede actuar sobre el gen Rev para que el NES no actúe. Lo que sin duda abre una nueva esperanza de actuar sobre estas dianas terapéuticas.

El consumo de drogas
El consumo de drogas por distintas vías ha supuesto también un incremento de los Susceptibles a diversas infecciones. Si bien han disminuido los usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) tan ligado al incremento de las infecciones por VIH, VHB, VHC, etc., sin embargo, el consumo de drogas no ha bajado.

Los indicadores claves como el consumo en escolares y uso de UPVP son muy a tener en cuenta para facilitar la Información objetiva, es el objetivo del European Monitoring Centre for Drug and Drug Adiction (EMCDDA) para facilitar información comparable, en la Red de Centros (REITOX).

Tratamiento y Muertes relacionadas con sobre dosis son considerados "claves". La calidad de información que se recoge es fundamental para que pueda ser analizada y utilizada adecuadamente.

En nuestro país en la década de los 80 se estableció el SEIT para recoger información con tres indicadores indirectos (inicio de Tratamientos, Urgencias y Mortalidad).

El consumo de drogas de síntesis entre los jóvenes unido al consumo de alcohol es notable. También el consumo de cocaína, y de crack como se puede observar en Canarias, Andalucía, Extremadura. Así como fumar heroína, etc. Ello ha supuesto al fumar o esnifar estas drogas un incremento de las infecciones respiratorias agudas, EPOC, etc., síntomas respiratorios mal definidos, etc. Vienen a alcanzar unos OR de 3 en los estudios realizados por seguimiento a este especial tipo de consumo de drogas, como hemos observado en nuestro Departamento (Barrio Antá, tesis Doctoral 1998).
Para evaluar el Riesgo de la Infección Respiratoria del Adulto, se ha establecido un medio para evaluar el efecto de dicho Riesgo.

Las infecciones respiratorias y faringitis suponen el 30% de las prescripciones de antibióticos, es importante las preferencias de los pacientes como predictor del uso de antibióticos.

Estrategias de las enfermedades infecciosas
La estrategia frente a las enfermedades infecciosas actuales y las venideras consiste fundamentalmente en:
a) un sistema de vigilancia y respuesta
b) investigación aplicada
c) infraestructura y entrenamiento de los profesionales
d) prevención y control.

Los puntos claves a tener en cuenta serán pues:
1) Los problemas de las resistencias antimicrobiana.
2) Las infecciones provocadas por alimentos y suministro de agua.
3) Las infecciones transmitidas por artrópodos vectores.
4) Las infecciones por transfusiones, hemoderivados, trasplantes.
5) Enfermedades crónicas con implicación de agentes microbianos.
6) Cobertura vacunal y nuevas vacunas (como Hib, varicela, etc.).
7) Infecciones en el Huésped comprometido o inmunodeprimido.
8) Infecciones en la Embarazada y Recién nacido.
9) Enfermedades infecciosas de los Emigrantes y Refugiados.
10) Enfermedades de los Viajeros a zonas endémicas.

Ciertos virus como el HVS ocasionan un mimetismo molecular, pues provocan una irritación entre las moléculas sanas del organismo en el sistema inmune, lo que podrá en el futuro desarrollarse para atajar ciertas enfermedades autoinmunes.

Es importante el sistema de los receptores de los organismos infecciosos, como el SGC para el E. coli mediante el cuál, este organismo se adhiere para provocar cistitis de repetición. Un bloqueo del receptor puede ser más eficaz que el tratamiento reiterado de antibióticos por el problema de las resistencias.

Vacunas
Los Antígenos a través del MHC de clase I ponen en marcha las células CD 8 y las ADCC citotóxicas dependientes de Anticuerpos.

A través de los de clase II intervienen los TH CD4 que actúan sobre los linfocitos B fabrican Anticuerpos.

Una nueva serie de vacunas se utilizan a partir del DNA los genes que expresan los antígenos, que se pueden inyectar a través de un jet en el tejido adiposo o muscular. Así se han podido conseguir vacunas afectivas frente a la gripe, diversos tipos de hepatitis como el HBV, HAV, y otras en preparación como HCV/Rotavirus y frente al Plasmodium falciparum. Con pequeñas porciones de DNA entre 30 a 60 nucleótidos capaz de ser insertadas en células inmunitarias, lo que se ha utilizado como vacunas terapéuticas en cáncer de páncreas y próstata, por vía nasal .

Se ha conseguido producir por ingeniería genética con moléculas de RNA de virus de la Encefalitis en E. coli de este modo se obtiene un virus artificial con estructura similar al patógeno que se introduce con una pistola de genes en ratones con efectiva capacidad inmunógena.

El conocimiento del genoma de muchas bacterias permitirá conocer mejor las "islas de patogenicidad" y persistencia. Así en el M. tuberculosis hay candidatos a nuevas vacunas con subunidades o a través de DNA, por tanto distintas al BCG que figuran en algunos calendarios y eficaz frente a formas meníngeas y diseminadas, sin embargo rechazada por otros por la distinta variabilidad de las cepas de BCG y por la hipersensibilidad que ofrecen frente al PPD o tuberculinas. Por lo que se requieren nuevas vacunas.
También se están utilizando vectores de Adenovirus, Retrovirus o determinados antígenos como el gp 160 en vaccinia, etc. Los plasmidos son capaces de insertarse en la célula huésped. Esta inserción genómica puede ocasionar una mutagénesis o incluso una mutación de factores de transcripción.

1) Clonación de genes y expresión de subunidades antigénicas en las células huésped.
2) Inserción de genes clonados en vectores.
3) Inserción de genes clonados en plásmidos.
4) Secuenciación y síntesis de péptidos (en vacunas sintéticas).
5) Anticuerpos antiidiotipos.

a) microcapsulación.
b) con inmunoestimulantes.
c) con inmunoestimulantes más emulsiones.
d) con formulación en polvo.
e) con formulación combinada.

Vacunas a través de mucosas y por vía oral
Para evitar la multitud de pinchazos que supone las vacunas inyectables, lo que podríamos considerar el síndrome de San Sebastián, se procura utilizar vacunas combinadas para reducir el número de actuaciones y a ser posible utilizar la vía oral a través de mucosas.

En este sentido es clásica la OPV en la Polio oral, o las de la tifoidea Ty 21a, del cólera CVD 103-Hg R con la subunidad B cólera O-1 combinada con los cuatro Rotavirus más prevalentes Rotavirus bovino/Rhesus RIT, etc.

Se ha experimentado en humanos también con éxito la vacuna por vía nasal de la gripe, y en modelos animales la DTP con aparición de anti Ig G e sIgA y de Tc.

La utilización de adecuados adyuvantes ha sido notable para la toxina del cólera, para el LT del E. Coli, y la proteína A del S. aureus. Proteosomas de Meningococos poco antigénicos como el serotipo B se han potenciado como OMP de Shigella sonnei.
La utilización de citoquinas favorece la potenciación inmunológica mediante las capacidades de las mismas, como puede ser la Il-2, Factor estimulador de colonias, etc.

También se pueden potenciar a través de vectores como la S. typhi CVD 908, para los Antígenos CS del Plasmodium falciparum, que parece ser el ancestor de otros Plasmodios, lo que activa los Tc CD8, que al menos en 11 de los 20 voluntarios activan los Tc. Las vacunas de la malaria pretenden ampliar los antígenos a la fase de esporozoito (CS) en la fase asexual (MSP1, ama1) en la fase sexual pfs25, pf7 del estudio NIVAC indica resultados favorables. La utilización del DNA de los mismos abre nuevas perspectivas en vacunas, en la terapia de ciertos tipos de cáncer por vía nasal. Se pueden utilizar para inmunización del feto dentro del útero, lo que está en fase experimental.

La utilización de vacunas comestibles se están consiguiendo a través de plantas trasgénicas, siendo muy utilizadas las solanáceas, tales como la patata a la que se ha introducido el gen capaz de traducir la subunidad B del cólera, o la LT del E. coli, y a pesar de someter a la patata a las temperaturas del cocinado pueden inducir la fabricación de Ig G para dichos antígenos. Ensayos similares se han conseguido con el Ag Hbs.

En la planta del tabaco se han conseguido sintetizar péptidos con capacidad antibiótica frente a las bacterias de las caries, e incluso vacunas frente algunos linfomas no Hodgkin. Así como a la formación de proteínas transportadoras de Oxígeno como la Hemoglobina y de substancias anticoagulantes.

Es decir, se vislumbran una enorme cuantía de posibilidades no solo en la lucha de las enfermedades infecciosas, con una gran cuantía de agentes terapéuticos, destacando las posibilidades de utilización de las citoquinas, como moléculas claves del próximo milenio de interacción y movilización celular.

Dificultades en la formación científica
Una serie de nuevos retos se abren a la ciencia médica actual como son los cambios en los perfiles demográficos, ya aludidos, los cambios en los perfiles epidemiológicos, los cambios en los estilos de vida, etc., lo que ha incrementado el número de personas susceptibles, por lo que no se pueden soslayar la nueva modulación de las enfermedades comunicables dentro de la actual patología.

1. Estos nuevos avances y perspectivas requieren una especial formación, que a veces se ve impregnada de dificultades al tratar de confeccionar los Curricula, y, por parte de los alumnos, de dificultades de asimilación y orientados en un memorismo rutinario.

2. La pluralidad de profesores incluso para una misma disciplina, hace que muy pocos se puedan considerar maestros y, por tanto, con escasa capacidad de influencia en la formación científica y mucho menos en la formación personal de los alumnos hace que estos se encuentren poco motivados. A ello ha contribuido la proliferación endogámica de los profesores en las Universidades por la aplicación interesada de la LRU con las facilidades que ésta otorga a este tipo de situaciones partidarias.

3. Instituciones llamadas a crear una especial creatividad no lo promueven y en cuanto a la formación no la consigan plenamente por una tergiversación de valores.

4. El acumulo de teoría se impone a la práctica, con lo que las motivaciones se pierden y tampoco favorece la reflexión, al humanismo y al espíritu vocacional y creativo. Téngase en cuenta que el médico además de ser un científico tiene que despertarse el espíritu humano de su vocación.

5. Las demasiadas asignaturas que proliferan en los modernos planes de estudios, a veces sin sentido, perturban más que forman, ya que los alumnos no tienen siempre capacidad de distinguir lo esencial de lo accesorio para crear un bagaje científico y humano del profesional de la Salud.

El papel de los profesionales en la Microbiología clínica
El papel del microbiólogo resalta en lo que se ha denominado "clinical microbiology work force", para establecer las consideraciones adecuadas en el manejo de las Infecciones.

Se destaca el microbiólogo como consultante cuyo papel se extiende más allá del laboratorio a la comunidad científica médica, e incluso influye de una manera muy positiva en decisiones económicas de gran trascendencia, y por la imprescindible tarea de educador en estos temas de la patología infecciosa.

En cuanto las actividades a desarrollar por los profesionales sanitarios en la investigación y lucha contra las enfermedades infecciosas en que se desarrolla la Microbiología clínica hay que considerar los siguientes aspectos:

1) El incremento de las personas susceptibles, como indicamos por el envejecimiento de las poblaciones, nuevos estilos de vida o de conducta, consumo de drogas, etc.

3) La diversa imputación de los microorganismos, patógenos, comensales, oportunistas, flora considerada como normal.

4) Factores ambientales que han permitido la expansión de artrópodos vectores.

5) La movilidad de las poblaciones, viajes con facilidad de traslado de un continente a otro, emigrantes, refugiados.

6) La revolución tecnológica, de tipo molecular, la monitorización de los procesos de investigación y de los tratamientos monitorizados como DOT, etc.

7) La estructuración de los Laboratorios de Microbiología, que resalta la figura del microbiólogo clínico en su papel de experto en patología infecciosa, con la calidad de Educador para otros profesionales sanitarios y ante los pacientes.

8) Supone también una nueva calificación de estos profesionales sanitarios en cuanto expertos en la investigación de estos procesos infecciosos dentro de los problemas de Salud de la población, al que no son extraños las decisiones a tomar que afectan a considerables aspectos económicos, epidemiológicos y sociales.

Es así como las mentes preparadas tienen que desarrollar esta creatividad frente a los nuevos retos a que se enfrentan estas ciencias que abarcan los problemas de Salud.
No hay duda que si "la suerte favorece a los espíritus preparados" como expresaba Pasteur, el microbiólogo clínico abrirá nuevos horizontes ante los nuevos retos de la patología infecciosa.

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