Nuevos antidiabéticos orales en la DM tipo 2

Antecedentes.-

Existen numerosas evidencias, que han puesto de manifiesto la elevada prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM) hasta ser considerada como una de las enfermedades con mayor impacto a nivel socio-sanitario, así como precisar elevados recursos económicos para el tratamiento de este grupo de enfermedades caracterizadas por la hiperglucemia y en especial por la alta prevalencia de complicaciones macro y microvasculares que su evolución acarrea, y que es preciso tratar.
Se estima que la prevalencia es de aproximadamente un 5%, pero considerando que existe un porcentaje considerable de DM ignorada (3,5%), la proporción de diabéticos alcanzaría el 8,5%, lo que representa más de 2,5 millones de diabéticos, el 90% englobados en la DM tipo 2 y el 10% restante DM tipo 1, así mismo estos índices se elevan en mayores de 65 años (10%) y a partir de los 80 años afecta al menos un 20%. El estudio UKPDS ha demostrado la necesidad de un control y tratamiento estricto de la DM y de la patología asociada, en especial la hipertensión arterial, con indudables beneficios para el paciente diabético.
Todas estas referencias junto a los cambios acaecidos en cuanto a los conceptos fisiopatológicos de la DM, la resistencia a la insulina con hiperinsulinismo secundario y déficit en la secreción insulínica, han posibilitado el desarrollo y la necesidad de nuevos tratamientos con antidiabéticos orales en la DM tipo 2.

Actualización del tema.-

El tratamiento de la DM tipo 2 se sustenta en tres pilares básicos:
1. Dieta y ejercicio.
2. Antidiabéticos orales.
3. Terapia insulínica.
En este artículo, serán revisados los antidiabéticos orales que han supuesto una novedad, bien por su reciente comercialización o por haber observado un "relanzamiento" de acuerdo con su espectro de acción y evidente beneficio para los pacientes tributarios de tratamiento.
Los antidiabéticos orales basan su mecanismo de acción en ejercer diferentes funciones bien de forma aislada en terapia única y asociados en terapia combinada, que permita mantener valores de normoglucemia:
1. Estímulo de la secreción insulínica a nivel pancreático (secretagogos).
2. Supresión de la producción hepática de glucosa (biguanidas).
3. Estimular la captación de glucosa por los tejidos periféricos (tiazolidinedionas).
4. Inhibición de la absorción de hidratos de carbono (inhibidores de las a-glicosidasas).
Así mismo es preciso considerar la variabilidad del tratamiento de la DM de acuerdo con las características de cada diabético y la evolución de la enfermedad, existiendo la posibilidad como ha confirmado el estudio UKPDS de un fracaso terapéutico primario o de inicio con las sulfonilureas, y fracaso secundario tras prolongado tratamiento en todos los antidiabéticos orales, siendo obligado el paso a terapia insulínica.

Secretagogos

Sulfonilureas
Estimulan la secreción insulínica tanto basal como mediada por ingesta, mediante la acción a nivel de las células b-pancreáticas por bloqueo de los de los canales de K+-ATP; derivan de las sulfonamidas y se unen a las proteínas plasmáticas, eliminándose por vía hepática y renal.
Están indicadas sobre todo en diabéticos con células b-pancreáticas funcionantes, mayor de 30 años, peso normal o delgado y presencia de déficit insulínico, después de haber seguido tratamiento con dieta y ejercicio sin control adecuado, van a procurar una reducción media en la glucemia basal de 60-70mg/dl y del 1-2% de la hemoglobina glicosilada.
Se contraindica su uso en caso de alergia a sulfamidas, DM tipo 1, embarazo o lactancia, presencia de cetosis y alteración pancreática e insuficiencia hepática y renal. Sus efectos secundarios más relevantes son el riesgo de hipoglucemia, aumento de peso y alteraciones gastrointestinales.

Glimepirida
Es la última sulfonilurea comercializada, de efectividad similar al resto de sulfonilureas y presenta algunas ventajas, menor incidencia de hipoglucemias, posibilidad de dosis única y administración con alimentos.
Su comienzo de acción es rápido con biodisponibilidad completa y vida media de unas 8 a 10 horas, provoca menos hiperinsulinemia y por ello menor agotamiento a nivel pancreático, lo que junto al menor riesgo de hipoglucemias podría indicarse en ancianos o diabéticos con sobrepeso u obesidad.

Repaglinida
Pertenece a un nuevo grupo de fármacos que actuando a nivel de las células b-pancreáticas aumentan la secreción insulínica, mediante un mecanismo diferente al de las sulfonilureas.
Son reguladores pandriales de la glucosa, corrigen las hiperglucemias postpandriales mediante su administración oral y rápida absorción alcanzando niveles máximos en plasma al cabo de una hora, su vida media plasmática es inferior a una hora y su duración de acción es de unas 4 horas.
Es metabolizado a nivel hepático y se excreta sobre todo por bilis sin detectar metabolitos activos y por ello menor incremento de la insulinemia basal, así como ser inferior el riesgo de hipoglucemia.
Sus indicaciones se basan en el control de las hiperglucemias postpandriales, en casos de insuficiencia renal o si hay riesgo de hipoglucemias, siendo el resto de indicaciones similares a las de las sulfonilureas, al igual que las contraindicaciones.
La dosis óptima oscila de 0,5 a 4 mg por toma, debe tomarse 15 minutos antes de las comidas y obviar la toma si no se come, pudiendo ser usado como monoterapia o en terapia combinada.

Fármacos sensibilizadores de la insulina

Tiazolidinedionas
Conocidas también como glitazonas y formadas por pioglitazona y roxiglitazona. Reducen la resistencia a la insulina aumentando la captación y uso de la glucosa en tejido graso y muscular sobre todo, y en menor medida reduciendo la neoglucogénesis y síntesis de ácidos grasos a nivel hepático.
Actúan mediante la activación de receptores nucleares específicos, conocidos como receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR), en concreto sobre los PPAR gamma, aumentando la trascripción de muchos genes que son reguladores importantes de la diferenciación de adipositos, homeostasis lipídica y de la acción de la insulina.
Están indicadas en las situaciones de predominio de resistencia a la insulina, sobre todo si existe intolerancia o contraindicación a la metformina, y muchos autores aconsejan su indicación como coadyuvantes en casos de obesidad y resistencia a la insulina con fracaso a la monoterapia. No afectan la secreción pancreática de insulina, por lo que respetan la reserva pancreática y no producen hipoglucemias.
Contraindicados en diabetes tipo 1, embarazo y alteraciones hepáticas. Es conveniente hacer un control periódico de la función hepática, así como elevación del colesterol total sin alterar el cociente LDL/HDL con la roxiglitazona y discreta mejoría con la pioglitazona.

Biguanidas
A pesar de no ser un nuevo antidiabético oral, es preciso considerar la importancia de la metformina en el tratamiento del diabetes tipo 2.
Se considera de primera elección en pacientes con sobrepeso y el estudio UKPDS ha demostrado reducción de complicaciones macrovasculares en el grupo de pacientes tratados.
Actúa a nivel hepático reduciendo la producción de glucosa mediante la disminución de la neoglucogénesis hepática, y aumenta la captación de glucosa en músculo incrementando la sensibilidad a la insulina.
Se elimina por vía renal sin sufrir metabolización hepática.
Su efecto secundario más frecuente es la diarrea, y el más grave es la acidosis láctica (0,01-0,07/1000), sobre todo al usarla en pacientes con contrandicaciones (insuficiencia renal o respiratoria).
Está contraindicada en presencia de insuficiencia renal, respiratoria o cardiaca crónicas y hepáticas, así como embarazo, lactancia y alcoholismo.
No se considera contraindicado en edades superiores a 65 años y puede prescribirse en ancianos con aclaramiento de creatinina superior a 60 ml/minuto.

Inhibidores de las a-glucosidasas

Engloba a la acarbosa y miglitol, último inhibidor comercializado.
A partir del importante papel que desempeña la hiperglucemia postpandrial en el control de la glucemia, son considerados los más eficaces para tratar la hiperglucemia postpandrial.
Actúan a nivel intestinal interfiriendo la absorción de hidratos de carbono, y están indicados en pacientes con hiperglucemia postpandrial, en diabetes tipo 2 leve o moderada y en terapia combinada.
Sus efectos secundarios más frecuentes son la flatulencia y la diarrea. Causando una alta tasa de abandonos.
Contraindicadas en presencia de trastornos gastrointestinales crónicos, embarazo y lactancia, afectación hepática e insuficiencia renal.
En ancianos se consideran fármacos seguros por no causar hipoglucemias, y los efectos secundarios pueden ser minimizados con dosis crecientes de aproximadamente 25 mg/semana hasta alcanzar dosis de 300 mg/día.

Conclusiones.

Podemos resumir asumiendo que las sulfonilureas, de acuerdo con la amplia experiencia en su uso continúan siendo muy utilizadas, todas ellas son equipotentes con la novedad de la glimepirida, con la ventaja de dosis única, absorción independiente de la ingesta y menor incidencia de hipoglucemias.
Los secretagogos de acción rápida reducen la hiperglucemia postpandrial, importante por su influencia sobre la hemoglobina glicosilada, menor agotamiento de la reserva pancreática y por ello fracaso terapéutico.
La biguanidas son consideradas como uno de los primeros antidiabéticos orales a valorar, de acuerdo con su indicación princeps en pacientes con sobrepeso u obesidad y la cada vez mayor coexistencia de esta patología con la diabetes en el adulto.
Los inhibidores de las a-glucosidasas, bien en monoterapia o asociación en diabéticos con hiperglucemias postpandriales y basales aceptables; destaca la flatulencia como efecto secundario.
Las glitazonas, últimos antidiabéticos orales comercializados se indican en caso de predominio de insulinoresistencia, bien en asociación o como alternativa a la metformina, así como combinada con insulina, pendiente de futuros estudios que respalden su asociación con otros antidiabéticos orales.

Puntos clave.-

- Los mecanismos de acción de los nuevos antidiabéticos orales intentan sobre todo preservar la reserva pancreática de insulina. - La metformina se considera de primera elección en diabéticos obesos y puede utilizarse en mayores de 65 años. - Las glitazonas son una alternativa a la metformina en caso de insulinoresistencia. - La repaglinida corrige la hiperglucemia postpandrial con menor agotamiento de la reserva pancreática. - Los inhibidores de las a-glucosidasas no afectan la reserva pancreática y se indican también en predominio de hiperglucemias postpandriales. - En terapia combinada es esencial la complementariedad de los mecanismos de acción de los diversos antidiabéticos orales. - La incidencia de acidosis láctica con la metformina es ínfima si se respetan las contraindicaciones. - La glibenclamida es la sulfonilurea más utilizada. - En ancianos no usar sulfonilureas de vida media larga y respetar las vías de eliminación. - La glimepirida presenta la opción de dosis única y no alteración con la ingesta, aunque a mayor coste. - En muchos casos es preciso valorar la terapia combinada antes de alcanzar dosis máximas, por el riesgo de efectos secundarios. Dr. José Manuel Comas Samper Médico de Atención Primaria Centro de Salud. La Puebla de Montalbán (Toledo)

 

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