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NUEVOS
TRATAMIENTOS ANTIRRETROVIRALES
INTRODUCCIÓN
Desde finales de los
años 80, cuando se incorporó a la práctica médica el AZT, el primer tratamiento frente
al virus de la inmunodeficiencia humana, muchos fármacos con distintos objetivos dentro
del ciclo replicativo de dicho virus han sido ensayados en la carrera más vertiginosa de
la ciencia moderna. De este modo, hemos asistido al fracaso de distintas moléculas que
intentaban impedir la entrada del virus en la célula (como CD4 soluble) o de otros
antivirales (ribavirina), generalmente con una relación eficacia-coste-toxicidad muy
lejos de lo deseado. A la vez, la incorporación de nuevas moléculas que inhibían la
replicación viral al frenar la enzima transcriptasa inversa, como ddI o ddC, permitía el
plantear la posibilidad de tratamiento secuencial o simultáneo, convergente (actuando
sobre el mismo lugar en el virus) o divergente. Todo este avance en nuevos fármacos se ha
acompañado en una mejor comprensión del comportamiento del virus en el interior del
organismo humano, demostrándose la ausencia de latencia viral durante la fase
asintomática de la enfermedad, y de este modo la importancia de un tratamiento precoz, el
mecanismo inmunológico que se pone en marcha con la infección e incluso las limitaciones
del tratamiento debido a la persistencia de material genético en fase latente en células
ganglionares. Toda este conocimiento ha cristalizado en los últimos años, al disponer de
fármacos más potentes derivados de dos nuevas familias, conocidos por su lugar de
actuación como inhibidores de proteasa e inhibidores de transcriptasa inversa no
nucleósidos. A pesar de los avances, nuevas interrogantes tales como la frecuencia e
importancia de resistencia a los fármacos, el papel de la adherencia o la mejor
combinación posible en cada momento de la infección tienen que ser resueltos.
New antiretrovirals and
new combinations. Havlir DV; Lange JM. AIDS. 1998; 12 Suppl A: S157-63
La aparición en el mercado
farmacéutico de dos o tres nuevos antirretrovirales prácticamente cada año desde 1995
ha permitido a los especialistas en la infección por el virus del SIDA asistir a unos
avances sin precedentes en el tratamiento de esta devastadora enfermedad. Este avance es
un marcador indiscutible del enorme esfuerzo internacional que se está llevando a cabo
para el tratamiento de esta enfermedad en la que se ven implicados científicos,
clínicos, políticos activistas y la industria farmacéutica para conseguir nuevas drogas
más potentes y seguras. Estos nuevos fármacos consiguen que mejoren las expectativas de
los pacientes infectados. Además obligan a los clínicos a incorporar rápidamente nuevos
datos e información a su práctica médica habitual. La terapia de combinación ha
demostrado ser el algoritmo terapéutico más eficaz para el tratamiento del SIDA. La
supresión viral profunda y mantenida que se obtiene con asociaciones como indinavir con
3TC y AZT ha permitido prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida incluso en
pacientes con inmunodepresión severa. El potencial completo de las terapias de
combinación con los fármacos disponibles en la actualidad necesita ser completamente
evaluado ya que son fármacos de aparición reciente sin que haya transcurrido un período
de tiempo suficiente para poder evaluar sus resultados a largo plazo. Incluso con los
fármacos más antiguos desconocemos su potencial aplicación. Por ejemplo la asociación
de didanosina y estavudina que en un principio no se recomendaba por su potencial efecto
sinérgico neurotóxico ha demostrado con el tiempo ser una asociación eficaz y segura.
La terapia de combinación puede aumentar la supresión viral, prevenir las resistencias y
simplificar los tratamientos, pero sin embargo puede favorecer la administración de dosis
subóptimas o la aparición de efectos secundarios no esperados. Estudios in vitro han
confirmado la sospecha clínica del antagonismo entre la zidovudina y el D4T. La
combinación entre los inhibidores de la proteasa entre sí o con los inhibidores de la
transcriptasa inversa no nucleósidos es difícil por las interacciones que presentan en
cuanto al aclaramiento y eliminación de los diferentes fármacos. Estos aspectos hacen
que sean necesarios estudios clínicos constantes para determinar la eficacia, toxicidad e
interacciones de estas combinaciones así como resulta recomendable su utilización
exclusiva por especialistas acostumbrados al manejo de estos fármacos.
Report of the NIH Panel to define
Principles of Therapy of HIV Infection. Ann. Intern. Med. 1998 Jun 15; 128(12 Pt 2 ):
1057-78
Los recientes avances en los
últimos años en los tratamientos antirretrovirales han conducido a un mejor conocimiento
en la biología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y en al
patogénesis de esta enfermedad. Con la llegada de nuevas técnicas microbiológicas es
posible la monitorización estrecha de la replicación viral en los pacientes infectados
con lo que se puede estimar el riesgo individual de progresión y muerte en cada paciente
además de conocer la eficacia de los tratamientos antirretrovirales administrados. Aún
más cuando se utilizan las nuevas combinaciones de fármacos es posible prolongar durante
largos periodos de tiempo la supresión de la replicación viral además de la tendencia
inherente del VIH a generar resistencias. Sin embargo, de forma pareja al incremento de la
eficacia de los nuevos fármacos antirretrovirales se ha convertido en muy complejo el
manejo de estos fármacos. Estar familiarizado con los nuevos avances es absolutamente
necesario para asegurar que las nuevas terapias son utilizadas de la forma más eficaz y
menos tóxica posible para prolongar la supervivencia y mejorar el estado general de los
pacientes infectados. Para permitir que tanto los médicos como los pacientes infectados
sean capaces de asimilar rápidamente toda esta información la Oficina de los avances del
SIDA del Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos ( Office of AIDS Research To
Define Principles of Therapy of HIV Infection) ha esponsorizado el Panel del NIH para
definir los principios del tratamiento antirretroviral. Este panel se diseño para definir
los principios esenciales que deben ser utilizados para indicar el tratamiento
antirretroviral más eficaz así como la monitorización de la carga viral. En base a una
consideración detallada de los datos disponibles más actuales el Panel ha elaborado 11
principios de gran importancia para el tratamiento de la infección VIH. Estos principios
proporcionan las bases científicas para el tratamiento específico de esta enfermedad. La
información contenida ene este artículo es de gran interés para los médicos, los
pacientes infectados, educadores de salud pública, autoridades sanitarias y todas las
organizaciones que se dedican al cuidado de los pacientes infectados por el virus del
SIDA.
Recent advances in antiretroviral
therapy and HIV monitoring. Schmit JC; Weber B. Intervirology. 1997; 40 (5-6):304.21
Los potentes tratamientos
antirretrovirales en muchos pacientes no han sido capaces de producir una inhibición
efectiva de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana. Las dianas
principales donde ejercen su acción los antirretrovirales son la transcriptasa inversa y
la proteasa del virus del SIDA. Hasta el momento once fármacos antirretrovirales han sido
comercializados en los Estados Unidos. Los nuevos nucleósidos inhibidores de la
transcriptasa inversa como el abacavir o el adefovir han demostrado ser fármacos eficaces
en diversos ensayos clínicos. La actividad antirretroviral y el impacto sobre el
pronóstico clínico de los inhibidores de la transcriptasa inversa nonucleósidos no
está del todo determinada porque su comercialización es muy reciente. Los inhibidores de
las proteasas son los que tienen mayor capacidad antiviral. Se están desarrollando nuevos
inhibidores de la proteasa que muestran actividad frente a cepas mutantes del VIH en las
que los fármacos más antiguos habían perdido su eficacia. Uno de los principales
problemas de las terapias antirretrovirales potentes son la selección de cepas mutantes
cuando se emplean en dosis subóptimas, en fases avanzadas de la enfermedad o después de
haber recibido tratamiento prolongado con mono o biterapia. La monitorización actualmente
de la eficacia del tratamiento se realiza con la medición de la carga viral usando
técnicas de amplificación de ácidos nucleicos. El objetivo del tratamiento debe ser
reducir la carga viral hasta por debajo de los límites de detección intentando evitar la
aparición de cepas resistentes. Tanto las recomendaciones terapéuticas como los
protocolos de monitorización de la eficacia de los regímenes terapéuticos están
sometidos a continuo cambio debido a la rapidez con la que se están sintetizando nuevos
fármacos cada vez más eficaces. La aparición de resistencias es actualmente uno de los
problemas más acuciantes y debido a que existen resistencias cruzadas entre diferentes
compuestos la elección del régimen más apropiada debe realizarse en función de los
parámetros de resistencia del propio virus para garantizar la respuesta máxima y más
prolongada posible.
Long lasting recovery in CD4 T-cell
function and viral load reduction after highly active antiretroviral therapy in advanced
HIV - 1 disease. Li TS; Tubiana R; Katlama C; Calvez V. Lancet 1998 Jun 6; 351 (9117):
1682-6
El tratamiento antirretroviral de
alta actividad disminuye la carga viral e incrementa las cifras de linfocitos CD4+ en los
pacientes con enfermedad por el VIH en fases avanzadas. Si bien con el tratamiento eficaz
se produce un incremento significativo de los linfocitos CD4+ no está del todo
establecido la significación de este incremento con relación a la respuesta biológica y
las características de la reconstitución del sistema inmune. Se incluyeron en el estudio
20 pacientes de los cuales 7 no habían recibido previamente tratamiento y 13 que ya
habían sido previamente tratados. Todos recibieron tratamiento con un inhibidor de la
proteasa combinado con dos inhibidores de la transcriptasa inversa con un seguimiento
posterior de un año. Se realizaron determinaciones de CD4 + y se midió la proliferación
de CD4 como respuesta a la estimulación antigénica con tuberculina y citomegalovirus al
mes 1,3,6,9 y 12. Los pacientes que no tenían reactividad antigénica específica pero
que la desarrollaron durante el tratamiento fueron clasificados como inmunológicamente
respondedores. Cuatro pacientes tenían reactividad antigénica al inicio del estudio
frente a 14 pacientes al final del estudio. Entre el mes 3 y 12 la carga viral cayó en
una media de 1.5 log copia /ml de la línea de base y los CD4 se incrementaron en una
media de 63 células/ ml. Diez pacientes, 6 en el grupo naive y 4 de trece del grupo
previamente tratado se consideraron como inmunológicamente respondedores y la reducción
en la carga viral se mantuvo al menos doce meses. Este grupo difería claramente de los no
respondedores ya que la reducción en la carga viral se mantuvo por períodos mucho más
prolongada y el incremento de CD4 fue mayor, mostrando un incremento precoz de las
células T de memoria.
Altered natural history of
AIDS-related opportunistic infections in the era of potent combination antirrtroviral
therapy. Jacobson MA; French M. AIDS. 1998; 12 Suppl A: S157-63
Desde que los nuevos inhibidores
de la proteasa están disponibles muchos de los especialistas en enfermedades infecciosas
y SIDA han notado una marcada disminución en la incidencia de las infecciones
oportunistas relacionadas con el virus del SIDA e incluso han variado la presentación
clínica habitual de estas infecciones. En este trabajo los autores revisan los datos
disponibles actualmente sobre la incidencia y manifestaciones de las infecciones
oportunistas así como la evidencia clínica e inmunológica de que la terapia antiviral
potente puede cambiar el curso de la enfermedad y la historia natural de estas
infecciones. También se analizan las posibles implicaciones de estos resultados sobre la
práctica clínica diaria. A la hora de analizar los datos es importante considerar que la
disminución en la incidencia de determinadas infecciones oportunistas puede no ser debida
a la eficacia de los tratamientos antirretrovirales sino al empleo sistemático de
diversos antimicrobianos profilácticos. Es una práctica habitual la utilización de
cotrimoxazol o fármacos equivalentes como profilaxis del pneumocistis carinii en
pacientes con CD4 inferiores a 200, fiebre prolongada o historia de candidiasis oral de
repetición. Igualmente en Estados Unidos por su alta prevalencia se emplean fármacos
profilácticos de la infección por Micobacterium avium complex en pacientes con CD4 por
debajo de 50. Aunque la eficacia de los regímenes profilácticos para el pneumocistis
carinii o la profilaxis secundaria para el toxoplasma, el citomegalovirus etc. quedó
perfectamente validada en la era pre-inhibidores de la proteasa, en el momento actual
existen muchas cuestiones replanteables. El mantenimiento de la profilaxis primaria o
secundaria tras la mejoría inmunológica precisa nuevos estudios clínicos con
parámetros coste-eficacia que nos permitan acoplarnos a la etapa actual ya que es posible
que en pacientes con buenas respuestas inmunológicas no sea necesario el mantenimiento de
estos tratamientos no desprovistos de toxicidad y alto coste.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Dentro del ciclo replicativo del
VIH, la enzima proteasa juega un papel fundamental al ser la encargada de facilitar la
unión del material genético del virus con las proteínas que forman su cápside. Por lo
tanto, los fármacos inhibidores de la proteasa, es decir, aquellas sustancias que son
capaces de impedir la acción de esta enzima daran lugar a pocos viriones defectivos sin
capacidad infectante. Distintos estudios in vitro han demostrado que estos fármacos son
los más potentes en frenar la replicación viral y su aplicación en la clínica diaria,
en combinaciones de triple terapia, han demostrado un efecto no visto previamente sobre la
evolución de los pacientes con infección VIH o SIDA. En los últimos tres años,
distintos estudios en pacientes recibiendo combinaciones de fármacos con inhibidores de
proteasa han demostrado una importante disminución del número de ingresos, de la
incidencia de infecciones oportunistas, de la mortalidad y una mejoría espectacular en
las expectativas de vida de estos pacientes. Eso ha hecho que la triple terapia incluyendo
un fármaco inhibidor de proteasa se haya convertido en la terapia estándar para
pacientes que inician tratamiento o que progresan con otros tratamientos. Sin embargo,
este tratamiento exige un alto nivel de cumplimiento, mayor que el exigido en el
tratamiento de cualquier otra enfermedad crónica, algo difícil de conseguir si pensamos
que se trata de un tratamiento prolongado durante años con un alto número de
comprimidos. Además, no son fármacos exentos de efectos secundarios, tanto específicos
de cada fármaco (diarrea, cólico nefrítico) como un cuadro de lipodistrofia o
alteración de la grasa corporal observado con todos ellos. Alrededor del 0.5% de los
pacientes que los reciben pueden desarrollar diabetes mellitus por resistencia a la
insulina. Por todo ello, cerca de la mitad de los pacientes tratados en la clínica pueden
fracasar desde el punto de vista virológico, es decir, tendrán carga viral detectable y
por tanto riesgo de desarrollar resistencias a los fármacos, un hecho que dificultará
tratamientos posteriores debido a la alta tasa de resistencias cruzadas entre los
distintos fármacos. Partiendo del beneficio de su uso, distintos ensayos clínicos están
intentando precisar cúal es el mejor momento de uso, en qué pacientes y como evitar o
minimizar los efectos secundarios.
HIV protease
inhibitors. Flexner C. N. Engl. Med. 1998 Apr 338 (18) 1281-91
Los inhibidores de la proteasa
son el avance más importante que se ha producido en el tratamiento de la infección por
le virus del SIDA. Todos los pacientes infectados con enfermedad sintomática, recuento de
CD4+ inferiores a 500cel/mm3 o niveles de carga viral superiores a 5000 copias/ml deben
recibir tratamiento con un inhibidor de la proteasa más dos análogos de los nucleósidos
siempre que no exista contraindicación. Aunque estas combinaciones reducen de forma
significativa la caga viral, la progresión de la enfermedad y por lo tanto incrementando
la esperanza de vida no están exentas de toxicidad. La aparición de cepas virales
mutantes, resistentes puede hacer que su efecto beneficioso no sea indefinido. El empleo
de fármacos en monoterapia o en dosis subóptimas y la falta de adhesión a los
tratamientos son las tres causas principales de la aparición de estas cepas. La
utilización de un inhibidor de la proteasa en combinación con análogos de los
nucleósidos o inhibidores de la transcriptasa no nucleósidos reduce la tasa de
resistencias pero también dificulta la adherencia a los tratamientos. Son fármacos caros
que en combinación pueden llegar a 10000$ por año de vida salvada pero su precio puede
ser comparable al de otras enfermedades crónicas que precisan tratamiento médico
quirúrgico o hospitalizaciones prolongadas como la HTA o la cardiopatía isquémica.
Existen aún muchos interrogantes que con el tiempo deben ser contestados con los
inhibidores de las proteasa como qué fármaco debe utilizarse en la población
pediátrica o en las pacientes embarazadas, o cómo se puede simplificar los regímenes
para aumentar la adherencia o como ser combinados con los inhibidores de la transcriptasa
inversa no nucleósidos. En este trabajo los autores revisan la eficacia, la toxicidad y
los regímenes de combinación de los principales inhibidores de la proteasa ya
comercializados como son el saquinavir, el ritonavir, el indinavir y los dos nuevos
fármacos el nelfinavir y el amprenavir.
Nelfinavir. A review of its therapeutic
efficacy in HIV infection. Jarvis B; Faulds D. Drugs.1998 Jul; 56(1): 147-67
El nelfinavir es un potente
inhibidor de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, la enzima responsable
de la traslación de los propéptidos del VIH. En presencia del fármaco se producen
partículas virales no infectivas. El nelfinavir empleado en combinación con un
nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor no nucleósido o en
combinación con otros inhibidores de la proteasa produce una profunda supresión de la
replicación viral. Los niveles plasmáticos del RNA del virus del SIDA o carga viral caen
por debajo de los niveles de detección, normalmente 400 o 500 copias/ml en la mayoría de
los pacientes. Cuando se emplea en combinación con los inhibidores de la transcriptasa
inversa nucleósidos, la pauta de nelfinavir de 1250mg. dos veces al día resulta tan
eficaz como cuando se emplea cada 8 horas. En un estudio que actualmente se está llevando
a cabo, los pacientes que recibían nelfinavir en combinación, más del 70% de ellos
tenían carga viral por debajo de los límites de detección tras 84 semanas de
tratamiento. Además el 73% de los pacientes pediátricos que recibían nelfinavir en
combinación tenían CD4+ se incrementaban progresivamente con la reducción de la carga
viral. El tratamiento combinado de saquinavir y nelfinavir induce un incremento
significativo de los niveles de saquinavir lo que se traduce en un incremento de su
eficacia, permitiendo su administración cada doce horas y retrasando la aparición de
resistencias. Una única mutación en el codon 30 (D30N) de la proteasa es capaz de
producir la resistencia la nelfinavir, peros las cepas virales con esta mutación siguen
siendo sensibles al indinavir o al ritonavir y al saquinavir in vitro. Sin embargo en los
ensayos clínicos sí parece existir una resistencia cruzada. La diarrea es el efecto
secundario más frecuente del tratamiento con nelfinavir en combinación que afecta hasta
el 34%. Normalmente esta es de intensidad moderada y no se acompaña de pérdida de peso.
Otros efectos secundarios descritos en menos del 5 % de los pacientes son rash, nauseas,
cefalea y astenia. El nelfinavir se metaboliza a través del citocromo P450. Interacciona
con otras medicaciones como el Ketoconazol, la rifabutina, la rifampicina y otros
inhibidores de la proteasa como el indinavir , el ritonavir y el saquinavir. Así como con
otros inhibidores se han descrito hiperglucemia, hipertrigliceridemia y alteración de la
distribución de la grasa corporal con la utilización del nelfinavir pero menos
frecuentemente que con otros inhibidores. Por lo tanto es un fármaco eficaz y con un
aceptable perfil de tolerancia para el tratamiento de la infección por el virus del SIDA
tanto en adultos como en pacientes pediátricos.
Amprenavir. Adkins JC; Faulds D. Drugs
1998 Jun; 55 (6) : 837-42, 843-4
El amprenavir es un inhibidor de
la proteasa con actividad específica frente a la enzima del virus del SIDA. El perfil de
resistencias para le amprenavir parece diferir del de otros inhibidores como el indinavir
o el saquinavir. Su perfil farmacocinético tiene características particulares. Doce
horas después de la administración de una única dosis de amprenavir se detecta en
plasma una concentración que es al menos diez veces superior a la de la concentración
mínima inhibitoria. En un estudio pequeño, no randomizado el amprenavir empleado en
monoterapia incrementa el recuento de linfocitos CD4+ y disminuye la carga viral en los 37
pacientes incluidos en el estudio. La terapia de combinación con otros agentes como el
abacavir, la lamivudina o la zidovudina, y el saquinavir, ritonavir o nelfinavir disminuye
la carga viral e incrementa los linfocitos CD4+ en pacientes con SIDA, incluso con
inmunodepresión avanzada. La eficacia antiviral se mantiene al menos las 24 semanas de
seguimiento del estudio. En poco tiempo conoceremos los resultados a más largo plazo de
diferentes estudios que se están llevando a cabo. Los efectos secundarios más frecuentes
son el rash, la cefalea y la diarrea con malabsorción de grasa.
The antiviral effect of ritonavir
and saquinavir in combination amongst HIV-infected adults: results from a community -based
study. Rhone SA; Hogg RS; Yip B;Sherlock C. et al. AIDS 1998 Apr; 16 ; 12(6) : 619-24
El objetivo de este estudio fue
determinar la eficacia vírológica y clínica de la combinación de ritonavir y
saquinavir. Se incluyeron en el estudio 58 pacientes con un periodo de seguimiento de un
año realizándose al menos dos determinaciones de carga viral y considerándose el
tratamiento eficaz cuando la carga viral descendía hasta al menos 2.9 log. La carga viral
media al inicio del estudio fue de 4.8 log10 copias/ ml. El 50% de los pacientes ( n: 29)
alcazaron una buena respuesta virológica con un descenso en la carga viral a niveles
inferiores a 2.7log10 copias/ml. Este nivel de supresión se correlacionó con los
pacientes que presentaban niveles basales más elevados de CD4+, así como aquellos que no
habían recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa. Después de ajustar los
resultados en función de los linfocitos CD4+ basales, los pacientes "naive" que
no habían recibido tratamiento `previo con inhibidores de la proteasa fueron los que
presentaron mejor respuesta con una probabilidad de reducirse su carga viral a niveles
inferiores a 2.7 log de siete veces superior que aquellos tratados previamente. Este
trabajo demostró que la combinación ritonavir-saquinavir produce una disminución
substancial en la carga viral llegando a ser indetectable en cerca de la mitad de los
pacientes. Sin embargo la exposición previa a los inhibidores de la proteasa reduce de
forma significativa la eficacia de esta combinación.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
Dentro de las distintas familias
de fármacos con acción frente al VIH, los inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos son los primeros en ser desarrollados. Durante muchos años,
constituyeron el único tratamiento posible, con el inconveniente de una efectividad
limitada. Los nuevos conocimientos en la biología y replicación del VIH, y la llegada de
fármacos inhibidores de proteasa ha convertido a estos fármacos en parte importante de
las distintas combinaciones de tratamiento antirretroviral, añadiendo a su eficacia
antiviral la disminución de resistencias a otros fármacos. Recientemente se ha
demostrado la eficacia de abacavir, un nuevo análogo de nucleósido que debido a su
potencia in vitro podría ser utilizado como parte importante de la triple terapia o la
utilidad de las combinaciones de tres análogos de nucleósidos para retrasar la
aparición de resistencias sin perder eficacia. Pero quizás más importante sea la
incorporación al arsenal terapéutico de fármacos inhibidores de la transcriptasa
inversa no análogos de nucleósidos, de los que hay que nombrar en orden de
comercialización a nevirapina, efavirenz y delavirdina. Esta familia de fármacos,
conocida por una alta potencia intrínseca frente a VIH pero cuyo desarrollo se vio
enlentecido por una alta tasa de resistencias cuando se utilizaban en monoterapia, ha sido
de nuevo potenciada por su utilidad clínica y virológica cuando se utiliza en triple
terapia, su facilidad de prescripción y su relativa falta de efectos secundarios. Además
el disponer de una nueva familia de fármacos permitiría plantear una estrategia de
tratamiento en varias etapas, en las cuales siempre quedaría la posibilidad de usar
fármacos potentes a los que el VIH no ha desarrollado resistencias. Estudios en marcha,
con seguimiento a corto plazo, parecen indicar una similar eficacia de la triple terapia
con inhibidores de proteasa o con no análogos de nucleósidos, lo que abre una nueva
opción en las opciones de tratamiento de inicio. De cualquier modo, un seguimiento más
prolongado y la comparación de otras opciones debe aclarar la mejor estrategia
terapéutica.
Pharmacokinetics
drug-drug interaction study of delavirdine and indinavir in healthy volunteers. Ferry JJ;
Herman BD; Carel BJ; Carlson GF; Batts DH. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum.
Retrovirol.1998 Jul 1; 18(3) : 252-9
En este trabajo se estudia la
interacción farmacocinética entre la delavirdina, un inhibidor de la transcriptasa
inversa no nucleósido y el indinavir, un inhibidor de la proteasa del VIH. La delavirdina
se absorbe fácilmente cuando se administra vía oral, aumentando mucho su
biodisponibilidad cuando se disuelve en agua. Además a diferencia de otros fármacos
antirretrovirales no se modifica de forma significativa su absorción cuando se administra
con comida. Sin embargo la delavirdina interfiere de forma significativa con otros
fármacos dado que se une en un 98% con las proteínas plasmáticas e interfiere con el
metabolismo del citocromo P450. Los fármacos como la fenitoína, el fenobarbital, la
carbamacepina, los antiH2, la rifampicina y la rifabutina no deben ser empleados de forma
conjunta con la delavirdina. En este trabajo se incluyeron sujetos sanos que recibían 400
mg tres veces al día de delavirdina con indinavir 800mg en dosis única en un primer
grupo, un segundo grupo que recibía la misma cantidad de delavirdina pero con indinavir
400 mg o un tercer grupo con 600 mg de indinavir. Las diferentes dosis de indinavir no
alteraron el metabolismo de la delavirdina. La concentración máxima de indinavir cuando
se administraba en dosis de 400 y 600 mg conjuntamente con la delavirdina eran
proporcionalmente menores que cuando se administraban 800 mg lo que demuestra que la
delavirdina no interfiere con la absorción del indinavir. Sin embargo la concentración
del área bajo la curva era muy similar entre las tres dosis lo que sugiere que la vida
media del indinavir se incrementa cuando se administra de forma conjunta con la
delavirdina puesto que inhibe parcialmente su metabolismo. Los resultados de este trabajo
demuestran que cuando se administran de forma conjunta es posible la reducción de la
frecuencia de las dosis de indinavir para conseguir las mismas concentraciones
plasmáticas.
Novel nonnucleoside inhibitors of
HIV reverse transcriptase. 8.8-aryloxymethyl and
8-arylthiomethyldipyridodiazepinones. Cywin CL; Klunder JM; Hoermann M; Brickwood JR;
David E; Grob PM. J Med Chem. 1998 Jul 30; 41(16): 2972-84
La nevirapina es el primer
inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido que ha conseguido la aprobación
oficial para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
Como resultado de la segunda generación del programa de investigación sobre el núcleo
central tricíclico de la nevirapina se ha potenciado de forma significativa su eficacia
como inhibidor de la transcriptasa inversa además de disminuir la tasa de resistencias.
En combinación con análogos de los nucleósidos ha demostrado ser eficaz produciendo una
disminución significativa y sostenida de la carga viral plasmática. En los tratamientos
prolongados puede perder eficacia por la aparición de cepas resistentes que tienen menor
sensibilidad al fármaco y que pueden presentar resistencias cruzadas a otros inhibidores.
El efecto secundario más frecuente de la nevirapina es el rash que puede afectar hasta el
17% de los pacientes cuando se emplea en combinación. Además hasta un 5.5% de estos
pueden presentar un síndrome de Steven - Johnson. En la mayor parte de los pacientes las
reacciones cutáneas no obligan a discontinuar el tratamiento pudiendo utilizarse
conjuntamente con antihistamínicos. Puede interferir con la farmacocinética de otros
fármacos con alta unión a proteínas como el indinavir por lo que parece necesario
aumentar la dosis de éste último.
Aunque su potencia virológica es
algo inferior a la de los inhibidores de la proteasa, es superior a la de otros compuestos
de este grupo
A pilot study of nevirapine,
indinavir and lamivudina among patients with advanced human immunodeficiency virus disease
who have failure of combination nucleoside therapy. Harris M; Durakovic C; Rae S;
Raboud J; Fransen S; Montaner JS et al. J. Infect. Dis. 1998 Jun; 177 (6):1514-20
Los efectos de la nevirapina el
indinavir y la lamivudina empleados en combinación son estudiados en un grupo de 22
pacientes con infección por le virus de la inmunodeficiencia humana en estadio avanzado
con CD4+ inferiores a 50/mm3 cuyas opciones para recibir tratamiento antirretroviral
estaban muy limitadas por fracaso clínico o virológico o por toxicidad con los
regímenes previos. La media de carga viral al inicio del estudio fue de 5.6 log10
copias/ml, descendiendo a medida que avanzaba el estudio a 3.12 log10/mL a las 24 semanas
de haber comenzado con el tratamiento. La media de CD4+ al inicio del estudio fue de 30
incrementándose semanalmente en una media de 95 cel/mm3. En cuatro pacientes fue
necesario suspender el tratamiento por presentar reacciones adversas. Se realizó un
estudio farmacocinético y en 17 pacientes se detecto una interacción entre la nevirapina
y el indinavir. Los niveles de nevirapina se encontraban dentro del rango habitual; sin
embargo los niveles de indinavir eran inferiores a los esperados. A pesar de esta
interacción la combinación de nevirapina, indinavir y lamivudina fue segura y bien
tolerada. Además demostró ser muy eficaz en pacientes con inmunodepresión severa y
progresión avanzada que además no habían tolerado otros regímenes, manteniéndose el
efecto al menos las 24 semanas que ha durado el estudio.
OTRAS CITAS
BIBLIOGRÁFICAS DE INTERÉS
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Bibliografía Médica
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