Hiperplasia
benigna de próstata: manejo y abordaje por el médico de A.P.
Etiología
La etiología
de la HBP es múltiple no es única (Tabla II).
En su origen se encuentran implicados diferentes factores que pueden
ser causantes de HBP, pero que aisladamente no tienen la suficiente
entidad para generar la patología, siendo necesarias una serie
de circunstancias favorecedoras para que ejerzan su potencial nosologico
(fibroblastos, proteínas).
En la génesis de la HBP se han descrito diversas sustancias que
en algunas ocasiones no se puede demostrar su participación activa
pero si que se puede afirmar que son necesarias para su desarrollo (testosterona,
estrógenos).
Algunos autores propugnan que la condición necesaria es la presencia
de testículos funcionantes y una edad superior a 50 años.
Lo que si que se ha comprobado es que, para que exista HBP, se requieren
testes funcionantes, con producción de andrógenos "testosterona"
por las células de Leidyg, y la existencia en la célula
prostática de 5-a-reductasa, enzima que transforma la Testosterona
en Dihidrotestosterona (DHT), metabolito activo.
La DHT es imprescindible para el desarrollo de la próstata. Ya
en su periodo embrionario, sin DHT, no se desarrolla la glándula,
aunque los niveles de Testosterona estén dentro de la normalidad
y exista un desarrollo conservado de las características masculinas
y de la espermatogenesis, como ocurre en el seudohermafroditismo primario,
en el que existe una ausencia de 5-a-reductasa, y los individuos presentan
una próstata vestigial, conservando indemnes el resto de las
características masculinas y no afectándose la reproducción.
Igualmente, en personas anorquictomizados antes de la edad adulta se
observa una involución en su próstata con ausencia de
patología a este nivel.
Como vemos la presencia de testículos funcionantes es una condición
necesaria pero no suficiente, pudiéndose afirmar lo mismo de
la edad. Aunque la HBP histológicamente puede aparecer en varones
de 40 años, clínicamente se suele manifestar a partir
de los 60 años, de aquí que algunos autores propugnen
a la edad como un factor en la génesis de la enfermedad. Con
el envejecimiento se producen una serie de cambios morfológicos
a nivel de la zona cervical de la vejiga en su unión con la uretra
y la próstata, pudiendo comprimir ésta a partir del lóbulo
medio elevando la zona cervical, variando su eje y favoreciendo la obstrucción.
Igualmente, con la edad se produce una elevación en el nivel
de estrógenos circulantes, disminuyendo los niveles plasmáticos
de testosterona, aunque a nivel prostático se mantienen estables
y se conserven los receptores androgénicos.
Sólo el 2 por ciento de la testosterona se encuentra libre y
activa, siendo esta fracción libre la única con capacidad
para penetrar en la célula prostática. Con la edad, el
nivel de producción de testosterona por las células de
Leydig disminuye, al bajar la respuesta ante el estímulo de la
LH hipofisiaria, y aumenta ligeramente el nivel de estrógenos.
Se produce una alteración en el equilibrio de estrógenos
y testosterona, favorable a los primeros. Con la edad, también
en el varón se produce un aumento de estrógenos por acción
de la enzima "aromatasa", que transforma la androstendiona
producida por las células suprarrenales y la testosterona producida
en los testículos, en estrona y estradiol. A nivel de la próstata,
la células del estroma presentan receptores estrogénicos
y androgénicos, mientras que las células epiteliales sólo
presentan receptores androgénicos (la zona de transición
y periuretral son ricas en estroma y a su nivel se produce una alta
conversión de testosterona en estrógeno por vía
de la aromatasa).
Los estrógenos inhiben la muerte celular prostática en
presencia de andrógenos y se cree que a su vez estimularían
los receptores androgénicos del epitelio glandular. De hecho,
una vía demostrada de tratamiento de la HBP en animales y humanos
es la de los inhibidores de la aromatasa.
Además de los factores hormonales en la génesis de la
HBP, se han descrito otros factores posiblemente relacionados en su
etiología:
- Factores genéticos. La HBP aparece con más frecuencia
en familiares de primer orden. Sobre todo en próstatas de gran
tamaño que requieren un tratamiento quirúrgico y aparecen
en edades relativamente más jóvenes (antes de los 60 años).
- Factores dietéticos. El consumo de vegetales ricos en carotenos
y fitoestrógenos podrían tener una acción protectora
a la HBP, como ocurre en los países asiáticos, cuya prevalencia
sintomática es menor sin diferencia en la histológica.
También se sugiere que podrían estar implicado el bajo
nivel socioeconómico.
- Factores de raza. La HBP se observa más en negros americanos
que en blancos americanos. Igualmente, es más prevalente en judíos
y menos en los pueblos orientales.
- Tabaco. Algún autor propugna que los fumadores presentan menos
HBP que los no fumadores, aunque otros autores indican que esta circunstancia
puede estar debida a que posiblemente los fumadores fallezcan antes,
no llegando a desarrollar la HBP.
- Hiperinsulinismo. Diferentes autores han relacionado la HBP con la
obesidad, hipertensión y diabetes por separado. El investigador
sueco Hammarsten propuso (European Urology 2002) que las situaciones
metabólicas asociadas al hiperinsulinismo presentan un mayor
agrandamiento de la glándula prostática a expensas no
sólo de la zona de transición, que era la zona analizada
en todos los estudios que encontraban una pobre relación, sino
que existía un crecimiento significativo en el global de toda
la glándula, observando que en los pacientes afectos de síndrome
metabólico (obesidad, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia,
hipertensión arterial), presentaban todos en común una
mayor estimulación del simpático que produciría
un aumento de la producción de receptores adrenérgicos
de la próstata, aumentando su crecimiento. Esta teoría
puede tener una cierta explicación si se analiza la acción
de los inhibidores alfa adrenérgicos como tratamiento de la HBP
y su acción beneficiosa en pacientes diabéticos, disminuyendo
la resistencia a la insulina y mejorando su perfil lipidico. La insulina
produce un efecto estimulador del hipotálamo a nivel del núcleo
ventromedial que regula el sistema nervioso simpático, aumentando
las catecolaminas, las cuales se sugiere que pueden ejercer un efecto
trófico retardando el proceso apoptótico. Por ello, se
sugiere como estrategia el control de estos factores de riesgo y medidas
encaminadas a disminuir la hiperinsulinemia. A esta teoría le
falta su confirmación con otros estudios, pudiendo ser una estrategia
de trabajo desde la Atención Primaria.
Las teorías más aceptadas actualmente pueden observarse
en la Tabla III, y se comentan más detalladamente a continuación:
- Hipótesis de la DHT. La DHT es el metabolito activo de la Testosterona,
y es indispensable para el desarrollo normal de la próstata embrionaria.
Para realizar su función dentro de la próstata la testosterona
se transforma en DHT por medio de la enzima 5-a-reductasa. Con la edad
aumenta el nivel de DHT intraprostático, estimulándose
el crecimiento y la producción de células prostáticas.
Aunque los estudios de Walsh en 1983 sugieren que es necesario un nivel
crítico de DHT, no se han evidenciado grandes diferencias en
pacientes con próstata normal.
- Teoría de la reactivación embrionaria. Se basa en la
interacción estroma-epitelio, que en la próstata sana
es de 2 a 1, y de 5 a 1 en la HBP. McNeal pensó que existía
un mecanismo de reactivación del estroma por la aparición
de nuevos clones celulares de origen embrionario, dando lugar a un aumento
glandular y a la aparición de nódulos, que aparecen por
gemación glandular en algunas zonas de la próstata, generando
alvéolos nuevos.
- Teoría de las células primordiales. La próstata
es un tejido auto renovable, en el que existe un equilibrio entre la
proliferación y la muerte celular. Si se altera este equilibrio
por un aumento de la proliferación y/o una disminución
de la muerte celular por influjo de los andrógenos (estimulando
la velocidad de proliferación y disminuyendo la muerte celular),
se genera un aumento del tejido prostático. Según Colomel
y colaboradores, la HBP se produce por un disbalance entre la proliferación
y la apoptosis, debido a una proliferación estromal y epitelial
que afecta más a las células de la capa basal, no variando
el número de las células apoptóticas.
- Teoría de los factores de crecimiento. Los andrógenos
regulan el crecimiento prostático controlando una serie de factores
reguladores (estimu-
ladores e inhibidores). Los factores de crecimiento son polipéptidos
que mediante receptores específicos regulan el crecimiento, la
diferenciación y muerte celular.
Los factores que se han relacionado con la próstata son:
- Familia del factor de crecimiento epidérmico. Sus componentes
más conocidos son el factor de crecimiento epidérmico
(EGF), el factor de crecimiento y transformación alfa (TGFa).
Este último se expresa más en la fase de desarrollo de
la próstata, y ambos estimulan la proliferación del estroma
y las células epiteliales. En tejidos con HBP, se ha podido aislar
dos veces más EGF que TGFa.
- Familia del factor de crecimiento de fibroblastos. Los más
representativos son el factor de crecimiento de fibroblastos básico
(FGFb) y el de fibroblastos ácido (FGFa). El primero que se describió
en la HBP fue el FGFb, que es un potente mitógeno para fibroblastos
y el factor angiogénico más potente conocido. El FGFa
se expresa más durante el desarrollo disminuyendo en la próstata
adulta.
- Familia de factor de crecimiento transformante. Existen cinco isoformas
del factor más representativo que es el b, detectándose
en mamíferos el b1 y b2. Aunque las dos isoformas son muy parecidas
en su secuencia de aminoácidos, el TGFb1 inhibe la proliferación
del estroma y epitelio, induciendo la apoptosis y aumentando en la deprivación
androgénica, y el TGFb2, al contrario que el anterior, estimula
la proliferación del estroma y aumenta en la HBP.
En la próstata normal existe un equilibrio entre los factores
estimuladores, EGF (factor de crecimiento epidérmico), FGFb (factor
de crecimiento fibroblastico básico), FGFa (factor de crecimiento
de fibroblastos ácido), TGFa (factor transformador de crecimiento
alfa), TGFb2 y los factores inhibidores, del que el más representativo
es el TGFb1. Muchos autores propugnan al FGFb como factor clave en la
génesis de la HBP, basándose en la observación
de situaciones de exposición a microtraumatismos del area uretral
posterior (infecciones, etc.), que inducirían su síntesis.
Algunos tratamientos usados en HBP pueden tener su expresión
sobre estos mecanismos de crecimiento por estimulación de fibroblastos,
disminuyéndolos hasta niveles indetectables como ocurre con Finasteride.
En próstatas tratadas con esta sustancia se ha observado que
no existe FGFb, posiblemente por su acción antiandrogénica.
Otras sustancias que posiblemente también actúan sobre
los fibroblastos son la Flutamida y la Serenoa Repens, cuya acción
igualmente es antiandrogénica.
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