Trastornos del humor: Las depresiones

Fármacos antidepresivos

En la actualidad, existen numerosos antidepresivos comercializados en nuestro país. Los más empleados son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los tricíclicos, por lo que se expondrán con mayor detalle.

Muchos nuevos antidepresivos pretenden una actuación diferente a los anteriores, lo que complica su clasificación. Con fines prácticos seguiremos la clasificación de antidepresivos que exponemos en la tabla I.

HETEROCÍCLICOS

Exponemos aquí los fármacos tricíclicos clásicos y algunos derivados de "segunda generación" (tetracíclicos, bicíclicos), por ser sus características básicas comunes, con algunas diferencias que se señalarán.

Introducción
Los antidepresivos tricíclicos son fármacos ampliamente utilizados en el tratamiento de las depresiones. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Algunos de ellos también inhiben la recaptación de dopamina. Además, poseen una actividad anticolinérgica importante que puede dar lugar a numerosos efectos secundarios y limita su uso en determinadas patologías (fundamentalmente cardiopatías, glaucoma e hipertrofia de próstata).

Su eficacia antidepresiva se cifra en el 70 por ciento, respondiendo mejor las depresiones graves o moderadas, en especial cuando existen numerosos síntomas biológicos.

Algunos agentes heterocíciclos, como la maprotilina, o bicíclicos, como la mianserina, aparecieron años después de los primeros tricíclicos, y presentan un efecto anticolinérgico más débil, aunque su mecanismo de acción y características generales son similares a las de los tricíclicos clásicos. Los antidepresivos heterocíclicos más importantes comercializados en España y su dosificación habitual se presentan en la tabla II. La dosificación debe alcanzarse de forma gradual para mejorar la tolerancia a estos fármacos. En pacientes de edad avanzada, las dosis deben ser inferiores a las del adulto joven (entre un 30 y un 50 por ciento como norma orientativa).

Acciones farmacológicas
Presentan varias acciones farmacológicas:

- Acción antidepresiva. Aparece a partir de los 15 días de tratamiento, siendo mayor a partir de la tercera y cuarta semana. Se debe fundamentalmente a la acción sobre noradrenalina y serotonina, aunque puede influir algo efecto anticolinérgico.
- Acción anticolinérgica. Aparece desde el inicio del tratamiento y es la responsable de numerosos efectos secundarios. Esta acción es algo menor con los heterocíclicos de segunda generación (maprotilina, viloxacina, mianserina).
- Acción sedativa. Puede ser beneficiosa o constituir un efecto indeseable. Es mayor con los heterocíclicos que presentan un mayor efecto antihistamínico (amitriptilina, doxepina, mianserina). Esta acción antihistamínica también provoca aumento de apetito y ganancia de peso.
- Acción analgésica. Se ha observado que muchos tricíclicos tienen un efecto analgésico incluso en pacientes que no presentan depresión.

Indicaciones
La principal indicación de los agentes heterocíclicos es el tratamiento de los trastornos depresivos. Además, pueden estar indicados en el tratamiento de:

- Enuresis
- Trastorno obsesivo-compulsivo
- Dolor crónico
- Trastorno de pánico
- Agorafobia
- Trastorno por estrés postraumático
- Bulimia nerviosa.

Efectos secundarios
Son numerosos. Gran parte se deben a su acción anticolinérgica.

Los efectos anticolinérgicos periféricos producen síntomas como sequedad de boca y mucosas, visión borrosa, estreñimiento y taquicardia. En ocasiones pueden producir retención urinaria o íleo adinámico.

También producen efectos anticolinérgicos centrales, que pueden originar estados confusionales y trastornos de memoria, concentración y atención. Estos efectos secundarios son más frecuentes e intensos con dosis altas y en personas de edad avanzada.

La sedación es frecuente, especialmente con amitriptilina y doxepina entre los tricíclicos clásicos y con mianserina entre los heterocíclicos de segunda generación. Pueden presentarse signos de retención hídrica que contribuyen a la ganancia de peso que se observa con frecuencia con estos fármacos. El efecto antihistamínico también influye en el aumento de peso por la estimulación del apetito. Este efecto es especialmente frecuente con mianserina y amitriptilina.

Como ocurre con otros antidepresivos, el tratamiento con tricíclicos puede exacerbar un trastorno psicótico o inducir fases maniacas. Otros efectos secundarios que pueden aparecer son: hipotensión ortostática, arritmias cardiacas, intolerancia gástrica, crisis comiciales (especialmente con maprotilina), rash cutáneo, diaforesis y disfunciones sexuales (especialmente con clomipramina).

Interacciones
Los antidepresivos heterocíclicos presentan numerosas interacciones con otros fármacos. Algunas se deben a la sumación de efectos farmacológicos y otras a interferencias en el metabolismo, que se realiza a través de varias enzimas hepáticas del sistema de citocromos P450, especialmente el 2D6, 1A2 y 3A4. Las principales interacciones de los antidepresivos heterocíclicos son con:

- Alcohol. Potencian el efecto depresor del alcohol sobre el SNC.
- Analgésicos. Aumentan el efecto analgésico. Puede aparecer sedación excesiva.
- Anticoagulantes orales. En general, se potencia el efecto anticoagulante, existiendo una gran variabilidad individual en la intensidad de este efecto, por lo que conviene vigilar analíticamente a los pacientes que reciban ambos tipos de fármacos y ajustar las dosis de anticoagulantes.
- Anticonvulsivantes. En general, se reduce la eficacia del anticonvulsivante.
- Antihistamínicos. Se potencia el efecto sedativo. Pueden existir también efectos aditivos sobre el apetito y el peso.
- Benzodiacepinas. Aumenta el efecto sedativo.
- Barbitúricos y otros depresores del SNC. Se potencia el efecto depresor del SNC.
- Hipotensores. Antagonizan el efecto de algunos de ellos (clonidina, alfametildopa, guanetidina). No existe interacción significativa con IECAs.
- IMAO. Se trata de una interacción potencialmente peligrosa, existiendo riesgo de crisis hipertensivas graves. Se debe evitar el uso conjunto de ambos grupos de fármacos. Si se cambia de un tricíclico a un IMAO, o viceversa, hay que respetar un periodo mínimo de 15 días sin tratamiento.
- ISRS. Puede aumentar la eficacia antidepresiva, pero también se incrementan los efectos secundarios. Todos los ISRS interfieren de forma significativa con el metabolismo hepático de los heterocíclicos, incrementando sus niveles plasmáticos. Esta asociación no debería realizarse de forma rutinaria.
- Litio. Aumenta el efecto antidepresivo, pero también los efectos secundarios de ambos fármacos.
- Neurolépticos. Alteran el metabolismo de los antidepresivos heterocíclicos, aumentando los niveles del fármaco no metabolizado. Además, se potencia el efecto sedativo y se suman los efectos anticolinérgicos y antihistamínicos de ambos fármacos.
- Simpático miméticos. Aumentan los efectos simpaticomiméticos.

Precauciones y contraindicaciones
Los antidepresivos heterocíclicos están contraindicados en:

- Infarto agudo de miocardio reciente.
- Trastornos de la conducción cardiaca (dependiendo de la gravedad).
- Glaucoma de ángulo cerrado.
- Hipertrofia de próstata.

Existen además otras contraindicaciones relativas o precauciones que afectan a su empleo en pacientes con epilepsia, alteración del estado de conciencia o insuficiencia hepática o renal. Deben evitarse durante el embarazo y la lactancia.

La sobredosificación puede ser grave, incluso mortal, apareciendo trastornos de la conducción cardiaca, depresión respiratoria, convulsiones, estados confusionales y coma.

INHIBIDORES DE LA MAO (IMAO)

Introducción
Los IMAO son antidepresivos cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición de la enzima monoaminooxidasa (MAO), con lo que aumentan los niveles de monoaminas cerebrales (serotonina, noradrenalina y dopamina). Su eficacia es similar a la de otros antidepresivos, pero su uso es escaso pues algunos de sus efectos secundarios son muy graves. Presentan numerosas interacciones no sólo con otros fármacos, sino con muchas sustancias presentes en la dieta, pudiendo aparecer crisis hipertensivas graves. Por ello, no son fármacos recomendables en Medicina General. En la actualidad, sólo existe un IMAO comercializado en nuestro país: la tranilcipromina.

Indicaciones
Los IMAO resultan especialmente eficaces en las depresiones atípicas y los trastornos fóbicos, aunque pueden emplearse en muchos otros trastornos. En la práctica, el empleo de IMAO se reserva para pacientes que no han respondido a otros tratamientos y debe ser indicado y vigilado por el psiquiatra.

Efectos secundarios
El efecto secundario más importante de los IMAO es la posibilidad de que aparezcan crisis hipertensivas por interacción con otros fármacos o con sustancias de la dieta que contengan tiramina (ver interacciones).

Otro efecto secundario grave son las hepatopatías agudas fulminantes, aunque por fortuna no son muy frecuentes y la mayoría han sido descritas con IMAO que ya han sido retirados del mercado español.

Otros efectos secundarios, más frecuentes pero menos alarmantes, de los IMAO son:

- Insomnio
- Ansiedad o agitación
- Sequedad de boca
- Hipotensión ortostática
- Sedación
- Aumento de peso
- Trastornos de la función sexual
- Retención hidrica

En general, los efectos anticolinérgicos son menores a los de los tricíclicos pero superiores a los de los ISRS y otros nuevos antidepresivos. Como ocurre con otros antidepresivos, con su empleo pueden desencadenarse fase maniacas. También deben evitarse durante el embarazo y la lactancia.

La sobredosis con IMAO es grave, con convulsiones, hiperpirexia y trastornos del nivel de conciencia, llegando en ocasiones a producir la muerte. La tranilcipromina es, seguido de amitriptilina y dosulepina, el antidepresivo con el que se consuman más muertes por millón de prescripciones.

Interacciones
La posibilidad de reacciones hipertensivas graves por interacción entre los IMAO con otras sustancias es el principal motivo del escaso empleo de estos antidepresivos. Los IMAO presentan, además, otras interacciones que no son tan peligrosas. El hecho de que potencien el efecto sedativo de fármacos como las benzodiacepinas o los antihistamínicos, por ejemplo, es similar a lo que se observa con otros antidepresivos. Las interacciones realmente preocupantes son aquellas en las que es posible la aparición de reacciones hipertensivas graves. Pueden producirse con fármacos a los que el paciente no concede habitualmente importancia, como muchos preparados anticatarrales que pueden adquirirse sin receta. Los IMAO pueden interaccionar con la tiramina presente en numerosos alimentos, especialmente el queso. Su uso implica restricciones en la dieta.

Las interacciones más peligrosas de los IMAO se producen con:

- Antidepresivos (tricíclicos, ISRS, venlafaxina, etc.). Si el paciente está en tratamiento con un antidepresivo se debe suspender este durante al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con un IMAO. En algunos casos, este periodo de tiempo debe ser mayor (por ejemplo, con fluoxetina se debe esperar al menos 5 semanas, debido a la prolongada vida media de fluoxetina). Si el paciente está en tratamiento con un IMAO también se debe respetar un intervalo de dos semanas antes de iniciar el tratamiento con otro antidepresivo.

- Agentes simpaticomiméticos. Hay que tener en cuenta que en muchos preparados "anticatarrales", considerados inocuos por los pacientes, existen agentes simpaticomiméticos, que pueden originar interacciones graves con los IMAO.

- Numerosos alimentos. Entre ellos los más peligrosos son: Quesos curados y semicurados; bebidas alcohólicas. Algunas son más peligrosas como los vinos tipo Chianti y la cerveza; habas, col fermentada y berenjenas; plátano, aguacate, ciruelas rojas, frambuesas e higos; frutos secos; chocolate, cacao y yogurt; extractos comerciales de carne, hígado, carnes añejas o enlatadas, salchichón y chorizo, y pescados secos salados (bacalao, arenque).

En caso de prescribir un IMAO se debe entregar al paciente una lista completa de los alimentos que no debe consumir.

Estos inconvenientes hacen que los IMAO no sean antidepresivos recomendables en Medicina General.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)

Introducción

Como su nombre indica, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) ejercen su acción antidepresiva inhibiendo la recaptación de serotonina hacia la neurona presináptica, con lo que aumenta la disponibilidad de este neurotransmisor en la hendidura sináptica.

En la actualidad, existen en España cinco ISRS: paroxetina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina. La mayor potencia como ISRS corresponde a paroxetina y la mayor selectividad a citalopram. En general, presentan una eficacia semejante a la de los tricíclicos con un perfil de efectos secundarios más benigno. Pueden emplearse en pacientes con hipertrofia de próstata, cardiopatías o glaucoma, en los que están contraindicados los antidepresivos heterocíclicos. Además, son fármacos mucho menos tóxicos que los tricíclicos o los IMAO en caso de sobredosis, lo que tiene especial interés en pacientes con riesgo de suicidio.

Existen diferencias importantes en la farmacocinética de los ISRS. Paroxetina y fluvoxamina no tienen metabolitos activos. Fluoxetina, citalopram y sertralina sí presentan metabolitos activos, aunque en el caso de los dos últimos su actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina es baja. La vida media de eliminación de paroxetina y sertralina es de aproximadamente 24 horas, la de fluvoxamina de 16 horas, la de citalopram de 35 horas y la de fluoxetina de 48 a 72 horas. Los metabolitos de sertralina, fluoxetina y citalopram tienen vidas medias de eliminación más prolongadas que las sustancias originales (tabla III). La unión a proteínas plasmáticas de paroxetina, sertralina y fluoxetina es superior al 95 por ciento, mientras que fluvoxamina y citalopram se unen aproximadamente en un 75 por ciento. Las dosis habituales de ISRS en la depresión se exponen en la tabla IV. En otras indicaciones (TOC, ansiedad, trastornos de la alimentación), las dosis pueden ser diferentes.

Indicaciones
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina están indicados en el tratamiento de numerosas patologías, que incluyen:

- Trastornos depresivos. Las dosis de los ISRS en esta indicación son las expuestas en la tabla 6. El tratamiento mantenido con ISRS es también eficaz en la prevención de recurrencias.
- Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Es otra indicación clara de todos los ISRS. Las dosis son superiores a las empleadas comúnmente en el tratamiento de la depresión. La mejor respuesta se obtiene con dosis altas, como 40 a 60 mg de paroxetina, citalopram o fluoxetina o 300 a 400 mg de fluvoxamina.
- Bulimia nerviosa. El efecto antibulímico de los ISRS es claro y suele presentarse con dosis similares a las empleadas en el tratamiento del TOC.
- Trastorno de pánico. Paroxetina, citalopram, sertralina y fluvoxamina son eficaces en el tratamiento de este trastorno. Por el contrario, fluoxetina no tiene esta indicación, pudiendo de hecho empeorar la sintomatología de este trastorno. En pacientes con trastorno de pánico, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas (10 mg diarios de paroxetina o citalopram, o 25 mg de sertralina), y escalar las dosis progresivamente.
- Trastornos fóbicos. Los ISRS son, en general, eficaces frente a la agorafobia. También se emplean en el tratamiento de la fobia social, especialmente paroxetina. Las dosis en esta indicación son similares a las empleadas en el tratamiento de los trastornos depresivos.
- Dolor crónico. Como ocurre con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS ejercen un efecto analgésico en muchos pacientes con dolor. A diferencia de los tricíclicos, las dosis de ISRS en el tratamiento del dolor son semejantes a las empleadas en el tratamiento de los trastornos depresivos.
- Trastorno de ansiedad generalizada. Paroxetina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, en dosis similares a las empleadas en la depresión.
- Trastorno de estrés postraumático. Algunos ISRS, como paroxetina y sertralina, reducen la sintomatología asociada con el estrés traumático.

Efectos secundarios
Los más frecuentes son:

- Trastornos gastrointestinales. Son los más frecuentes. Las nauseas se presentan en el 20 a 25 por ciento de los pacientes que reciben ISRS, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. La diarrea es también frecuente.
- Cefaleas. Son más frecuentes en el tratamiento prolongado que a corto plazo.
- Disfunciones sexuales. Los ISRS pueden producir disminución del deseo sexual, eyaculación retardada y anorgasmia. Aunque son uno de los principales problemas en el tratamiento de mantenimiento con ISRS, existen muchas estrategias de afrontamiento como la reducción de dosis, la supresión puntual del tratamiento (por ejemplo, en fines de semana) o el empleo de fármacos como yohimbina o agonistas dopaminérgicos. Algunos antidepresivos, como bupropión y mianserina, pueden revertir este efecto secundario, potenciando la respuesta antidepresiva.
- Ansiedad. Es especialmente frecuente con fluoxetina en el inicio del tratamiento. Algunos pacientes presentan acatisia con fluoxetina o sertralina.
- Insomnio. Aparece en un 10 a 15 por ciento aproximadamente de los pacientes que reciben ISRS.
- Sedación. Es menos marcada que la de los tricíclicos. Es más frecuente con fluvoxamina.
- Pérdida de peso. Es más frecuente con fluoxetina y fluvoxamina, aunque durante el tratamiento a largo plazo, este efecto suele desaparecer. Se debe evitar el empleo de fluvoxamina y fluoxetina en pacientes caquécticos.
- Anorexia. Puede aparecer con cualquier ISRS, si bien es más frecuente con fluoxetina, fluvoxamina y sertralina que con paroxetina o citalopram.
- Rash cutáneo. Aparece especialmente con fluoxetina, siendo más raro con el resto de ISRS. Cuando aparece rash cutáneo se debe retirar el tratamiento.

Interacciones
Algunas de las interacciones farmacológicas de los ISRS son comunes para todos ellos (por ejemplo, IMAO o anticoagulantes orales) en tanto que en otras existen diferencias (por ejemplo, las que dependen de la afectación de algún citocromo hepático).
Como grupo genérico, los ISRS presentan interacciones significativas con:

- Anticoagulantes orales. Como ocurre con otros antidepresivos, los ISRS pueden modificar significativamente el efecto de los anticoagulantes orales, por lo que deben realizarse controles analíticos para ajustar las dosis de anticoagulante en todo paciente que reciba ISRS.
- Cimetidina. Retrasa el metabolismo de los ISRS. No existe interacción con famotidina o ranitidina.
- Litio. Se han descrito síndromes serotoninérgicos en pacientes que han recibido litio en asociación con fluoxetina y fluvoxamina. Con el empleo conjunto de litio y sertralina es frecuente que se exacerbe el temblor inducido por el litio. La asociación de litio con paroxetina y citalopram parece más segura. En cualquier caso, es preferible que esta asociación sea indicada y controlada por el psiquiatra.
- IMAO. Es una asociación peligrosa. Se deben esperar al menos dos semanas tras la retirada de un ISRS antes de introducir un IMAO. En el caso de fluoxetina, se recomienda que este intervalo sea de cinco semanas.
- Antidepresivos heterocíclicos. Todos los ISRS interaccionan de forma importante con los tricíclicos y derivados, interfiriendo con su metabolismo a nivel hepático. Los niveles plasmáticos de tricíclicos suelen aumentar entre un 50 y un 400 por ciento. Esta asociación no debería realizarse de forma general. Sólo está indicada como una de las opciones en el tratamiento de depresiones resistentes y debe ser controlada por un especialista.
- Insulina y antidiabéticos orales. Los ISRS potencian el efecto hipoglucemiante de estos fármacos.

Existen además otras interacciones farmacológicas en las que los distintos ISRS se comportan de forma diferente. La asociación con benzodiacepinas es un ejemplo. Paroxetina y citalopram no interaccionan con diacepam o alprazolam. En cambio, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina sí aumentan los efectos de estas benzodiacepinas pues inhiben su metabolismo a nivel hepático. Fármacos como los antihistamínicos terfenadina y astemizol, que son metabolizados por el citocromo P450 3A4 interaccionan con fluoxetina o fluvoxamina pero no con paroxetina o citalopram.

La acción de los ISRS sobre los citocromos P450 hepáticos varía según el fármaco considerado. Por ejemplo, sólo la fluvoxamina inhibe de forma significativa el citocromo P450 1A2 , siendo por ello el único que presenta interacciones a este nivel con cafeína o fármacos como la teofilina o el neuroléptico olanzapina. En cambio, todos los ISRS inhiben de forma significativa el citocromo P450 2D6, pudiendo interaccionar con fármacos que se metabolizan a través de él, como la mayoría de los neurolépticos, antidepresivos tricíclicos o antiarrítmicos. Hay que considerar, además, que algunos fármacos se metabolizan a través de varios citocromos (es el caso de los tricíclicos, la mirtazapina, el omeprazol, la propafenona o el donepecilo). La acción de los ISRS sobre los distintos citocromos se expone en la tabla V.

Precauciones
Los ISRS son fármacos seguros, que pueden emplearse en pacientes con patologías orgánicas, aunque deben tenerse en cuenta algunas precauciones. En pacientes con insuficiencia hepática o renal, conviene administrar dosis bajas. En pacientes con epilepsia también deben emplearse con precaución, si bien el riesgo de convulsiones es inferior al de los tricíclicos. Existen pruebas cada vez más sólidas de ausencia de teratogenicidad con estos fármacos, siendo preferibles a otros antidepresivos cuando sea necesario su uso en embarazo. Aunque se excretan por leche materna, las concentraciones que llegan al lactante son bajas, si bien se debe evitar en lo posible su uso en la lactancia. En ancianos, conviene emplear dosis bajas, dentro del rango terapéutico.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA (IRNA)

Introducción
La reboxetina es en la actualidad el único fármaco de este grupo. Ejerce su acción antidepresiva mediante la inhibición de la recaptación de noradrenalina, sin afectar a otros neurotransmisores. A pesar de ello, se observan con cierta frecuencia efectos secundarios de tipo anticolinérgico (sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria), probablemente porque la acción noradrenérgica implica un déficit relativo de acetilcolina.

Reboxetina se une en cerca del 98 por ciento a proteínas plasmáticas y es metabolizada por el citocromo P450 3A4. Su vida media de eliminación es corta (12,5 horas) y debe administrarse en dos tomas diarias. Las dosis habituales para el adulto son de 8 a 10 mg diarios. En ancianos o pacientes con insuficiencia hepática o renal, las dosis deben ser menores, de 4 a 6 mg diarios.

Indicaciones
Reboxetina está indicada en el tratamiento de los trastornos depresivos. A diferencia de los ISRS no está indicada en patologías como el TOC, los trastornos de la conducta alimentaria o los trastornos de ansiedad.

Efectos secundarios
Los efectos más frecuentes son los de tipo anticolinérgico, como sequedad de boca, estreñimiento y dificultad o retención urinarias. También aparecen taquicardia e hipertensión con más frecuencia que placebo en ensayos comparativos. La ansiedad, agitación, insomnio, exantema, vértigo e hipersudoración se asociaron también al empleo de reboxetina con más frecuencia que a placebo en los estudios clínicos. Como ocurre con otros antidepresivos, en ocasiones pueden inducirse fases maniacas con el empleo de reboxetina.

Interacciones
La mayoría se deben a competencia con otros fármacos por la fijación a proteínas plasmáticas o bien a la interacción a través del citocromo P450 3A4, a través del cual se metaboliza, cuando se emplean fármacos que actúan sobre este enzima (ketoconazol, fluoxetina, nefazodona). Las interacciones más importantes se dan con:

- Anticoagulantes orales. Reboxetina puede desplazar al anticoagulante de las proteínas plasmáticas, aumentando la fracción libre del fármaco y potenciando el efecto anticoagulante. Se deben ajustar las dosis de anticogulante en base a la analítica.
- Nefazodona, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina. Estos antidepresivos inhiben el metabolismo de reboxetina (citocromo 3A4), con lo que aumentan sus niveles plasmáticos. En caso de combinación de reboxetina con ISRS, es preferible utilizar paroxetina o citalopram.
- Ketoconazol y eritromicina También interaccionan con reboxetina ya que ambos fármacos inhiben el citocromo P450 3A4, a través del cual se metaboliza reboxetina.
- IMAO. No se ha estudiado específicamente la posible interacción entre reboxetina e IMAO, por lo que se recomienda evitar esta asociación, ante la posibilidad teórica de hipertensión.

Precauciones
En pacientes ancianos se recomienda iniciar el tratamiento con 4 mg diarios, repartidos en 2 tomas, pudiendo aumentar hasta 6 mg diarios. La misma recomendación es válida para pacientes con insuficiencia hepática o renal. No debe emplearse en embarazo y lactancia, donde no existe información sobre sus posibles efectos. Como ocurre con otros antidepresivos, hay que vigilar su empleo en pacientes con epilepsia, aunque no presenta un riesgo especial de inducir convulsiones.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)

Introducción
Como su nombre indica, estos fármacos ejercen su acción farmacológica inhibiendo la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina, si bien estas acciones farmacológicas varían según la dosis utilizadas. En el caso de venlafaxina, que es el único IRSN existente en nuestro país en la actualidad, la acción sobre noradrenalina aparece de forma apreciable con dosis superiores a 125 mg. Por debajo de estas dosis, su efecto es casi en su totalidad serotoninérgico. En dosis elevadas, también ejerce una desensibilización rápida de los receptores beta adrenérgicos postsinápticos. A diferencia de los tricíclicos, venlafaxina no posee actividad anticolinérgica ni antihistamínica.

Venlafaxina tiene un metabolito, O-desmetilvenlafaxina, con una actividad similar a la de venlafaxina. La vida media de venlafaxina es de 5 horas y la del metabolito de 10 a 11 horas. Existe una presentación en formulación rétard que se administra en una única dosis diaria. La presentación en formulación no-rétard debe administrarse fraccionadamente.

La unión a proteínas plasmáticas de venlafaxina y su metabolito es de aproximadamente el 30 por ciento, lo que reduce el riesgo de interacciones a este nivel en comparación con la mayoría de antidepresivos.

La dosificación de venlafaxina varía bastante, entre 75 y 375 mg diarios, en función de la intencionalidad de la prescripción. En dosis inferiores a 75 a 125 mg diarios, sus características son muy similares a las de ISRS, si bien conviene vigilar la posibilidad de hipertensión arterial, que pude presentarse con estas dosis en un 2 por ciento de pacientes aproximadamente. En dosis de 150 mg al día o superiores, se comporta como un fármaco de acción doble, siendo apreciables sus efectos noradrenérgicos. En este rango de dosis, aumenta la eficacia del fármaco, superando a la de imipramina y fluoxetina, en estudios comparativos. Sin embargo, también aumentan los efectos secundarios. Las nauseas pueden aparecer en más del 50 por ciento de pacientes y la aparición de disfunciones sexuales también es frecuente. En este rango de dosis (150 a 375 mg diarios), entre un 5 y un 13 por ciento de pacientes presentan aumentos de la tensión arterial.

Indicaciones
Venlafaxina está indicada en el tratamiento de los trastornos depresivos. Es también eficaz, especialmente en dosis altas, como tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. En la actualidad, se está estudiando su posible utilidad en otras indicaciones (TOC, trastorno de pánico).

Efectos secundarios
Los más frecuentes son:

- Náuseas. Aparecen generalmente en el inicio del tratamiento, siendo su incidencia mayor cuando se emplean dosis altas (150 mg diarios o más). Con la formulación retard la incidencia de este efecto secundario baja algo. A pesar de ello, según datos del propio fabricante en EE.UU., la incidencia media de náuseas con la formulación retard de venlafaxina es del 31 al 43 por ciento.
- Disfunciones sexuales. Son muy frecuentes. Puede aparecer disminución del deseo sexual, anorgasmia, retraso de la eyaculación e impotencia.
- Ansiedad/nerviosismo. Se presenta en un 10-12 por ciento de pacientes.
- Insomnio. Se presenta en un 17-22 por ciento.
- Sedación. Aparece en un 20 por ciento de pacientes.
- Astenia. Se presenta en el 8 a 16 por ciento.
- Sequedad de boca y estreñimiento. Aparecen en el 10 a 25 por ciento de pacientes.
- Hipertensión arterial. Su incidencia en dosis inferiores a 100 mg diarios es de sólo el 2 por ciento. En dosis superiores, su incidencia aumenta considerablemente, llegando al 13 por ciento en pacientes que reciben más de 300 mg diarios. En cualquier caso, conviene vigilar la tensión arterial en todos los pacientes que reciban venlafaxina.
- Cefalea. Puede ser secundaria a un aumento de tensión arterial, aunque en la mayoría de casos se trata de un efecto secundario independiente.
- Mareos/vértigo. Se presentan en un 15 a 20 por ciento de pacientes.
- Anorexia. Aparece en un 12 por ciento de pacientes.
- Pérdida de peso. Es significativa (más de un 5 por ciento del peso previo) en un 7 por ciento de pacientes.
- Síndromes por retirada. Son algo más frecuentes con venlafaxina que con otros antidepresivos, aunque su incidencia es baja.

Interacciones
Venlafaxina presenta un bajo potencial de interacciones por competencia con fármacos que se liguen de forma importante a proteínas plasmáticas, ya que la unión de venlafaxina y su metabolito a las proteínas plasmáticas es baja, en torno al 30 por ciento. Aún así, conviene vigilar analíticamente a los pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales, aunque el riesgo de interacción es menor que con otros antidepresivos.

Como otros antidepresivos, venlafaxina no debe emplearse junto con IMAO. Hay que respetar un intervalo de dos semanas entre la retirada de venlafaxina y la introducción de un IMAO, o viceversa.

Venlafaxina no inhibe significativamente los citocromos hepáticos, pero se metaboliza a través del citocromo P450 2D6, por lo que su farmacocinética se puede ver alterada si se emplea conjuntamente con ISRS, moclobemida, fenotiacinas (tioridacina, perfenacina, flufenacina), haloperidol, yohimbina, flecainida y quinidina. La cimetidina retrasa la metabolización de venlafaxina, incrementando sus concentraciones plasmáticas en un 60 por ciento. Con la coadministración de venlafaxina y haloperidol, se ha observado un incremento importante en las concentraciones plasmáticas de haloperidol (aumento del 70 a 88 por ciento).

Precauciones
La dosificación de venlafaxina debe reducirse en un 50 por ciento en pacientes con insuficiencia hepática. En caso de insuficiencia renal, la reducción debe ser del 25 por ciento (grados moderados de insuficiencia renal) al 50 por ciento (en insuficiencia renal grave). Como muchos otros antidepresivos, debe vigilarse su empleo en pacientes con epilepsia, aunque no presenta un riesgo alto de inducir convulsiones. La incidencia de fases maníacas inducida por venlafaxina es similar a la de otros antidepresivos.

No existe todavía información suficiente acerca del empleo de venlafaxina durante el embarazo o la lactancia.

La posibilidad de aumentos de tensión arterial con venlafaxina es un tema controvertido, si bien parece prudente vigilar las cifras de tensión arterial en pacientes que reciben este fármaco, especialmente cuando se emplean dosis superiores a los 150 mg diarios.

INHIBIDORES REVERSIBLES DE LA MAO-A (RIMA)

Los RIMA son antidepresivos cuyo mecanismo de acción consiste en inhibir la enzima MAO de tipo A. A diferencia de los IMAO clásicos, la inhibición se ejerce sólo sobre la MAO tipo A y, además, la inhibición de la enzima es reversible, con lo que se reducen de forma importante los riesgos de interacción con otros fármacos o con alimentos ricos en tiramina. Tampoco es necesario mantener un intervalo sin tratamiento si se decide cambiar un RIMA por un tricíclico o un ISRS, o viceversa.

En España, el único RIMA comercializado en la actualidad es el moclobemide. Puede emplearse en cualquier tipo de depresión y, a diferencia de los IMAO clásicos, no ha demostrado una eficacia especial en depresiones atípicas ni en los trastornos fóbicos, en los que presenta porcentajes de respuesta inferiores a los obtenidos por ISRS. La dosis inicial de moclobemida debe mantenerse constante durante dos semanas, pues los ajustes posológicos pueden producir cambios importantes en las concentraciones plasmáticas. Si no se observa respuesta en este tiempo, se pueden realizar ajustes posológicos a partir de la tercera semana. Por sus características farmacocinéticas, debe administrase en dos tomas diarias.

Los efectos secundarios más frecuentes son sequedad de boca, insomnio, cefaleas y vértigo. No precisa restricciones dietéticas tan rígidas como los IMAO clásicos, aunque es conveniente evitar los alimentos con un contenido muy alto en tiramina (queso de Cabrales, vinos tipo Chianti).

Las interacciones con otros fármacos también son menores que las de los IMAO. No debe emplearse con selegiline IMAO-B, pues se precisarían restricciones dietéticas y existiría riesgo de interacción con terceros fármacos, al inhibirse las dos formas de enzimas MAO (A y B). También interacciona con ibuprofeno y analgésicos opiáceos. Se comporta como inhibidor del citocromo P450 2D6, interaccionando a este nivel con tricíclicos y otros fármacos. A pesar de la interacción, puede emplearse con tricíclicos en el tratamiento de depresiones refractarias, pero debe evitarse la asociación con clomipramina, con la que se han descrito casos de síndrome serotoninérgico (algunos de ellos mortales). La asociación con ISRS parece segura, excepto en el caso de citalopram, con el que también se han descrito cuadros de síndrome serotoninérgico grave cuando ambos fármacos se han empleado en asociación. En cualquier caso, estas combinaciones no deben realizarse en Medicina General.

NORADRENÉRGICOS, PARCIALMENTE SEROTONINÉRGICOS (NASSA)

La mirtazapina, un fármaco emparentado químicamente con el bicíclico mianserina, ejerce su acción principalmente por mecanismos noradrenérgicos (antagonismo de los receptores presinápticos alfa-2, que inhiben la liberación de noradrenalina) y de forma indirecta a través de los receptores de serotonina 5-HT1, bloqueando en cambio los receptores de serotonina 5-HT2 y 5-HT3. Además, posee una acción antihistamínica muy potente, responsable de muchos de sus efectos secundarios como la sedación y el aumento de peso y de apetito. Otros efectos secundarios frecuentes como la sequedad de boca y el estreñimiento son debidos probablemente a la estimulación noradrenérgica.

La biodisponibilidad del fármaco por vía oral es del 50 por ciento y se une en un 85 por ciento a proteínas plasmáticas. Su vida media oscila entre 20 y 40 horas, permitiendo su administración en una toma diaria. Tiene varios metabolitos, de los que sólo la desmetilmirtazapina es activo, aunque su actividad es tres a cuatro veces inferior a la de mirtazapina. En el metabolismo de mirtazapina participan varios citocromos P450 (1A2, 2D6, 3A4), por lo que su cinética puede ser modificada por numerosos fármacos.

La dosis habitual de mirtazapina es de 30 a 45 mg diarios, aunque debe ser reducida en pacientes con insuficiencia hepática o renal. No existe todavía información suficiente sobre los posibles efectos de mirtazapina en el embarazo y la lactancia, debiendo ser evitada su administración.

El efecto secundario más frecuente con mirtazapina es la sedación, que aparece en casi la mitad de los pacientes. Se debe advertir a los mismos del riesgo que puede implicar en la conducción de automóviles o el manejo de maquinaria potencialmente peligrosa. También son frecuentes la sequedad de boca, el aumento de apetito y de peso, la fatiga y el estreñimiento. No suele ser necesario el empleo conjunto de benzodiacepinas u otros depresores del SNC, pero en tal caso la sedación puede ser importante.

OTROS

Existen otros antidepresivos difícilmente encuadrables en los grupos anteriores como la nefazodona, el bupropión o los psicoestimulantes metilfenidato y modafinilo.

Nefazodona
La nefazodona es un inhibidor de la recaptación de serotonina que antagoniza los receptores postsinápticos 5-HT2. Además, la administración aguda de nefazodona produce un grado moderado de inhibición de la recaptación de noradrenalina, pero este efecto desaparece con la administración continuada.

La nefazodona se absorbe bien por vía oral, pero su biodisponibilidad sistémica es baja (20 por ciento) debido a un marcado efecto de primer paso. Se une a proteínas plasmáticas en un 99 por ciento. Se metaboliza en hígado dando origen a tres metabolitos activos (hidroxinefazodona, triazolodiona y m-CPP). El efecto antidepresivo se debe fundamentalmente a nefazodona e hidroxinefazodona. La vida media de eliminación de nefazodona es de 2 a 8 horas y la de hidroxinefazodona de 1,5 a 4 horas. Se recomienda que se administre en varias tomas diarias.

Nefazodona es un inhibidor potente del citocromo P450 3A4, pudiendo modificar la cinética de los numerosos fármacos que se metabolizan a través de este citocromo. En particular, se recomienda reducir las dosis de las benzodiacepinas alprazolam, triazolam y midazolam si se administran junto a nefazodona, y evitar la administración conjunta de nefazodona con cisaprida, astemizol y terfenadina (posible cardiotoxicidad).

La nefazodona presenta un perfil sedante, mejorando el insomnio asociado a los estados depresivos. La dosis habitual para el tratamiento de la depresión es de 400 a 600 mg diarios, aunque el efecto sedante puede observarse con dosis inferiores. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas (50 mg dos veces al día), que se incrementan progresivamente.

Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, sedación, sequedad de boca, vértigo, estreñimiento, astenia, sensación de aturdimiento y visión borrosa. No suele producir disfunciones sexuales, debido a su efecto antagonista sobre receptores 5-HT2.

Bupropión
El bupropión es un antidepresivo unicíclico no relacionado con los antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos, los ISRS o los IMAO. Ejerce su acción a través de mecanismos noradrenérgicos y dopaminérgicos. No tiene efectos anticolinérgicos ni serotoninérgicos.

En nuestro país, el bupropión ha sido comercializado en presentación retard para el tratamiento del síndrome de abstinencia a nicotina. Es eficaz en otras muchas patologías como el tratamiento de la dependencia a cocaína y otras adicciones, el trastorno por déficit de atención o la depresión. También puede emplearse para revertir las disfunciones sexuales inducidas por otros antidepresivos.

Bupropión se absorbe bien por el tracto gastrointestinal y se metaboliza en hígado. Dos de sus metabolitos, el hidroxibupropión y el treohidrobupropión, son activos y participan tanto en la respuesta clínica como en los efectos adversos.

Las dosis oscilan entre 150 y 450 mg diarios. Se recomienda iniciar el tratamiento con 150 mg diarios y aumentar a 300 mg diarios al cuarto día de tratamiento. Conviene mantener esta dosis varias semanas para observar la respuesta, antes de intentar nuevos aumentos. En dosis superiores a 450 mg, aumenta la posibilidad de convulsiones hasta el 4 por ciento, especialmente en pacientes con bulimia, mientras que por debajo de 450 mg la incidencia de convulsiones es del 0,4 por ciento y puede ser prevenida fácilmente con la administración conjunta de dosis bajas de benzodiacepinas.

El bupropión no produce hipotensión ortostática, disfunciones sexuales, aumento de peso ni síntomas anticolinérgicos (excepto sequedad de boca en algunos pacientes, debido probablemente a su acción noradrenérgica). En cambio, puede producir pérdida de peso en el 25 por ciento de los pacientes. Otros efectos secundarios comunes son ansiedad e insomnio. En pacientes con trastorno bipolar puede inducir fases maníacas. Puede ser empleado como tratamiento de las disfunciones sexuales inducidas por psicofármacos. También es interesante su empleo como antidepresivo en pacientes con enfermedad de Parkinson, ya que no empeora la sintomatología parkinsoniforme como ocurre con otros antidepresivos.

Debido a que en pacientes con bulimia se ha descrito una mayor incidencia de convulsiones, se debe evitar el bupropión en ellos y cuando existan antecedentes de epilepsia o traumatismo craneal. No debe administrarse con IMAO. Presenta interacciones con betabloqueantes, teofilina, pentazocina, ciclofosfamida e ifosfamida. En ancianos y pacientes con insuficiencia renal se recomiendan dosis de 150 mg diarios.

Psicoestimulantes
El metilfenidato y el modafinilo son psicoestimulantes que se emplean en el tratamiento de la narcolepsia y el trastorno por déficit de atención. También pueden utilizarse como tratamiento de la depresión en pacientes que no toleren los antidepresivos habituales. Es común la asociación de metilfenidato con antidepresivos para potenciar la respuesta antidepresiva y conseguir una mayor rapidez de acción. La dosis habitual de metilfenidato es de 5 a 30 mg diarios, y se administra generalmente en dos tomas. El modafinilo se administra una vez al día, siendo las dosis habituales de 100 a 300 mg diarios. Los efectos secundarios más frecuentes son ansiedad, agitación, taquicardia e insomnio. También puede aparecer pérdida de peso. Estos fármacos no deben emplearse en asociación con IMAO. La asociación de metilfenidato con antidepresivos heterocíclicos, ISRS o venlafaxina aumenta las concentraciones plasmáticas de los antidepresivos, por inhibición del citocromo P450 2D6, lo que debe ser tenido en consideración al determinar las dosis de antidepresivo.

 

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