El Médico Interactivo: Aula Acreditada. Enfermedad de parkinson


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Como ha sido expuesto precedentemente, la mayoría de los síntomas incapacitantes de la enfermedad de Parkinson son debidos a la profunda reducción del contenido de dopamina en el estriado, causado por la disminución o pérdida de neuronas dopaminérgicas en la "pars compacta" de la sustancia negra. En el momento actual no existen medios eficaces que modifiquen significativamente la historia natural de enfermedad. El arsenal terapéutico disponible sólo ofrece algunas formulaciones que permiten aliviar los síntomas, conllevando su uso crónico una pérdida paulatina de eficacia y la aparición defectos secundarios indeseables como fluctuaciones motoras, discinesias o alucinaciones. Algunos pacientes no responden desde el inicio suficientemente a estos tratamientos farmacológicos y para un significativo número de enfermos de larga evolución, tras una aceptable o buena respuesta inicial, la medicación disponible resulta inútil para mejorar su calidad de vida, siendo potenciales candidatos para tratamiento quirúrgico.

Los escasos conocimientos existentes, sobre la etiología y los mecanismos patogénicas que conducen a la destrucción de las neuronas dopaminérgicas, son el mayor factor limitante para el potencial desarrollo de medidas eficaces para prevenir o detener la enfermedad.

Los medios terapéuticos paliativos actualmente disponibles, para el control de los síntomas parkinsonianos se recogen en la Tabla IX:

En el curso de la enfermedad de Parkinson no sólo es preciso ocuparse del control de los síntomas cardinales que definen la enfermedad, sino que hay que afrontar otra serie de manifestaciones psiquiátricas, autonómicas y motoras asociadas, propias de la evolución de la enfermedad o secundarias a la terapia sustitutiva empleada (ver Tabla X).

Un tercer punto a considerar en el tratamiento de estos procesos es la selección y tiempo de aplicación de los distintos medios disponibles, en función de la edad, tipo y severidad de los síntomas, resistencia o intolerancia a determinadas drogas y a las patologías asociadas.

Finalmente es preciso destacar la importancia de la rehabilitación en estos pacientes y el papel de los servicios de atención psicosocial, en las etapas más evolucionadas de la enfermedad, en las que su grado de dependencia puede ser significativo.

Aunque la levodopa es el tratamiento sintomático más efectivo, la mayoría de los pacientes sometidos a tratamiento crónico, después de unos cinco años por término medio, experimentan fluctuaciones motoras, discinesias y otras complicaciones. Por esta razón existe cierta unanimidad en favor de retrasar el uso de la levodopa hasta que los síntomas parkinsonianos originen suficientes molestias al paciente como para interferir en el desarrollo de su vida diaria, dificultar su funcionamiento en el trabajo o alterar sus interacciones sociales.

A pesar de las controversias, también parece existir consenso general sobre que uno de los primeros objetivos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es retrasar y enlentecer su progresión. En este sentido aunque no se dispone actualmente de drogas verdaderamente neuroprotectoras, si existen estrategias terapéuticas que pueden ser recomendadas en las fases iniciales del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, destinadas a minimizar los riesgos de las complicaciones del tratamiento crónico con levodopa. Basados en las actuales hipótesis sobre los mecanismos de muerte celular y neurodegeneración, ha sido postulado que algunos antioxidantes, drogas antiexcitatorias neuronales y agonistas de dopamina, pueden ejercer efectos de neuroprotección.

El Deprenyl (L-isomero de N-propynyl-methamphetamina), actúa como un "substrato suicida" para la monoaminooxidasa (MAO) tipo B, inhibiendo este enzima de forma irreversible. El estudio DATATOP realizado con 800 pacientes, en los primeros estadios de enfermedad de Parkinson, ha mostrado que la administración continuada de esta sustancia retrasa la necesidad del uso terapéutico de la levodopa alrededor de nueve meses. Hay un creciente cuerpo de evidencia que apoya la noción de que el deprenyl puede ejercer efectos de neuroprotección por mecanismos distintos que los de la inhibición de la MAO-B. No obstante no hay actualmente unanimidad sobre si la reducción de la tasa de incapacidad observado con el uso de esta droga se debe a su posible actividad protectora sobre la degeneración neuronal o a su efecto sobre los síntomas. Estudios morfofuncionales, con PET y SPECT, que midan longitudinalmente la progresión de la degeneración nigroestriada en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con y sin neuroprotección, pueden aportar luz definitivamente a esta cuestión.

Aparte del Deprenyl, hay actualmente otros inhibidores de la MAO-B, que están siendo investigados como potenciales agentes neuroprotectores; tales como la Tranylcypromina, un inhibidor irreversible de MAO A y B y la Rasagilina, un selectivo inhibidor irreversible de MAO-B, cinco veces más potente que el Deprenyl.

En el ámbito experimental algunas drogas antiglutaminérgicas, tales como el riluzole, prometían efectos neuroprotectores; no obstante ensayado en pacientes con enfermedad de Parkinson, su tolerancia es excelente pero no parece proporcionar ningún beneficio sintomático significativo.

Las inmunofilinas son receptores intracelulares proteicos que se unen a drogas inmunosupresoras como la ciclosporina A, FK506 y rapamycina. Los ligandos de inmunofilinas se combinan con las inmunofilinas y causan supresión del sistema inmune por inhibición de la calcineurin fosfatasa activada por calcio. Ha sido observado que estos agentes promueven el crecimiento de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas que sobreviven después de lesiones experimentales inducidas en la sustancia negra. En contraste con los factores tróficos, estas sustancias ejercen su efecto después de ser administradas por vía oral. Ciertos ligandos sintéticos de inmunofilinas, tales como GPI-1046 y AMG-474-00, han demostrado una capacidad de estimulación de crecimiento neuronal más potente que los factores tróficos, sin manifestar ninguna actividad inmunosupresora .

Los agonistas de dopamina ejercen sus efectos farmacológicos activando directamente los receptores dopaminérgicos, obviando la síntesis presináptica de dopamina. Se conocen dos familias de receptores de dopamina D1 y D2, y cinco subtipos en total. La familia D1 incluye los subtipos D1 y D5; y la familia D2 incluye los subtipos D2, D3 y D4. Los estudios experimentales han demostrado que la activación de los receptores D2 es importante para mediar los efectos antiparkinsonianos de los agonistas de dopamina; pero para producir efectos fisiológicos y conductales óptimos, se requiere la activación concurrente tanto de receptores D1 como D2. La rápida expansión del conocimiento sobre la distribución anatómica y diferencias funcionales específicas de los distintos receptores ha ampliado el campo para nuevos compuestos más potentes y con una acción farmacológica y clínica más selectiva.

El límite de dosis de todos estos compuestos viene determinado preferentemente por los efectos adversos generales derivados de la estimulación dopaminérgica periférica y central, incluyendo náuseas, mareos, somnolencia, hipotensión ortostática, alucinaciones o discinesias; a las que pueden sumarse las secundarias a las características farmacológicas específicas de cada compuesto.

La Bromocriptina ha servido como prototipo de otros derivados de la ergotamina, incluyendo el lisuride, pergolide y la carbegolina (este último introducido inicialmente para el tratamiento de la hiperprolactinemia). Por su estructura química ergótica puede originar efectos secundarios indeseables, como edema refractario en extremidades inferiores, vasoconstricción incluido fenómeno de Raynaud, eritromegalgia, ulcus péptico y fibrosis pleuropulmonar o retroperitoneal.

En contraste con los tradicionales agonistas dopaminérgicos el Ropinirol y Pramipexol no presentan los efectos secundarios derivados de la molécula ergótica.

El Ropinirol es un agonista casi puro D2 con sólo ligera actividad D3. El pico de acción se obtiene 1-2 horas después de la ingesta oral, con una vida media de eliminación de unas 6 horas. Se metaboliza preferentemente a través del hígado. Se inicia en dosis subterapeúticas, que se incrementa después progresivamente hasta un máximo de 24 mg/día. Sus efectos indeseables más comunes son nauseas, mareos, somnolencia y discinesias, siendo menos frecuentes la aparición de síncopes, fatiga, edema, artralgias, alucinaciones y ataques de sueño en el curso de actividades. En monoterapia, ha demostrado ser efectivo en las primeras fases de la enfermedad de Parkinson. En un ensayo con 268 pacientes Rascol y cols (1999) al cabo de 5 años el 34 por ciento de los pacientes permanecen en el ensayo y sólo el 5 por ciento desarrollan discinesias en comparación con el 36 por ciento de los tratados con levodopa.

El Pramipexol difiere de la bromocriptina y del pergolide por su alta afinidad por los subtipos de receptores de dopamina D3. Como puso de manifiesto el Grupo de estudio para el Parkinson (1997), es una droga segura y efectiva en monoterapia en las fases precoces de la enfermedad y beneficiosa en los casos con clínica media/moderada . Su vida media es de alrededor de 8 horas, excretándose por el riñón. El rango de dosis asociado con mayor beneficio oscila entre 4.5-6 mg/día. Debe ser iniciado en dosis subterapeúticas e incrementar los niveles lentamente para minimizar los efectos secundarios, tales como nauseas, estreñimiento, hipersexualidad y alucinaciones; sin embargo no ha sido observada hipotensión ortostática, típica de los agonistas dopaminérgicos. Recientemente se han comunicado ataques bruscos de sueño, que pueden ser de riesgo para la conducción de vehículos.

La apomorfina es el más antiguo de todos los agonistas dopaminérgicos, es potente, pero de acción muy corta. Su uso se reserva para pequeños grupos de pacientes con problemas muy específicos. Su principal ventaja es que es altamente hidrofílico y puede administrarse por vía subcutánea, lo que permite rescatar a algunos pacientes con acinesia severa el tiempo necesario para que puedan utilizar medicación oral.

En resumen, los agonistas de dopamina juegan un papel importante en el tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson, mejorando los síntomas y retrasando la necesidad de introducir levodopa. Por otra parte hay un creciente cuerpo de evidencia a favor de que ejercen un papel neuroprotector, lo que constituiría un segundo motivo para usarlos en los estadios precoces de la enfermedad. Zou y cols, (1999) han demostrado que pre-tratamientos con Pramipexol atenúan significativamente la citotoxicidad y apoptosis (muerte celular programada) inducidas por levodopa y dopamina. Este efecto parece ser independiente de su acción agonista sobre los receptores, ya que no se bloquea por antagonistas D2 o D3. El Pramipexol también protege experimentalmente a las líneas celulares dopaminérgicas de la citotoxicidad inducida por el peróxido de hidrógeno y reduce los radicales libres producidos por tóxicos como el MPTP.

Otra estrategia para prolongar la respuesta de la dopamina, consiste en utilizar inhibidores de los enzimas que la metabolizan. Una de estas drogas es el Entacapone, que inhibe la COMT periférica, con una vida media de aproximadamente 1 hora, siendo necesaria su administración conjuntamente con la levodopa, consiguiendo un incremento de la concentración de levodopa en plasma de alrededor del 50 por ciento. Esta acción farmacológica puede incrementar el tiempo activo de la levodopa (periodo "on") sin que se produzca aumento significativo de las discinesias (ver más adelante). Su uso está especialmente enfocado al tratamiento en los periodos avanzados de enfermedad, cuando aparecen las complicaciones motoras por el uso crónico de la levodopa, particularmente los denominados fenómenos "on-off" y "wearing off", de los que nos ocuparemos más adelante, al analizar los principios terapéuticos de la enfermedad de Parkinson avanzada.

Incluyen esencialmente trihexyphenidyl, benzotropina y ethopropazina. Farmacológicamente son bloqueantes de receptores muscarínicos, que penetran en el sistema nervioso central y presumiblemente antagonizan la transmisión de la acetilcolina en las interneuronas del estriado. Entre los síntomas parkinsonianos, su mayor efecto lo ejercen sobre el temblor, utilizándose preferentemente con este fin, en personas jóvenes, generalmente asociadas a otras drogas. No es aconsejable en personas con problemas prostáticos, glaucoma, síndrome seco, alteraciones de memoria o trastornos psiquiátricos.

La levodopa es la droga más efectiva disponible para el tratamiento del Parkinson, mejorando la mayoría de sus síntomas y asociándose aparentemente con una disminución de su tasa de mortalidad. Es normalmente utilizada como "patrón oro" para comparar la actividad de otras terapias. Sin embargo su uso se acompaña también de efectos indeseables tanto agudos como crónicos, que pueden comprometer su uso terapéutico (náuseas, vómitos, hipotensión postural, discinesias, fluctuaciones motoras y cambios en el estado mental).

La levodopa es metabolizada principalmente mediante dos enzimas, la decaboxilasa y la catechol-O-metyl-transferasa (COMT).

La levodopa se absorbe en el tracto gastrointestinal a nivel del intestino delgado, utilizando a los sistemas transportadores de los aminoácidos neutros. Se distribuye posteriormente por todos los tejidos, preferentemente el músculo, con una vida media de cinco a 10 minutos. Para cruzar la barrera hematoencefálica compite con otros aminoácidos plasmáticos. Periféricamente la levodopa es catabolilizada rápidamente por la decarboxilasa de aminoácidos aromáticos (DAA) y la COMT y eliminada con una vida media aproximada de 60 minutos. La cantidad de levodopa que alcanza el cerebro, tras la ingestión de una dosis oral, depende de un número de variables que influyen sobre su absorción y transporte (tiempo de vaciado gástrico, alimentos ricos en proteínas, competición para el transporte a nivel intestinal y de la barrera hematoencefálica) la mucosa del estómago, el intestino y el hígado son ricos en enzimas DAA y COMT, que convierten la levodopa en dopamina reduciendo la biodisponibilidad de la primera para alcanzar el cerebro. Comúnmente se emplean preparados del levodopa que contienen inhibidores de la DAA periférica (benserazida o carbidopa), reduciendo la conversión periférica de levodopa a dopamina, mejorando su biodisponibilidad cerebral, sin afectar a su vida media de eliminación. Consecuentemente las dosis terapéuticas efectivas de levodopa pueden ser mucho más bajas cuando se administran en combinación con estos agentes, reduciéndose la incidencia de efectos secundarios periféricos (náuseas, vómitos e hipotensión). Estudios recientes sugieren que la combinación de levodopa con un inhibidor del encima COMT, prolonga la duración del efecto de la droga sobre los síntomas motores, reduciendo sus fluctuaciones.

La absorción oral de las formulaciones de liberación sostenida es más pobre que la de los preparados regulares de levodopa, necesitándose dosis 20-30 por ciento más altas para obtener el mismo beneficio clínico. Pueden inicialmente ser administradas dos veces al día, en contraste con los preparados de liberación inmediata que precisan ser pautados tres veces por día. La sustitución de levodopa de larga duración por la de tipo regular es a menudo beneficiosa en pacientes con fenómeno de fin de dosis "wearing off"; sin embargo las discinesias, sobre todo las que ocurren al final del día, pueden empeorar.

Por otra parte, los preparados de larga duración proporcionan niveles sostenidos de levodopa en plasma, lo que teóricamente evitaría la estimulación intermitente o pulsatil de los receptores de dopamina del estriado y podrían reducir la incidencia a largo plazo de complicaciones motoras. No obstante en un ensayo realizado en este sentido, después de 5 años, no se han observado diferencias en la frecuencia de complicaciones motoras entre los grupos tratados con preparados de vida media corta o larga, aunque por las condiciones del ensayo estas conclusiones no son definitivas.

La eficacia de esta droga es clínicamente convincente, considerándose la respuesta positiva a la misma como uno de los hechos característicos de la enfermedad de Parkinson, a diferencia de los síndromes parkinsonianos. Las preparaciones de levodopa de efecto prolongado, muestran una efectividad igual o superior al de las preparaciones simples. La experiencia clínica demuestra que la levodopa puede ser combinada con otras medicaciones antiparkinsonianas, con evidente beneficio. Actualmente es un tema sometido a debate si la levodopa debe ser la droga inicialmente empleada en el Parkinson o debe de reservarse como suplemento de los antagonistas de dopamina. Ya hemos comentado precedentemente los fundamentos que apoyan el uso de los agonistas de dopamina como monoterapia inicial en la enfermedad de Parkinson, tanto por su efecto neuroprotector como por la reducida incidencia de complicaciones comparadas con el tratamiento crónico inicial de levodopa. En el terreno práctico algunos pacientes pueden mantenerse asintomáticos o poco sintomáticos, durante los primeros años, con el uso exclusivo de agonistas dopaminérgicos, sin embargo la mayoría de los pacientes requieren la introducción inmediata de levodopa para un adecuado control y aceptable calidad de vida. Los criterios que determinan una u otra conducta los señalaremos más adelante.

El mecanismo exacto mediante el que actúa la levodopa es desconocido. Se asume que es utilizada por las neuronas dopaminérgicas residuales, decarboxilada por la DAA de estas neuronas supervivientes y finalmente liberada en las terminales sinápticas del estriado, estimulando los receptores de dopamina de las neuronas postsinápticas. De acuerdo con esta hipótesis, la eficacia de la levodopa disminuiría paralelamente con la pérdida de neuronas dopaminérgicas; sin embargo muchos pacientes siguen respondiendo a la droga a lo largo de toda su enfermedad. Esto sugiere que hay mecanismos alternativos de manejo presináptico de levodopa y que el lugar exacto de la decarboxilación de la levodopa exógena a dopamina permanece desconocido. En el estriado la dopamina es preferentemente deaminada por la monoaminooxidasa (MAO) y metilada por la COMT central, dando lugar a la formación de ácido homovanílico (AHV). Sin embargo la vía primaria que determina el fin del efecto de la dopamina es su recaptación dentro de la terminal sináptica. Hay evidencia clínica y experimental que sugiere que la disminución de células nígricas causa sobreregulación de los receptores postsinápticos D2 (supersensibilidad), facilitando la llamativa respuesta inicial a la levodopa como terapia sustitutiva en los pacientes con enfermedad de Parkinson no tratados.

Estudios experimentales han hallado que la levodopa a altas concentraciones puede inducir la muerte neuronal, pero en presencia de células gliales las neuronas aparecen relativamente protegidas contra éste defecto deletéreo. Sin embargo, no hay evidencia de que la levodopa promueva muerte celular en animales o individuos tanto con lesiones del sistema nigroestriado, como sanos, aunque esta posibilidad no puede ser totalmente excluida.

Tabla XII COMPLICACIONES SECUNDARIAS
AL TRATAMIENTO CON LEVODOPA

Náuseas	Administrar la levodopa con alimentos
	Aumentar la cantidad de inhibidor de decarboxilasa
	Domperidona (10-20 mg) 30 minutos antes de cada comida
Hipotensión ortostática	Aumentar la ingesta de sal Medias elásticas compresivas Mineralcorticosteroides (fluorocortisona) Midodrina
Fluctuaciones motoras
Fin de dosis “wearing off” (insuficiente beneficio terap. en el intervalo de dosis)	Repartir la dosis acortando los intervalos entre tomas de levodopa Incrementar dosis Preparados de levodopa de liberación controlada “retard” Agonistas de receptores de dopamina
Fenómeno “on-off” (transiciones bruscas y erráticas en el estadio clín. del Parkinson)	Preparados de liberación controlada de levodopa Agonistas de receptores de dopamina. Inhibidores de la COMT
Discinesias
Pico de dosis” (movim. involunt. coincid. con los niveles de levodopa más altos)	Disminuir dosis de levodopa Amantadine (200-400 mg/día) Mirtazapina (15-45 mg/día)
Comienzo-fin de dosis (movim. involunt. durante las transiciones +/- de los niv. de dopa)	Aumentar dosis Acortar intervalos Amantadine
Distonía matutina o de fase “off	Utilizar preparados de dopa de liberación lenta por la noche Adelantar la dosis del desayuno Probar respuesta con Amantadine, Baclofen o Litio
Mioclonias nocturnas	Disminuir dosis nocturna de dopamina Clonazepan (0.5-2 mg) al acostarse Antidepresivos tricíclicos (Amitriptilina 25-50 mg) al acostarse
Alteraciones psiquiátricas
Ansiedad, acatisia	Beta-bloqueante Naltrexona
Depresión	Con inhibición: Imipramina o Inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) fluoxetina, paroxetina, citalopram. Con signos obsesivo-compulsivos: Clorimipramina o IRS fluvoxamina o sertralina Con ansiedad: Amitriptilina o nortriptilina Si hay temblor: Mirtazapina
Alucinaciones, delirio	Descartar causas sistémicas (infecciones, alteraciones metabólicas) Reducir o retirar anticolinérgicos, seligilina, amantadine o agonistas de dopamina Introducir neurolépticos atípicos (Quetiapina 25-250 mg/día; Olanzapina 2,5-5 mg/día; Clozapina 12.5-75 mg/día) Antagonistas 5HT3: Odansetrón 8-32 mg/día

Ocasionalmente los pacientes experimentan náuseas y vómitos intolerables con pequeñas dosis de levodopa. Esta respuesta es debida a la presencia de dopamina periférica, que estimula los quimioreceptores situados en las inmediaciones del cuarto ventrículo, que no están protegidos por la barrera hematoencefálica. Esto puede ser usualmente evitado por la adicción de pequeñas cantidades de carbidopa o benserazida, que bloquean la conversión periférica de la levodopa a dopamina. Si la cantidad de inhibidor que habitualmente se asocia a la levodopa no fuera suficiente, las náuseas y vómitos pueden ser tratadas satisfactoriamente añadiendo una cantidad separada adicional de inhibidor (25 mg de carbidopa), en combinación con la levodopa/carbidopa. La administración de antagonistas de receptores de dopamina periféricos (Domperidona 10-20 mg), 30 minutos antes de cada dosis de levodopa, es también eficiente para prevenir las náuseas y los vómitos.

La hipotensión postural u ortostática en la enfermedad de Parkinson puede ser causada por anormalidades en las neuronas autonómicas centrales y periféricas. El mantenimiento de la presión arterial en bipedestación requiere un incremento sostenido en la resistencia vascular periférica y un adecuado volumen intravascular. La hipotensión postural en estos pacientes puede resultar de la afectación de ambos mecanismos. La levodopa y los agonistas de dopamina pueden acentuar esta hipotensión, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. El incremento gradual de dosis cuando se inicia la terapia o la reducción de la misma puede minimizar estos efectos adversos. El consumo de sal debe ser incrementado en estos pacientes e instruirles para que realicen la transición desde el decúbito o la sedestación a la bipedestación de forma gradual. En aquellos pacientes en que fracasen estas medidas pueden utilizarse agentes que incrementen el volumen intravascular (fluorocortisona) o aumente en la resistencia vascular periférica (midodrina).

Las fluctuaciones motoras ("on-off", "wearing off") aparecen al cabo de tres a cinco años del inicio del tratamiento con levodopa, por témino medio. En el curso del tratamiento con levodopa muchos pacientes alternan periodos de respuesta a la droga "on" con otros en que esta es ineficaz "off"; a medida que la enfermedad avanza en severidad se van acortando los periodos "on". El mecanismo responsable del desarrollo de estas fluctuaciones es desconocido, habiendo sido implicados factores tanto pre como postsinápticos13. La hipótesis del depósito sugiere que la disminución de terminales de dopamina en el estriado, que se produce con la progresión de la enfermedad, reduce la capacidad normal de ajuste de dopamina en dicha región, trasladándose directamente las variaciones de dopa del plasma a los receptores de dopamina del estriado, que quedarían expuestos sucesivamente a altos o bajos niveles en relación con las tomas de dosis de levodopa, dando lugar a las fluctuaciones motoras. En condiciones fisiológicas se produce una estimulación tónica de los receptores de dopamina, la estimulación pulsátil de los mismos derivada de la administración fraccionada sustitutiva de dopa, se piensa que puede inducir cambios postsinápticos, que dan lugar al desarrollo de discinesias. La administración pulsátil de levodopa rápidamente induce sobreregulación de la expresión de preproencefalina y otros genes que se correlacionan con el desarrollo de las discinesias. De estos datos cabe deducir que la liberación continua de agentes dopaminérgicos puede prevenir o aminorar la aparición de discinesias.

La duración de la respuesta motora después de la infusión de levodopa, se correlaciona estrechamente con la severidad de la enfermedad, esto sugiere que estos pacientes tienen disminuida su capacidad para almacenar levodopa e implica un mecanismo presináptico en la patogénesis de las complicaciones motoras en el curso del uso crónico de levodopa. Sin embargo se han observado resultados similares con agonistas directos de dopamina, como la apomorfina, que no se almacena en las terminales sinápticas.

El conjunto de estos datos sugiere que las fluctuaciones motoras son debidas a la estimulación intermitente de los receptores de dopamina, en contraste con la estimulación tónica que ocurre en condiciones fisiológicas, pudiendo contribuir a esta secuencia de acontecimientos dos factores importantes, la falta de amortiguación del estriado en estadios avanzados de la enfermedad frente a las fluctuaciones de niveles de levodopa en plasma y la utilización de agentes dopaminérgicos de vida media corta que someten a los receptores a cambios llamativos de concentración tras la ingesta oral. En este sentido, los compuestos de levodopa de liberación inmediata con vida media entre 60-90 minutos, serían especialmente proclives a causar complicaciones motoras.

Otra de las complicaciones motoras del uso de levodopa es el acortamiento progresivo del tiempo de eficacia después de la toma de cada dosis "wearing off". Para su control pueden utilizarse varias estrategias, que incluyen el reparto de dosis de levodopa con intervalos de toma más cortos (pasar de 100 mg/8 horas; a 100 mg/6 horas); si no se obtiene el resultado esperado pueden incrementarse la dosis (150 mg/6 horas). Otras estrategias son el uso de preparados de liberación lenta, empleo de agonistas orales de dopamina, o introducción de inhibidores de COMT.

Las discinesias inducidas por levodopa ocurren a medida que se incrementa la duración de la terapia. Su prevalencia varía mucho de unos centros a otros, estimándose entre el 15 y 80 por ciento de los pacientes después de 5 años de tratamiento. La intensidad de las discinesias es variable, siendo incapacitantes para sólo un pequeño número de pacientes. Las discinesias pueden clasificarse con arreglo a su fenomenología predominante y a su relación con el ciclo de respuesta a levodopa.

La corea (movimientos irregulares, involuntarios, abruptos, rápidos, no sostenidos que pueden aparecer en cualquier segmento del cuerpo) y los movimientos coreoatetósicos son las formas más comunes y ocurren tanto en pico de dosis, como en inicio y fin de dosis "discinesias bifásicas"; a veces no están presentes en reposo y aparecen solo durante los movimientos activos.

La distonía (contracción muscular sostenida, con tendencia a movimientos de rotación o giro, que afecta al cuello, tronco o extremidades), es en frecuencia el segundo tipo de las discinesias inducidas por levodopa, pudiendo aparecer en "pico de dosis", comienzo o final de dosis o en periodos "off". Interfieren la actividad del paciente más que la corea. La distonía "pico de dosis" ocurre en segmentos restringidos del cuerpo (contracción sostenida del trapecio, músculos aislados de los brazos o piernas, facial o platisma colli) pudiendo interferir con el habla o la deglución cuando afecta a la musculatura del paladar o de la lengua. La distonía en fase "off" suele ser pura, sin componente coreico, y dolorosa por la contracción sostenida; ocurre preferentemente por las mañanas al despertar y afecta a los pies, aunque puede reaparecer en cualquier periodo "off" a lo largo del día.

Las mioclonias (sacudidas involuntarias brevas y bruscas) secundarias a levodopa, son típicamente un fenómeno de sobredosis o indicativas de síndrome parkinsoniano (atrofia de múltiples sistemas, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos), afectan a las extremidades de forma unilateral o simétrica y ocurren preferentemente por las noches, siendo por lo general poco incapacitantes. En los casos en que se presentan con bajas dosis de levodopa a veces preceden o son heraldo de alteraciones cognitivas.

Los mecanismos que dan lugar a las discinesias son poco conocidos, siendo probablemente el resultado de la combinación de lesiones dopaminérgicas graves (no aparecen en individuos normales que reciben levodopa) y de la administración crónica intermitente de levodopa (no aparecen en pacientes inveterados no tratados con levodopa).

Los tratamientos disponibles para el control de las discinesias inducidas por levodopa, son insatisfactorios. Una reducción de la dosis de levodopa mejora las discinesias, pero empeora los síntomas del Parkinson. Una estrategia común es incrementar la dosis de agonistas que son menos proclives a causar discinesias. El Amantadine a dosis de 200-400mg/día, tiene un pronunciado efecto antidiscinético, aunque su eficacia es transitoria y no está exento de efectos secundarios (psicosis, crisis, livedo reticularis, etc.). En los casos especialmente incapacitantes puede recurrirse a los procedimientos quirúrgicos dirigidos sobre el globus pallidus o el núcleo subtalámico, que pueden reducir llamativamente estos movimientos involuntarios anormales14.

Los pacientes sometidos a tratamiento con levodopa pueden experimentar una variedad de reacciones psiquiátricas, particularmente ansiedad-acatisia, depresión, agitación, alucinaciones, psicosis, paranoia e hipersexualidad.

Los beta-bloqueantes y la naltrexona pueden proporcionar alivio a algunos pacientes con ansiedad y acatisia.

Las alucinaciones ocurren en el 20 por ciento de los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con drogas dopaminérgicas, incrementándose la incidencia con la edad y con el grado de deterioro cognitivo. Inicialmente las alucinaciones tienden a ser benignas y no amenazantes, preocupando más a la familia que al propio paciente. Sin embargo las alucinaciones pueden ser un preludio de delirio. Pueden aparecer en cualquier etapa de la enfermedad, siendo típicamente visuales y sólo ocasionalmente auditivas. El tratamiento de las alucinaciones y en su caso del delirio en los pacientes con Parkinson debe de abordarse de forma escalonada. En primer lugar deben eliminarse otras causas potenciales de delirio, tales como infecciones, desequilibrios hidroelectrolítico o lesiones cerebrales estructurales; en segundo lugar se debe intentar reducir o prescindir de aquellas drogas antiparkinsonianas que tienen mayor potencialidad para originar estos trastornos psiquiátricos (de mayor a menor: anticolinérgicos, amantadine, deprenyl, agonistas de dopamina y finalmente levodopa/carbidopa). Si es posible, los medicamentos antiparkinsonianos deben ser reducidos hasta el punto en que las alucinaciones mejoren sin que empeoren llamativamente los síntomas del Parkinson. Cuando fracasan estas medidas, es necesario recurrir a medidas farmacológicas activas. Para la agitación y el delirio pueden ensayarse, en principio, medicaciones no neurolépticas, como la Trazadona (50-300 mg). Sí hay que recurrir a neurolépticos es preferible usar los de nueva generación, sin apenas efectos extrapiramidales (conocidos como atípicos), como la Clozapina, Olanzapina o Quetiapina. La Clozapina se inicia a dosis de 12.5mg/noche, pudiendo incrementarse la dosis según respuesta hasta 75mg/día; no solo no bloquea los receptores dopaminérgicos, sino que también se le reconoce un cierto efecto beneficioso sobre los síntomas parkinsonianos. Su uso está limitado a casos muy específicos, sin otras alternativas, por su efecto deletéreo significativo sobre la médula ósea, requirendo controles hematológicos sucesivos y su miotoxicidad. La Olanzapina a dosis de 2.5-5 mg/día puede resultar beneficiosa para el control de los síntomas conductuales, sin empeorar significativamente los síntomas extrapiramidales. El que quizás presente mejor perfil teórico es la Quetiapina (25-250 mg) por su mayor afinidad por los receptores dopaminérgicos D4, que sobre D1 o D2, actuando más sobre las vías mesolímbica y mesocortical que sobre la nigro-estriada, aunque la experiencia en los pacientes con Parkinson es todavía limitada. En pacientes con trastorno cognitivo, los neurolépticos atípicos deben introducirse con precaución, ya que algunos pacientes pueden ser formas de demencia con cuerpos difusos de Lewy, en cuyo caso los neurolépticos pueden agravar las manifestaciones psiquiátricas e incluso poner en riesgo la vida del paciente si no se suspende oportunamente la medicación. El Odansetrón, un antiemético muy utilizado en oncología para aliviar los efectos eméticos de la quimioterapia, con acción antagonista 5HT3, y sin efectos adversos extrapiramidales, corrige las alucinaciones y los delirios paranoides en algunos de estos enfermos, probablemente al controlar un exceso relativo de actividad serotoninérgica secundaria al defecto colinérgico. Su mayor inconveniente es quizás el precio.

La levodopa es la droga disponible más efectiva para mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, el fracaso en obtener respuesta a menudo se utiliza como una evidencia en contra del diagnóstico de la enfermedad.

• Diagnóstico incorrecto (por ej.: síndromes parkinsonianos postsinápticos)

• Causas farmacocinéticas (dosis insuficiente, vaciado gástrico lento, tipo de dieta)

Como hemos analizado en párrafos precedentes, la levodopa consigue restaurar parcialmente el defecto dopaminérgico, normalizando en gran medida la función motora de los pacientes; sin embargo tras varios años de tratamiento desarrollan efectos indeseables como fluctuaciones motoras, discinesias y complicaciones psiquiátricas, que reducen significativamente la eficacia del tratamiento, empeorando la calidad de vida en el 50-70 por ciento de los pacientes.

Varios grupos de trabajo, empleando técnicas neurofisiológicas e inmunohistoquímicas han puesto de manifiesto la relevancia del núcleo subtalámico (NST) en la fisiopatología de las enfermedad de Parkinson, observando un aumento de la actividad neuronal del NST y de sus principales núcleos de proyección, como el globo pálido interno (Gpi) y la pars reticulata de la sustancia negra (SNr). La reducción de la hiperactividad del NST mediante técnicas farmacológicas (infusión local de agonistas gabaérgicos o de antagonistas glutamatérgicos) o mediante técnicas quirúrgicas (lesión con ácido kaínico o iboténico, termolesión o estimulación a alta frecuencia) se acompaña de una marcada reducción de los síntomas parkinsonianos sin provocar efectos indeseables graves. Estas observaciones permitieron desarrollar un nuevo modelo funcional de los ganglios basales, que junto con el desarrollo de la neuroimagen y el incremento de la precisión de los métodos de localización electrofisiológica, han determinado el resurgimiento de la cirugía estereotaxica, como una opción terapéutica para pacientes seleccionados con enfermedad de Parkinson. El mejor conocimiento y la mayor exactitud de los procedimientos, han reducido su morbilidad a tasas del 1-2 por ciento, similares a los de cualquier otro procedimiento que requiera cirugía estereotaxica15.

Los principales programas de cirugía estereotaxica (ver Tabla XIII), actualmente en uso, para el tratamiento del Parkinson, incluyen intervenciones destructivas o de estimulación a alta frecuencia con electrodos profundos, sobre distintas localizaciones cerebrales a fin de modificar su actividad neuronal:

En 1992 Laitinen y cols., publicaron excelentes resultados con palidotomía por radiofrecuencia en un número amplio de pacientes seguidos durante varios años; documentándose no sólo beneficio clínico, sino también la restauración funcional de los mecanismos corticales implicados en la preparación e inicio del movimiento16. La palidotomía conlleva un marcado efecto antidiscinesia en el hemicuerpo contralateral a la lesión17. El seguimiento a largo plazo de los enfermos sometidos a esta técnica quirúrgica ha revelado algunas limitaciones prácticas; así, el análisis de la literatura indica que el beneficio obtenido sobre los signos motores al año de tratamiento en el lado de la lesión no supera el 30 por ciento en las escalas motoras y la mejoría de la destreza manual y los síntomas axiales (postura, marcha, etc.) es mínima o ausente, no reduciendo la necesidad del consumo de sustancias dopaminérgicas18. Independientemente la palidotomía bilateral se asocia con alteraciones cognitivas graves en cerca del 25-30 por ciento de los pacientes.

Por todo lo anteriormente expuesto, la palidotomía como técnica terapéutica en los pacientes con enfermedad de Parkinson, es actualmente una opción válida, pero limitada a un pequeño número de pacientes seleccionados14.

La estimulación cerebral a alta frecuencia en el tálamo (Vim), se desarrolló inicialmente para el tratamiento del temblor con resultados similares a los de la talamotomía, pero sin los efectos secundarios inducidos y asociados con las lesiones19. En años posteriores, el tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson ha derivado netamente hacia el uso de la estimulación cerebral profunda en el Gpi y en el NST. Estudios multicéntricos con elevado número de pacientes han mostrado una eficacia neta de la neuroestimulación cerebral profunda en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada, obteniéndose una reducción de los períodos "off" alrededor del 70 por ciento y una mortalidad-morbilidad semejante a la de otros procedimientos estereotaxicos. La estimulación del NST permite además reducir llamativamente la medicación antiparkinsoniana, sumando a la mejoría de la calidad de vida una significativa reducción de costos a largo plazo. Otra de las ventajas de la estimulación cerebral profunda, es que su cirugía bilateral no aumenta el riesgo de efectos secundarios graves, como ocurre con la palidotomía bilateral. Este tipo de técnica puede teóricamente beneficiar alrededor del 15 por ciento de los enfermos con Parkinson en estadio avanzado con complicaciones motoras.

El mayor inconveniente de la técnica de neuroestimulación cerebral profunda reside en el costo del estimulador implantado y de los recursos humanos y técnicos necesarios para optimizar los resultados; otros problemas asociados con esta técnica son la contaminación bacteriana de la prótesis tras su implante subcutáneo, la erosión a largo plazo de la piel que recubre el estimulador, el desajuste e incluso apagado de los estimuladores de forma espontánea y la necesidad de recambio de las baterías cada 3 años.

Gill y Heywood (2000), han comunicado recientemente la posible sustitución de la estimulación a nivel del NST por subtalamotomía, lo que evitaría la necesidad del neuroestimulador con la consiguiente reducción de costes y efectos secundarios20. Aunque los resultados son todavía preliminares (23 pacientes con lesión unilateral y 10 de bilateral), en ningún caso se produjeron complicaciones graves incluidas hemicorea-hemibalismo, ni defectos cognitivos de importancia21, con buena tasa de mejoría en la movilidad (alargamiento de periodos "on") y los signos axiales, permitiendo una reducción del consumo de levodopa sin pérdida del beneficio obtenido.

El implante de médula suprarrenal autóloga en el núcleo caudado, mediante cirugía estereotaxica, ha sido durante algún tiempo el procedimiento más popular. No obstante a pesar del entusiasmo inicial, la elevada morbilidad sin suficiente beneficio, ha reducido significativamente las esperanzas depositadas en este procedimiento; por otra parte en los exámenes postmorten quedaba claro que el tejido implantado no sobrevivía.

Actualmente la investigación está centrada preferentemente en el trasplante de células dopaminérgicas mesencefálicas heterólogas de embriones humanos22. Estas células son capaces de sobrevivir, al menos dieciocho meses después de ser implantadas, invadiendo el tejido estriado del huésped23. En el único ensayo quirúrgico controlado, el beneficio quedó limitado a la bradicinesia y a la rigidez, no obteniéndose beneficio sobre el temblor, las alteraciones en la deambulación o la postura ni las discinesias; incluso, respecto a estas últimas, en los pacientes más jóvenes se apreció el desarrollo de discinesias previamente inexistentes, en ausencia de medicación dopaminérgicas24,25. Todos estos datos indican que la vía del trasplante es un medio terapéutico potencialmente útil, pero todavía en fase de desarrollo, al que no puede recurrirse actualmente como procedimiento de rutina en la práctica clínica.

Aunque no existe unanimidad completa, si se aceptan una serie de criterios generales de inclusión/exclusión que permiten una selección previa de pacientes candidatos al tratamiento quirúrgico:

• Pacientes con enfermedad de Parkinson no controlada con los recursos habituales

• Existencia de complicaciones terapéuticas tales como fluctuaciones motoras complejas o discinesias

• Presencia de signos motores (temblor, bloqueo de la marcha, hipofonía, etc.), con escaso beneficio farmacológico

• Complicaciones psiquiátricas que limiten o impidan la utilización fármacos dopaminérgicos.

• Asociación de otros desórdenes médicos que contraindiquen la intervención quirúrgica

La selección de la técnica a aplicar en cada paciente depende de varios factores, siendo el tipo de síntoma el más sobresaliente (ver Tabla XIV). En general los pacientes más jóvenes obtienen mayor beneficio con menores efectos secundarios.

Tabla XIV RESPUESTA DE LOS DISTINTOS SÍNTOMAS A LOS PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS

Síntomas	Vim (estimul. o lesión)	GPi (estimul. o lesión)	STN (estimul. o lesión*)	Implantes cerebrales
Hipocinesia	-	+	+++	+++
Rigidez	+	++	+++	+++
Temblor	+++	++	+	-
Postura/marcha	-	+	++	-
Congelaciones	-	-	+	-
Discinesias	+	+++	++	Empeoran
Vim= núcleo intermedio ventral del tálamo; Gpi = globus pallidus interno; STN = núcleo subtalámico; *en ensayo.

Síntomas parkinsonianos que no responden a tratamiento con levodopa (ver Tabla XV)

Tabla XV
TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS QUE
NO RESPONDEN A LEVODOPA

Sialorrea	Antidepresivos tricíclicos Toxina botulínica
Hipofonía Trastornos para deglución	Colágeno percutáneo Sonda nasogástrica Gastrotomía Traqueostomía
Alteraciones sensoriales: Pares-tesias, dolor genital, dolor oro-lingual	Antidepresivos tricíclicos Carbamazepina Gabapentina Hierro en caso de glosodinia con ferropenia
Polaquiuria	Drogas antimuscarínicas Bloqueantes de receptores alfa
Crisis de sudación	Bloqueantes de receptores beta (propranolol)
Desórdenes de conducta asociados a sueño REM	Clonazepan
Insomnio	Tardío: Antidepresivos sedantes (aminotriptilina, nortriptilina) Mala regulación del sueño: a-hidroxicina, difenhidramina b-lorazepan, lormetazepan
Excesivo sueño	Revisar medicación antiparkinsoniana y sintomática diurno Incrementar la actividad diurna Cafeína
Congelaciones/ “freezing”	Readaptación de conducta Estrategias individualizadas

Tanto en la enfermedad de Parkinson como una algunos síndromes parkinsonianos, tales como la Parálisis Supranuclear Progresiva, la Atrofia de Múltiples Sistemas y otros, pueden manifestarse síntomas que no están mediados por mecanismos dopaminérgico y que requieran tratamiento sintomático específico.

La sialorrea es uno de los síntomas más embarazosos de la enfermedad de Parkinson, causado por la dificultad para la deglución. Los antidepresivos tricíclicos, pueden mejorar la sialorrea por su efecto anticolinérgico, aunque deben ser utilizados cautelosamente en pacientes con compromiso cognitivo o riesgo de fibrilación auricular. Las inyecciones de toxina botulínica ha tenido también éxito en el control de este síntoma específico.

La hipofonía ha sido tratada con éxito y seguridad mediante el incremento de los pliegues vocales por colágeno percutáneo.

Las complicaciones sensoriales positivas, tales como parestesias, acatisia y dolor orolingual o genital, pueden responder a antidepresivos tricíclicos, carbamazepina o gabapentina. En los casos de glosodínia o "síndrome de la boca urente", debe de investigarse la posibilidad de otras causas concomitantes con tratamiento específico, como infecciones por cándida, defectos vitamínicos, vasculitis y especialmente ferropenia.

La polaquiuria o incremento de la frecuencia urinaria debido a la hiperactividad vesical, a menudo mejora con drogas anti-muscarínicas, como oxybutynin (5 mg/6-8 horas) o tolterodine (2 mg/8 horas); esta última es mejor tolerada, ya que tiene menor afinidad por las glándulas salivares y produce menor sequedad de boca. El tamsulosin, un bloqueante de receptores alfa (0.4 mg/12 horas), puede ser efectivo en reducir la frecuencia urinaria asociada a la hipertrofia prostática benigna.

Enrojecimiento facial y crisis de sudoración aparecen en algunos enfermos, generalmente en periodos avanzados de la enfermedad, respondiendo en alguna medida a bloqueantes de receptores beta.

Los desórdenes de conducta asociados a las fases REM del sueño, pueden ser una manifestación inicial de parkinsonismo. Se caracterizan por episodios paroxísticos de actividad verbal o motora intensa, que aparecen al perder la atonía muscular que acompaña al sueño. Ocurren alrededor de una hora después de iniciado el sueño, coincidiendo con la fase REM, y se manifiestan de manera intermitente durante la noche, especialmente en las primeras horas de la mañana acompañándose a menudo de pesadillas terribles y de contenido violento. Las manifestaciones clínicas suelen estar constituidas por actividades motoras y verbales complejas en relación con el contenido de los sueños "sueños vividos", que pueden culminar en destrucción de objetos cercanos o lesiones para la pareja o el propio enfermo. Cuando el paciente despierta recuerda la pesadilla. La sospecha clínica se confirma mediante polisomnografía, observándose la pérdida de la atonía en fase REM. Estos trastornos pueden ser idiopáticos o secundarios a etilismo, lesiones del troncocerebral, especialmente protuberanciales. Su importancia en este caso, es que pueden ser el anuncio de enfermedades neurodegenerativas de tipo extrapiramidal, como la enfermedad de Parkinson o la demencia con cuerpos de Lewy difusos o Atrofia de múltiples sistemas. Responden con facilidad a una dosis nocturna de Clonazepán (0.5-2mg). La retirada del tratamiento se sigue invariablemente de la reaparición de los ataques.

En insomnio por fragmentación del sueño con despertares frecuentes, puede ser causado por distonía nocturna en cuyo caso la administración de preparados de levodopa de liberación lenta al acostarse o agonistas de receptores de dopamina pueden mejorar el trastorno. Cuando no se identifica ninguna causa específica y puede ser atribuido a una mala regulación del ritmo sueño-vigilia, pueden ensayarse antihistamínicos del tipo de la hidroxicina o difenhidramina); si fracasaran y no existe cuadro cofusional concomitante, las Benzodiazepinas de vida media, como lorazepan o lormetazepan, pueden resultar útiles. Si el insomnio consiste en despertar precoz (insomnio tardío), probablemente sea secundario a un estado depresivo, en cuyo caso el uso de antidepresivos sedantes como la aminotriptilina o nortriptilina serían apropiados.

En casos de excesivo sueño diurno, es necesario revisar las distintas medicaciones usadas y reducir dosis o sustituir aquellas que puedan estar influyendo preferentemente. En los casos de hipersomnolencia idiopática o que no se puedan modificar otras medicaciones potencialmente responsables, puede aliviarse este síntoma programando mayor actividad diurna y administrando cafeina.

La Mirtazapina (15-45 mg/día), utilizada como antidepresivo, ha demostrado eficacia sobre el temblor de reposo y para el control de las discinesias inducidas por levodopa.

Las bloqueos, congelaciones o "freezing", es el nombre que se da a la incapacidad temporal e involuntaria para moverse, siendo común en personas con Parkinson avanzado. Pueden manifestarse como si los pies estuvieran pegados al suelo en el inicio de la marcha, llegando a "patear" sobre el propio terreno, sin poder avanzar durante unos segundos o caerse al suelo si el bloqueo se produce durante la deambulación; también puede manifestarse como incapacidad para levantarse de una silla a pesar de múltiples y vanos intentos impulsados por la voluntad. El problema puede ocurrir en cualquier momento, existiendo enfermos más proclives a desarrollarlas que otros. La causa de este frustrante fenómeno no se conoce y por el momento tampoco responde a ninguna medicación. Encierran peligro por el riesgo de generar caídas, siendo su comienzo y final impredecibles; aunque las circunstancias que favorecen su aparición pueden ser anticipadas, para cada persona en particular, en función de sus experiencias previas. Algunas de las situaciones que más comúnmente dan lugar a congelaciones son: caminar en público, por pasillos estrechos, entre filas de asientos de centros de espectáculos o bancos de iglesias, tras estar confinados en lugares restringidos como ascensores o cabinas de retretes, obstrucciones bruscas o se les incita a deambular deprisa. Las únicas estrategias disponibles para combatir este perturbador e incapacitante fenómeno son la readaptación de la conducta y "trucos" individualizados para la reiniciación del movimiento. Algunos de estos "trucos" incluyen: Cambiar de dirección o dar un paso atrás, usar un sonido o ritmo para estimular el movimiento o marcar mentalmente el movimiento contando 1-2-3 1-2-3, imaginar un objeto y levantar el pie para dar el paso como si tuviera que salvarse dicho objeto, utilizar un puntero láser de bolsillo como guía; si se tiende a congelar en un lugar específico dirigir la mirada mucho más allá. Se han descrito algunos éxitos con técnicas de sugestión.

Disfagia: Los problemas para la deglución con el consiguiente deterioro del estado nutricional, son otra seria complicación, que a veces desemboca en la necesidad de alimentación por sonda nasogástrica o mediante gastrotomía. Reflejan la desintegración de los movimientos volicionales y automáticos, de la musculatura glosofaríngea, causada por la acinesia y rigidez. Esta dificultad se desarrolla en etapas sucesivas, cuyo reconocimiento tiene especial interés, ya que puede desembocar en neumoaspiración y fallecimiento por asfixia. En las fases iniciales, mientras beben o comen, se producen tos y atragantamientos con desusada frecuencia; posteriormente el sonido o tono de la voz se vuelve acuoso o húmedo tras comer o beber, requiriendo clarificar o limpiar repetidamente la garganta tras la ingesta alimenticia; en periodos sucesivos tiene que realizar esfuerzos voluntarios para poder deglutir los alimentos, dilatándose significativamente el tiempo requerido para comer y dando lugar por lo general a pérdida de peso y deshidratación; finalmente el alimento puede invadir la vía respiratoria originando neumonía por aspiración, broncoespasmo, insuficiencia respiratoria, fiebre y sépsis.

Hay que instruir al paciente sobre la necesidad de realizar la ingesta en posición sentada y ligeramente reclinado hacia delante, incorporar bolus de poco volumen y seleccionar preferentemente alimentos de consistencia gelatinosa. También es necesario educar a los cuidadores en la detección precoz de los síntomas y signos de riesgo y entrenarlos en las maniobras a realizar en caso de atragantamiento (colocarse a la espalda del enfermo, rodearle con ambos brazos por debajo de la cintura y apretar y traccionar bruscamente).

El principio más importante consiste en diseñar un tratamiento individualizado, destinado a controlar los síntomas, lentificar la progresión de la enfermedad y evitar el desarrollo de las complicaciones derivadas del uso crónico de la levodopa.

Estos objetivos han sido analizados previamente "in extenso" en los apartados precedentes, limitándonos ahora a recapitular lo antedicho, para su mejor uso práctico.

Cuando terminado el examen consiguiente, el clínico concluye que se trata de una enfermedad de Parkinson y que sus síntomas le generan un grado suficiente de incapacidad, se plantea la elección de la terapia de inicio. Se comienza con monoterapia y ésta se limita principalmente a dos opciones, levodopa o agonistas de receptores de dopamina.

En pacientes mayores de 70 años o con riesgo de presentar alteraciones psiquiátricas, puede iniciase el tratamiento con formulaciones de levodopa de liberación lenta (carbidopa 50mg/levodopa200mg=Sinemet retard ) administrado en dos tomas al día.

Aunque la levodopa es el tratamiento disponible más efectivo en monoterapia, para pacientes menores de 70 años, sin antecedentes que sugieran especial riesgo de complicaciones psiquiátricas, es preferible comenzar el tratamiento con agonistas de dopamina (bromocriptina, pergolide, ropinirol, pramipexol o cabergolina), con el fin de diferir la aparición potencial de fluctuaciones motoras y discinesias. Dentro de los agonistas son preferibles los de última generación, como el ropinirol (4.5-24mg/día, media 16mg) o pramipexol (1.5-6mg/día, media 3.8mg), que sin ser tan potentes como la levodopa pueden dar lugar a sustancial reducción de los síntomas parkinsonianos. Hay estudios recientes, que también ponen de manifiesto la utilidad del pergolide en monoterapia. La elección entre los distintos agonistas disponibles, vendrá determinada por el predominio de síntomas del paciente (pramipexol es más eficaz en el control del temblor), tolerancia (nauseas, somnolencia, alucinaciones, hipotensión ortostática), efectos secundarios y costo.

Tras el periodo inicial con la monoterapia seleccionada, en el seguimiento del paciente pueden presentarse tres situaciones evolutivas. a) una buena respuesta con marcada mejoría de los síntomas, que permiten al enfermo desarrollar con normalidad su actividad diaria; b) una pobre respuesta, incompatible con una aceptable calidad de vida; o c) una buena respuesta inicial con posterior empeoramiento. En el primer supuesto seguiremos con la monoterapia inicial a la menor dosis posible, que permita el adecuado control. En el caso de respuesta insuficiente o deterioro posterior, si se inició el tratamiento con levodopa puede incrementase la dosis. Si se están empleando agonistas de dopamina a dosis suficiente y la mejoría de los síntomas ha sido pobre, o aparecen manifestaciones secundarias indeseables, pueden introducirse cantidades moderadas de levodopa asociada a los agonistas.

Transcurrido un tiempo variable, entre 1-7 años (media 5 años), un significativo número de pacientes comienzan a presentar complicaciones derivadas de la progresión natural de la enfermedad y secundarias al uso crónico de las medicaciones sustitutivas, incluyendo esencialmente fluctuaciones motoras, discinesias y alteraciones psiquiátricas. Cada una de ellas ha de ser abordada de forma individualizada, diseñando la estrategia más apropiada en cada paciente en función de sus síntomas más destacados, situación general, edad y enfermedades asociadas. Una guía para afrontar estos problemas ha sido expuesta en el apartado correspondiente.

Este tipo de ayuda debe proporcionarse preferentemente a través de programas especializados para pacientes con enfermedad de Parkinson, que no sólo incluyan medios destinados a subsanar de la forma más completa posible, las necesidades generadas por su enfermedad en el aspecto físico, social y emocional; sino que también brinden la oportunidad del descanso necesario para los que les cuidan en casa.

Normalmente estas ayudas se canalizan a través de Centros de Cuidados Diurnos, que incluyen en sus programas:

Procurando en todo momento que los participantes mantengan la mayor autonomía posible.