El Médico Interactivo: Aula Acreditada. Enfermedad de parkinson


Aula Acreditada:	Información General \| Temario \| Boletín de inscripción

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso muy frecuente. Se ha calculado que alrededor de 1 persona de cada 40 en edad adulta desarrollará una enfermedad de Parkinson sintomática. Salvo raros casos debidos a mutaciones en la proteína a-synucleina que producen enfermedad de Parkinson hereditaria autosomal dominante y los debidos a mutaciones en la proteína parkina, que producen enfermedad de Parkinson hereditaria autosomal recesivo, en la mayoría de los casos la enfermedad es de aparición esporádica, aunque existe una ligera asociación familiar, sin seguir ningún patrón claro de herencia mendeliana.

En algunos casos, si bien muy infrecuentes, se puede identificar un factor causante de la lesión de la sustancia negra, tóxicos, metabólicos o de otro origen. La Tabla II muestra algunos de estos factores, que originan el parkinsonismo secundario.

Tabla II
Causas de parkinsonismo

Tóxicos:
Drogas: Acción presináptica: reserpina, tetrabenazina,
            alfametildopa
            Acción postináptica: fenotiazinas, butirofenomas,
            calcioantagonistas mentales: Mn, Hg
            Otros: CN, CS2, CO, metanol, etanol, MPTP
Alteraciones endocrinometabólicas: hipoparatiroidismo
Degeneración hepatolenticular adquirida
Metabolopatías: enfermedad de Wilson
Infecciones: virus, brucelosis, Jakob-Creutzfeldt
Otros: tumores, traumatismos, sirigomesencefalia

Sin embargo, en la mayoría de los casos en la práctica clínica diaria, la causa que origina la lesión de la sustancia negra causante de la enfermedad de Parkinson no se conoce, estando en la actualidad pendiente de indentificarse cuál es la causa de la enfermedad de Parkinson idiopática o enfermedad de Parkison propiamente dicha.

Es preciso que se pierdan alrededor del 80 por ciento de la función dopaminérgica del estriado, correspondiente a una pérdida del 60 por ciento de las neuronas de la sustancia negra para que aparezcan alteraciones clínicas, lo que indicaría que la causa que origine la enfermedad de Parkinson, ocurre o empieza a actuar al menos dos o tres décadas antes del inicio de los síntomas. Puede entonces generarse la enfermedad por uno o ambos de los siguientes mecanismos:

1) Contacto con una noxa precoz (incluso en útero) que disminuya la población de células de la sustancia negra, a lo que se añadiese la pérdida neuronal que conlleva el envejecimiento.

2) Contacto con una noxa precoz o mantenido que aumente la tasa normal de pérdida celular de la sustancia negra por envejecimiento.

Un aumento en la susceptibilidad a una toxina de origen genético, por déficit de alguna sustancia en la alimentación o por contacto con algún tóxico previos pueden también influir través de estos dos mecanismos.

Las líneas de investigación de la etiología de la enfermedad de Parkinson actualmente en curso para conocer la causa de la enfermedad de Parkinson incluyen el estudio de:

3) la influencia de las sustancias ambientales o de los factores genéticos mediante estudios de casos y controles.

4) las diferencias en el metabolismo mitocondrial y xenobiótico entre pacientes con enfermedad de Parkinson y la población general.

Algunos autores han llamado la atención sobre el hecho de que no existieran descripciones previas de esta enfermedad hasta la de J. Parkinson en 1817, teniendo en cuenta que no es un trastorno infrecuente y que cursa con cuadro clínico demasiado llamativo para pasar desapercibida. Esto les inclinó a pensar en la existencia de un tóxico para la sustancia negra, que apareciese con la revolución industrial y fuese el generador de la enfermedad, pues sólo existen descripciones incompletas de cuadros compatibles con una enfermedad de Parkinson previos al trabajo inicial de J. Parkinson, como la de Silvius de Boë (1614-72), un profesor de Leyden, entre cuyos discípulos se cuentan Willis y de Graaf, que distinguía entre temblores producidos por intento de movimiento voluntario y aquéllos que ocurrían en reposo o la que señala el propio J. Parkinson que refiere que Sauvages (1763) ya había descrito la festinación. Unos años después de la descripción de la enfermedad de Parkinson, ésta fue reconocida por los neurólogos de finales de siglo como una de las enfermedades más frecuentes en Neurología.

Si la enfermedad de Parkinson es el resultado de una toxina industrial, como se ha señalado anteriormente, su incidencia debería aumentar en los años recientes en los países industrializados. Sin embargo, no es posible conocer la tendencia temporal de la prevalencia de la enfermedad de Parkinson por la existencia de una mayor precisión y precocidad en el diagnóstico de esta enfermedad en los últimos años. Hasta la fecha, sólo en una población (Rochester, Minnesota) se ha determinado la incidencia anual de enfermedad de Parkinson, no existiendo cambios en el período estudiado (1955-1979). Si un agente industrial está relacionado con la enfermedad de Parkinson, ha debido permanecer relativamente constante en esta localización en estas tres décadas.

Las cifras de la prevalencia de la enfermedad de Parkinson en diferentes áreas geográficas varían ampliamente, desde 31/100.000 a 328/1.000.000 habitantes de la comunidad Parsi de Bombay. Estas amplias diferencias regionales apoyan la existencia de factores ambientales como la dieta o tóxicos ambientales en la causa de esta enfermedad. Los estudios geográficos realizados han encontrado una mayor prevalencia en países industrializados desde antiguo, frente a los de más reciente industrialización. Aún cuando se han utilizado diferentes métodos para medir esta prevalencia, en la mayoría de los estudios casa por casa, el método más aceptado, existe una tendencia a encontrar menos casos en los países de reciente industrialización, con la posible excepción del estudio realizado en la Comunidad Parsi de Bombay (ver Tabla III).

Tabla III Causas de parkinsonismo
Localidad	Fecha	Tasas brutas por 100.000 hab
Copiah (EE.UU)	1985	349
China	1985	44
Igbo-Ora (Nigeria)	1985	59
Libia	1985	31
Bombay (India)	1985	328

Este tipo de estudios de prevalencia son difíciles de hacer por el tiempo que llevan y su coste económico, por lo que también se ha investigado la variación geográfica en la prevalencia de la enfermedad de Parkinson mediante el estudio de registros de la dispensación de levodopa, dado que la enfermedad de Parkinson es la principal indicación del tratamiento con levodopa, existiendo una fuerte correlación entre el consumo de levodopa y la prevalencia de enfermedad de Parkinson en esa zona3. En los estudios realizados con esta metodología existen importantes limitaciones como son la inclusión de pacientes con error en su diagnóstico, la exclusión de pacientes no diagnosticados y la existencia de una variabilidad en la dosis utilizada. En un estudio utilizando esta técnica en la provincia de Quebec (Canadá) se encontró una mayor prevalencia de enfermedad de Parkinson en las zonas donde es más frecuente la existencia de granjas de cultivo de vegetales y en las áreas con industrias de pulpa de madera. En Suecia, con esta misma metodología se encontró también mayor prevalencia en áreas con industria de pulpa de madera y de acero.

Los registros de defunción también han sido utilizados para determinar la distribución geográfica de la enfermedad de Parkinson. Esta técnica también presenta fuertes limitaciones por cuanto la enfermedad de Parkinson raramente se codifica como causa de muerte y además pueden existir importantes diferencias de unas zonas a otras en cuanto a exactitud y precocidad diagnóstica de la enfermedad y recogida y codificación en los certificados de defunción. En un estudio realizado en los EE.UU. con esta metodología se ha encontrado una gradiente norte sur similar al descrito en la esclerosis múltiple, atribuyéndose esta mayor prevalencia a la existencia de mayor industrialización en esa zona.

Por último, recientemente, se ha señalado por varios autores, mediante estudios de casos y controles, un aumento de las tasas de enfermedad en el medio rural.

La evidencia de la existencia de factores ambientales en la génesis de la enfermedad de Parkinson, provienen fundamentalmente del descubrimiento de una sustancia química, la N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) como causa de una alteración similar a la enfermedad de Parkinson en el hombre y los primates. Por otra parte, los estudios de gemelaridad y enfermedad de Parkinson, en los que se ha encontrado una concordancia similar de los gemelos univitelinos y los gemelos bivitelinos apuntan a una causa ambiental, probablemente ocurriendo en útero o pasados los 20 años. La Tabla IV muestra los trabajos realizados sobre este tema que hemos podido recoger. La lista de factores asociados, algunos de forma anecdótica a la enfermedad de Parkinson, incluye traumatismos de parto, desarrollo psicomotor, dominancia manual, asimetría de extremidades, fecha de la pubertad, enfermedades previas (especialmente gripe en 1918), vacunaciones, drogas, baja incidencia de neoplasia, alergias, cirugía, anestesia, traumatismos, exposición al sol, embarazos, viajes, ocupación laboral, dieta, tabaquismo y consumo de alcohol.

La pandemia de encefalitis letárgica (Enfermedad de Von Economo) dejó un numeroso grupo de pacientes con síntomas de enfermedad de Parkinson a los que se añadía de forma variable corea, distonía, tics y alteraciones de conducta. Retrospectivamente, en estos pacientes se estableció sin lugar a dudas que una infección viral podría dañar selectivamente la sustancia negra lo que llevó a intensos esfuerzos para evidenciar una infección viral como causa de la enfermedad de Parkinson. Diversas asociaciones positivas o negativas se han encontrado en diferentes estudios de casos y controles como exposición al virus influenza en útero que pudiera lesionar la sustancia negra fetal, la existencia de títulos más altos en suero o líquido cefalorraquídeo a determinados virus o a Nocardia. Este último se ha visto que puede originar en el ratón un trastorno del movimiento que responde a levodopa. Las evidencias en contra de la hipótesis viral provienen de la ausencia de parkinsonismo en sobrevivientes de otras encefalitis y la negatividad de resultados en los estudios serológicos en pacientes con enfermedad de Parkinson (ver Tabla IV), en los que se ha buscado con resultado negativo genomas virales en tejido cerebral postmorten y finalmente, la incapacidad para detectar alguna infección previa en estos pacientes o para transmitir la enfermedad de Parkinson a primates no humanos han hecho que la teoría infecciosa no sea considerada en la actualidad.

En los años 60 se observó por primera vez que existía una relación inversa entre tabaquismo y enfermedad de Parkinson. Dada la fuerte asociación negativa entre tabaquismo y enfermedad de Parkinson hemos querido describir este factor separado de otros hábitos y factores ambientales. Desde la detección inicial de la relación inversa entre tabaquismo y enfermedad de Parkinson, este hallazgo ha fascinado a los investigadores de la etiología de esta enfermedad y ha dado lugar a múltiples trabajos sobre la materia, unos epidemiológicos para confirmar el hecho y otros experimentales para ver las posibles explicaciones de éste. De los estudios realizados en este sentido, en doce de ellos se confirma esta relación (ver Tabla V). Se han barajado diversas hipótesis para explicar esta protección como son la posibilidad de que el tabaco origine cambios en el organismo que disminuirían la susceptibilidad a un tóxico ambiental o que sea un factor de "confounding" que refleje una personalidad diferente en no fumadores. Esta personalidad podría ser un rasgo premórbido de la enfermedad o derivar a un estilo de vida que predisponga a padecer enfermedad de Parkinson. Se ha señalado que el fallo para demostrar una relación inversa con el tabaco en el estudio de Tanner4 en China se debe a las diferencias en el papel del tabaco en este país respecto de la cultura occidental. En los estudios positivos los riesgos relativos están generalmente alrededor de 0.5 (ver Tabla V), indicando que los fumadores tienen la mitad de riesgo de padecer enfermedad de Parkinson que los no fumadores. Los resultados de los estudios epidemiológicos se encuentran a la vez reforzados por trabajos experimentales que han evidenciado una protección de la nicotina contra la degeneración de las neuronas de la sustancia negra producida por la edad o el MPTP. Consistente con la hipótesis de una toxina ambiental que se active de manera similar al MPTP o que el metabolismo de la nicotina sea importante en la patogénesis de la enfermedad, se ha visto que el tabaquismo puede reducir la actividad MAO-B en humanos. En relación con lo anterior un reciente estudio de casos y controles ha encontrado que el efecto protector del tabaco se manifiesta sólo en sujetos con el alelo MAO-B G.

TABLA V.
ESTUDIOS SOBRE TABAQUISMO Y EP

Autor	Riesgo relativo
	Varón	Mujer	Ambos
Nefger (1968)			0.4*
Kessler (1971)			0.6*
Ansari (1975)			0.2*
Baumman (1980)	0.6	0.2*	0.5*
Martila (1980)			0.7*
Haack (1981)	0.7	0.2*
Godwin-Austin (1982)	0.5*	0.6*
Ward (1983)	0.4
Cazzato (1985)			0.4*
Barbeau (1982)	0.4*
Bharucha (1986)			0.4*
Kondo (1986)			0.4*
Rajput (1988)			0.7
Devathasan (1990)			0.2*
Jiménez Escrig (1993)			0.33*

*significativo con p<.05.

Los factores químicos ambientales se encuentran muy difundidos en los países industrializados lo que llevó a realizar un estudio epidemiológico en China en busca de zonas menos contaminadas4. En él se encontró que la exposición a sustancias químicas de origen industrial se asocia a un incremento del riesgo y la vida rural a una disminución del riesgo de padecer enfermedad de Parkinson. Dado que los agricultores en China presentan menos exposición a pesticidas y herbicidas, por la introducción más tardía de éstos, los autores concluyen que un factor ambiental de origen químico está relacionado con la enfermedad de Parkinson. Estudios en este sentido realizados en Quebec (Canadá) y Madrid5 han encontrado resultados similares sólo en parte, con aumento del riesgo en relación con exposición a metales pesados, pesticidas y aguas no tratadas pero mayor riesgo en habitantes de zonas rurales respecto a las zonas industrializadas. En siete estudios se ha encontrado asociación entre la ingesta de aguas no tratadas y enfermedad de Parkinson. La vida en el medio rural y la ingesta de aguas no tratadas son dos variables fuertemente asociadas. Su relación con la enfermedad de Parkinson indicaría que existe un factor causal asociado a los hábitos del medio rural, que para algunos puede ser el contacto con herbicidas o pesticidas bien por motivo laboral, bien porque éstos estén en mayor concentración el aguas no tratadas. Hasta el presente no hay ninguna evidencia empírica que señale cuál de los distintos tipos de compuestos usados (derivados clorofenóxidos, tiocarbamatos o piridínicos), puede estar implicado en la etiología de esta enfermedad, pero existen descripciones aisladas de parkinsonismo tras exposición a alguno de ellos. Además el MPTP tiene una estructura similar al Paraquat, un herbicida no selectivo de frecuente uso, que ha sido implicado en la etiología de la enfermedad de Parkinson. Aunque el Paraquat penetra pobremente la barrera hematoencefálica, un estudio ha demostrado una reducción mantenida de las catecolaminas en mesencéfalo de ratón después de tratamiento con Paraquat. El papel de los herbicidas en la causalidad de esta enfermedad se extiende además al uso de MPP+ (el metabolito a través del que el MPTP ejerce su toxicidad) como herbicida (Cyperquat).

La influencia de los factores dietéticos puede ser siempre bidireccional, protegiendo de la enfermedad mediante propiedades antioxidantes de los alimentos o aumentando el riesgo por la acción de toxinas naturales de la dieta. El primero en investigar esta variable en la etiología de la enfermedad de Parkinson fueron Golbe et al.6, que encontraron una disminución del riesgo en relación con la ingesta de alimentos ricos en vitaminas E y A. El trabajo de Golbe et al. realizado mediante encuesta telefónica a 81 pacientes con enfermedad de Parkinson, utiliza como control a sus esposas. Este trabajo fue diseñado para estudiar la posible implicación de las semillas comestibles en la etiología de esta enfermedad, por similitud con la existencia de Parkisonismo asociado a demencia (complejo ELA-Parkinson demencia de la isla de Guam) por consumo de l-beta-metilamino-alanina, contenida en la "Cycas circinalis". El hallazgo principal fue encontrar inesperadamente un menor consumo de ciruelas, nueces y de aceites vegetales en los casos, respecto a los controles. Aunque este trabajo es pionero en este tipo de estudios en la enfermedad de Parkinson, presenta a nuestro juicio varias limitaciones como son: 1) la posibilidad de sesgo de sobreapareamiento (no encontrar diferencias por elegir controles muy similares a los casos), al elegir como controles a los cónyuges, lo que disminuye la posibilidad de encontrar diferencias en la dieta; 2) la realización de un estudio estadístico univariante; y 3) la realización de un cuestionario limitado solo a semillas y frutas, no encuestándose otros factores alimenticios, que pudieran estar en relación con los alimentos estudiados. Posteriormente, este mismo grupo ha investigado el consumo de alimentos ricos en vitamina E entre pacientes con enfermedad de Parkinson, también mediante cuestionario telefónico y utilizando como control a la esposa, volviendo a encontrar un consumo disminuido de ensaladas y aumentado de "comidas con especias" y de rábanos. En este trabajo se encontró un riesgo aumentado en habitantes de áreas rurales, variable que no se controló ni antes ni después del estudio, lo que puede artefactar los hallazgos por presentar los habitantes de áreas rurales hábitos de consumo diferentes a los de áreas urbanas. Posteriores estudios de casos y controles confirman un papel protector de los alimentos ricos en vitamina E para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

Aunque desde las descripciones iniciales de la enfermedad de Parkinson se pensó que podía tener un componente genético, es a partir del extenso trabajo de Mjönes (1949), en que este componente se constata por primera vez. Sin embargo, este trabajo fue muy criticado, debido a que se realizó en una época en que la enfermedad de Parkinson todavía no estaba nosológicamente delimitada como se entiende hoy en día, por lo que algunos sujetos inicialmente considerados como afectados posteriormente se consideraron no afectados, lo que cambiaba las conclusiones iniciales. Esto generó una corriente de opinión favorable a considerar que la enfermedad de Parkinson era una enfermedad de causa exclusivamente o al menos predominantemente ambiental, en base a diferentes estudios de casos y controles sobre la presencia de antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson en pacientes con enfermedad de Parkinson y sobre todo en base a la existencia de estudios de gemelaridad, sobre la concordancia de enfermedad en gemelos univitelinos (genética) o bivitelinos (ambiental), favorables a esta última hipótesis. En los últimos años esta corriente de opinión ha cambiado, debido a la revisión metodológica de estos trabajos, en los cuales no se había examinado a sujetos considerados como no afectos y fueron incorrectamente clasificados. Además, algunos de los sujetos no afectos, evaluados unos años después, han desarrollado la enfermedad de Parkinson. A esto se ha unido la información aportada por la tomografía de emisión de positrones, que ha detectado afectación presintomática en sujetos considerados como no afectos. La reevaluación de los estudios con todos estos datos favorece la hipótesis de un componente genético en la enfermedad de Parkinson.

De acuerdo con lo anterior, en la enfermedad de Parkinson existe de un lado una agregación familiar, con más sujetos afectados por la enfermedad en familias de pacientes con enfermedad de Parkinson que en la población general, sin un claro patrón de herencia, lo que traduce la existencia de mecanismos genéticos de aumento de susceptibilidad a padecer la enfermedad, posiblemente de forma poligénica y de otro lado la existencia de familias con enfermedad de Parkinson con un patrón de herencia autosomal dominante o menos frecuentemente recesivo. Estas familias con enfermedad de Parkinson hereditaria, son raras, presentándose en menos de un 5 por ciento de los casos con enfermedad de Parkinson, pese a lo cual están siendo objeto de una exhaustiva investigación por ser clínica y anatomopatológicamente indistinguibles de las formas esporádicas. Dados los avances de la genética molecular, la localización de genes causales de la enfermedad sería una fuente de hipótesis causales que podría ser aplicable también al conocimiento de la patogenia de la enfermedad en las formas esporádicas. Existen múltiples familias descritas con enfermedad de Parkinson hereditario, con una distribución geográfica universal. Entre ellas la más conocida es la descrita por Golbe et al., en Norteamérica, de origen italiano, en la que hay afectados a ambos lados del Atlántico y en varias generaciones lo que descarta la existencia de un factor ambiental. El gen responsable de la enfermedad fue localizado mediante técnicas de ligamiento en el brazo largo del cromosoma 4 (4q21-23) y unos meses después identificado como el gen de la a-synucleina, que codifica una proteína presináptica involucrada en la plasticidad neuronal. En este gen se ha identificado una mutación causal (Ala53Thr), en la familia italoamericana antes referida y en tres familias no relacionadas de origen griego. En otra familia de origen bávaro se ha identificado una mutación diferente, pero se han excluido mutaciones en este mismo gen en otras 13 familias europeas con enfermedad de Parkinson y en amplias series de individuos con enfermedad de Parkinson esporádica. Todavía es pronto para conocer por qué mecanismo esta mutación lleva al daño neuronal selectivo que existe en la enfermedad de Parkinson. Se han propuesto diferentes mecanismos, como son que la presencia de alanina pueda favorecer la adopción de una estructura secundaria b-plegada sobre la a-helice, lo que la predispondría a la agregación. Curiosamente, un derivado de la a-synucleina de 35 aminoácidos es uno de los principales constituyentes de las placas seniles de la enfermedad de Alzheimer y además la a-synucleina, que tiene múltiples lugares de unión para amiloideb, se expresa fuertemente en lugares donde las placas seniles son más abundantes, lo que permite explicar nexos de unión entre ambas enfermedades. Posteriormente al descubrimiento de la a-synucleina, se han encontrado otros genes o loci implicados en la génesis de la enfermedad de Parkinson en algunas familias. Se pueden diferenciar dos formas hereditarias: una autosomal dominante, producida por mutaciones en el gen de la a-synucleina (Ala53Thr y Ala30Pro), en el gen de la UCLH (ubiquitina carboxiterminal l a hidrolasa) o por genes aún no determinados localizados en las regiones 4q y 2p y las formas recesivas o juveniles, caracterizados por su inicio en adultos jóvenes, buena respuesta a levodopa y la aparición precoz de discinesias y distonias. Estas formas recesivas están producidas por mutaciones en el gen llamado parkin o por un gen no determinado localizado en la región 4p.

Sin embargo, existen otras múltiples familias con enfermedad de Parkinson en las que no se ha encontrado la mutación en la a-synucleina u otros genes. En éstas, se han evaluado diferentes genes candidatos, por estar relacionados con el metabolismo de la dopamina, con los mecanismos de oxidación, regeneración neuronal, etc., como son el gen que codifica la glutation hidroxilasa, tiroxina hidroxilasa, BDNF, catalasa, proteina precursora de amiloide, superoxido dismutasa y debrisoquina-4-hidroxilasa, sin encontrarse anomalías responsables. Asimismo, diversos polimorfismos conocidos evaluados hasta la fecha como los de los genes de la MAO-A, MAO-B, DRD2 no han dado resultados uniformes que permitan aclarar su implicación en el proceso de susceptibilidad a desarrollar la enfermedad, por lo que todavía queda un importante trabajo por hacer para aclarar que genes están implicados y cuál es la relevancia de éstos en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Las diferencias entre los diversos estudios se han explicado por la existencia de una heterogenidad en la causa genética de la enfermedad entre diferentes poblaciones o bien por la existencia de diversos factores ambientales que permiti-rían revelar estos genes sólo en las poblaciones expuestas a estos factores. Recientemente, se ha encontrado un riesgo relativo de padecer enfermedad de Parkinson en individuos con el alelo apoE4 y el alelo 1 del polimorfismo del promotor de la a-synucleina NACP-Rep1.

No se conoce cuál es la función de la a-synucleina, una de las proteínas más abundantes y ubicuas del sistema nervioso central8. La expresión de a-synucleina m-RNA está disminuida en la sustancia negra de pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica, en las fases iniciales de la enfermedad, lo que va a favor de un papel importante en la a-synucleina en la patogenesis de esta enfermedad. Se ha hipotetizado que las mutaciones en la a-synucleina van a alterar la estructura secundaria de la proteina, con ubiquitinación y agregación o que alternativamente, la mutación impediría la eliminación de la proteina por la vía de la ubiquitinación, agregándose y acumulándose. Estos acúmulos podrían interferir con el transporte normal de las proteínas sinápticas formandose depósitos que dañarían la célula.

La parkina es una proteína de 465 aminoácidos similar a la ubiquitina, que recientemente se ha señalado funciona como ligando de las proteínas ubiquitinadas y el sistema de degradación 26 proteosoma. La parkina actúa como péptido ligando en este mecanismo, por lo que mutaciones o delecciones en esta proteína van a alterar la degradación de proteínas por esta vía.

Muchas sustancias tóxicas inducen los citocromos tipo P450 que las detoxifican mediante hidroxilación, lo que puede hacer que las personas con defectos en los mecanismos de hidroxilación sean más susceptibles a toxinas ambientales y por ello en mayor riesgo de padecer enfermedad de Parkinson. El fenotipo de hidroxilación ha sido estudiado mediante la determinanación del cociente entre la excreción urinaria de debrisoquina, un IMAO de acción periférica que se utiliza como antihipertensivo, y su principal metabolito, la 4-hidroxidebrisoquina, formado a partir de una reacción catalizada por el isoenzima P450IID6. La mayoría de la población es metabolizadora rápida de debrisoquina, variando la proporción de metabolizadores lentos entre 1 a 30 por ciento según las razas, siendo el fenotipo metabolizador lento hereditario de forma autosomal recesiva. La actividad de este enzima puede tener un papel en la aparición de la enfermedad de Parkinson, por cuanto se ha visto que el fenotipo metabolizador lento es más frecuente en pacientes con aparición más precoz de la enfermedad y con un curso más severo. Además estudios in vitro han demostrado que el MPTP y el MPP+ se metabolizan a través del P450IID6, aun cuando ésta no es su ruta primaria de metabolización. Los estudios de la asociación del polimorfismo de la hidroxilación de la debrisoquina y la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson han dado resultados contradictorios, en parte debidos al pequeño número de las muestras y en parte a las limitaciones de los ensayos farmacocinéticos utilizados para identificar a los metabolizadores lentos. Recientemente mediante técnicas de genética molecular, se ha podido resolver esta cuestión, encontrándose que el alelo mutante responsable de la pobre metabolización es 2,5 veces más frecuente en pacientes con enfermedad de Parkinson respecto a la población general. Aun cuando puede aducirse que este polimorfismo no esté implicado en la patogenia, sino que la asociación se deba sólo a que esté próximo a otros genes responsables de la enfermedad, se trata del primer marcador genético de susceptibilidad a desarrollar la enfermedad que fue descrito.

También han sido estudiados otros enzimas del citocromo P450 hepático. Ferrari et al. (1990) han identificado en pacientes con enfermedad de Parkinson, una alteración en el metabolismo de la fenitoina, con un metabolismo de la debrisoquina normal, señalando que puede existir alteración en más de un enzima P450 en la enfermedad de Parkinson. Otros enzimas hepáticos como la cisteina dioxigenasa han sido evaluados en estos pacientes. El metabolismo de este enzima se mide utilizando S-carboximetil-L-cisteina, encontrándose una disminución de la capacidad de sulfoxidación en pacientes con enfermedad de Parkinson respecto a los controles.

La existencia de modelos animales es un pieza fundamental para la investigación sobre las causas de las enfermedades, ya que permiten avanzar en el conocimiento de la etiología, fisiopatología y efectos de terapias experimentales en una enfermedad. Existen diversos modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson: lesión quirúrgica de la sustancia negra, efecto neurotóxico de la inyección de sustancias como la 6-hidroxidopamina o el MPTP que lesionan de forma selectiva las neuronas dopaminérgicas, inyección de rotenona, que produce Parkinson por daño mitocondrial y finalmente ratones transgénicos con mutaciones en la a-synucleina.

En la última década ha existido un incremento sin precedentes en el uso de neurotoxinas para explorar como funciona el sistema nervioso tanto en la salud como en la enfermedad. Una de las razones que han llevado a esto es que se han descubierto sustancias capaces de lesionar de forma selectiva los mismos sistemas neuronales que se afectan en las enfermedades neurodegenerativas lo que ha permitido usarlas como herramientas para el estudio de las enfermedades neurodegenerativas. Existe una gran variedad de modelos experimentales inducidos por neurotoxinas de diferente utilidad. Por ejemplo, la inyección unilateral en ratas de 6-hidroxidopamina induce una lesión del sistema nigroestriado que se emplea como un modelo animal de parkinsonismo, no porque el modelo sea semejante a la enfermedad de Parkinson sino por otra razón: todas las drogas que se utilizan para el tratamiento de esta enfermedad causan una respuesta igual caracterizada por rotación contralateral. Por el contrario la enfermedad en el primate producida por el MPTP es muy similar a la enfermedad de Parkinson, lo que permite usarlo no sólo para el desarrollo de nuevas terapéuticas de esta enfermedad sino para el estudio de los mecanismos de aparición de ésta.

En 1973 un estudiante de 23 años de edad fue enviado al Instituto Nacional de la Salud de Bethesda (NIH) por un cuadro de aparición relativamente rápida (en un período de días), de un síndrome rígido acinético. Debido al predominio del mutismo y rigidez, se pensó inicialmente que el paciente tenía una esquizofrenia catatónica. Tras la nula respuesta a electroshock y a medicación antipsicótica se consultó a un neurólogo que por sospecha de enfermedad de Parkinson indicó tratamiento con levodopa y benzotropina. La buena respuesta terapéutica apoyaba el diagnóstico de enfermedad de Parkinson. Debido a la juventud del paciente y a la inusual velocidad de inicio de los síntomas fue referido al NIH para continuar estudio. En su ingreso se evidenció que el cuadro clínico había aparecido tras autoadministración de drogas. Aunque había ingerido una gran variedad de ellas desde los 14 años, en los últimos tiempos era consumidor habitual de cocaína y meperidina. Debido a la dificultad para conseguir esta última, se las arregló para sintetizar un componente análogo, el MPPP (1-metil-4-fenil-4-propioxiperidina), 40 veces más potente que ésta. El paciente preparó y usó varios lotes de MPPP pero en otoño de 1976 para facilitar su producción decidió evitar algunos pasos de su síntesis y purificación. Después de administrarse varios dosis de este compuesto, comenzó con bradicinesia progresiva, rigidez, temblor y finalmente virtual paralización. Al obtener esta historia, Davis, psiquiatra al cuidado de este paciente, consiguió el vaso de cristal que había utilizado para la síntesis y aunque éste había sido lavado, se pudo a través de las trazas que quedaban determinar que el residuo contenía el compuesto precursor MHPP (1-metil-4-hidroxi-4-fenilpiridina), el producto a sintetizar (MPPP), y un contaminante, el MPTP. Este paciente fue tratado con levodopa y bromocriptina pero continuó con su drogadicción falleciendo a consecuencia de una sobredosis. La autopsia reveló una pérdida selectiva de neuronas de la sustancia negra (que ya se sospechaba por los bajos niveles de ácido homovanílico que tenía en LCR). El caso fue descrito por Davis en 1979 y unos años después llamó la atención de Langston que en esas fechas estaba tratando un grupo de pacientes drogadictos jóvenes en California con un cuadro de parkinsonismo de comienzo rápido. Cuando se examinó la sustancia que estaban utilizando se vio que era MPTP casi puro.

Esta historia ilustra el descubrimiento del MPTP como origen de un parkinsonismo hace ahora 9 años, lo que originó la apertura con fuerza de una vía de investigación en la etiología de la enfermedad de Parkinson, que todavía permanece vigente. Las razones de este interés son varias. Primero, el MPTP es una de las neurotoxinas más selectivas identificadas hasta la fecha. En segundo lugar este compuesto tiene su principal diana en los 2 grupos neuronales más afectados en la enfermedad de Parkinson: la sustancia negra y el locus ceruleus, con afectación especialmente del primero, como ocurre en la enfermedad de Parkinson. Finalmente, ejerce su efecto neurotóxico tras administración sistémica, por lo que constituye un modelo para estudiar la hipótesis de la etiología de las toxinas ambientales. Todo esto ha llevado al desarrollo de un modelo de enfermedad de Parkinson ampliamente usado en la actualidad.

El MPTP es una molécula sencilla, altamente soluble y en su forma de base libre, volátil, capaz de producir deplección dopaminérgica estriatal en el ratón después de administración subcutánea, intraperitoneal y gastrointestinal. Por su volatilidad puede evaporarse a temperatura ambiente y absorberse por inhalación, habiéndose descrito la aparición de parkinsonismo en un químico por esta vía. El hecho de que la toxicidad sea posible por vías tan diferentes de absorción apoya el argumento de que una toxina pueda inducir un proceso neurodegenerativo después de exposición am-biental.

Tras entrar en la circulación sistémica el MPTP se convierte rápidamente en varios compuestos, incluyendo el MPP+ (ión 1-metil-4-fenil piridina), desmetil MPTP y n-óxido de MPTP. Esta biotrasformación ocurre en todos los tejidos del organismo, pero especialmente en el hígado. Esto se debe a que el MPTP se metaboliza a MPP+ a través del enzima MAO-B, que está ampliamente distribuida por la economía. La formación de MPP+ es una de las vías de eliminación de la sustancia, pues por su polaridad es ampliamente excretada por el riñón. La mayoría de los datos existentes sugieren que la toxicidad se ejerce a través del MPP+. El MPP+ no cruza la barrera hematoencefálica y sí en cambio el MPTP que es altamente hidrofílico. Por tanto, este último debe considerarse como una "protoxina", que una vez que atraviesa la barrera hematoencefálica se trasforma en MPP+. En el sistema nervioso se han encontrado otros metabolitos del MPTP, pero en cantidades mucho menores y no está claro si se sintetizaron en el mismo sistema nervioso. Como la MAO-B está localizada en la glía y en las neuronas serotoninérgicas, éste parece ser el sitio donde se va a formar el MPP+. Dado que el pretratamiento de las neuronas serotoninérgicas con 5,7,-DHT no protege de la neurotoxina, y sí en cambio con los IMAO-B, se considera que es en la glía donde tiene lugar la principal síntesis de MPP+. Además, el MPP+ tiene una alta afinidad por el sistema dopaminérgico, introduciéndose en las células dopaminérgicas, disminuyéndose la toxicidad mediante drogas que bloqueen la recaptación dopaminérgica.

Existen todavía importantes incógnitas por resolver en el modelo experimental por MPTP, como son:

1) ¿Por qué si el MPP+ se acumula también en las células cromafines de la médula adrenal, es menos tóxico para éstas?

2) ¿Por qué el MPP+ no es tóxico para las células de la glía, donde se genera?

Respecto a esto último inicialmente se pensó que la toxicidad se producía a través de la dopamina, por inducción de metabolitos tóxicos (6-hidroxidopamina) o aumentando su oxidación. Pronto se vio que éste no era el mecanismo por cuanto la toxicidad aparece también en células depleccionadas de dopamina. Otros estudios mediante la prevención de toxicidad utilizando antioxidantes han sido contradictorios, dejando por el momento este mecanismo abierto. Por último existe considerable evidencia de un efecto directo del MPP+ en la mitocondria, describiéndose deplección de ATP en hepatocitos con alteración de la citoarquitectura celular. Recientemente Di Monte ha encontrado una disminución en la deplección de ATP y la subsecuente muerte celular, si se administraba fructosa con el fin de estimular el metabolismo anaerobio.

3) ¿Por qué el MPTP produce un parkinsonismo transitorio, generalmente reversible en varias semanas?

4) ¿Por qué en el parkinsonismo por MPTP no aparecen cuerpos de Lewy en las lesiones neuropatológicas?

El hecho de que el MPTP sea efectivo después de su administración sistémica añade una amplia serie de factores que permiten alterar la sensibilidad de las neuronas nigroestriadas. El estudio de esta susceptibilidad no es irrelevante por cuanto si la enfermedad de Parkinson se debe a un factor ambiental no todo el que se expone a este factor la adquiere. Se conoce que aproximadamente 400 personas en California se han expuesto al MPTP. De ellas sólo 7 desarrollaron parkinsonismo. Si los factores determinantes fueran hereditarios cabría esperar un mayor grado de afectación en los estudios de gemelaridad.

De todos los factores que predisponen a la enfermedad de Parkinson el más admitido es la edad, siendo rara la enfermedad por debajo de los 40 años, e incrementándose su incidencia en las décadas siguientes. Existen observaciones que sugieren que el efecto del MPTP puede incrementarse con la edad, como son la mayor susceptibilidad del ratón viejo, la aparición de lesiones en el locus ceruleus y sustancia negra en primates viejos, pero sólo en sustancia negra en primates jóvenes en contacto con MPP+ y sobre todo el que tras administración de MPTP aparecen inclusiones eosinófilas intraneuronales sólo en los primates mayores de 15 años (edad equivalente a los 60 años en el humano). Hay 2 mecanismos posibles para explicar el mayor efecto del MPTP con la edad: 1) las neuronas son más sensibles al MPTP; o 2) más cantidad de sustancia accede al Sistema Nervioso Central. Estudios de Irwin et al. parecen apoyar esta última teoría: cuando se administra MPTP directamente vía ventricular, evitando así factores periféricos de biotransformación y distribución, no aparecen diferencias entre viejos y jóvenes. Puede influir además el incremento de MAO-B con la edad.

Muy posiblemente la enfermedad de Parkinson tiene una etiología multifactorial. La prevención de su aparición y desarrollo posterior derivará de la identificación de los riesgos ambientales y genéticos y del conocimiento de su interacción. El MPTP nos ha enseñado que una sustancia química relativamente sencilla es capaz de producir un daño neuronal selectivo que origina parkinsonismo. Por el momento no se ha identificado ninguna fuente natural de MPTP, pero se sabe que existen un cierto número de análogos del MPTP que son tóxicos para las neuronas dopaminérgicas como son algunas tetrahidroisoquinolinas y betacarbolinas, la mayoría con un grupo N-metil en su estructura. La ausencia de epidemias de enfermedad de Parkinson o agrupamientos de esta enfermedad en comunidades va a favor de que la enfermedad se produzca por una sustancia común en diferentes medios. Sin embargo, encontrar cuál es el factor o los factores implicados en su etiología no es fácil, por cuanto por el momento no se conoce cuando ocurre la exposición a ésta, si de una forma crónica y a baja dosis o bien en una edad determinada de la vida originándose posteriormente la enfermedad tras un período de latencia como ocurre en la ELA-parkinson de la isla de Guam.

A finales del siglo anterior, Gowers (1886) señalaba que en la enfermedad de Parkinson "...en algunas ocasiones la influencia de herencia podía ser importante ". Hasta 1980 esa era la opinión generalizada, basada en el trabajo de Mjönes (1949), y en descripciones anecdóticas de casos clínicos. A partir de los años 80, con la aparición de trabajos sobre concordancia en gemelos y con la evidencia de enfermedad de Parkinson producida por sustancias químicas como el MPTP, cambió la opinión hacia una hipótesis ambiental en la etiología de esta enfermedad. Recientemente, con la revisión crítica de los estudios en gemelos y la aparición de nuevas descripciones de familias con enfermedad de Parkinson anatomopatológicamente probadas7, se piensa más en una hipótesis unificadora con un factor genético que haga más susceptible al individuo a sustancias capaces de producir enfermedad de Parkinson y un factor ambiental que desencadene la enfermedad en estos sujetos. En ratones se ha encontrado que el número de neuronas dopaminérgicas al nacer está genéticamente determinado. Además, se ha visto que la conducta exploratoria del animal depende de este número de células de dopamina. Un mecanismo similar explicaría no sólo una vulnerabilidad mayor a toxinas ambientales sino también una personalidad premórbida típica. Incluso si se postula la existencia aparte de formas ambientales puras, la toxina responsable puede ser de estructura análoga a algún producto endógeno (el péptido producto del gen anormal), que es posible pueda conocerse mediante análisis con técnicas de genética molecular en estudios de familias con enfermedad de Parkinson hereditario. En un intento de integrar todos estos datos, ha sugerido que la enfermedad de Parkinson resultaría de una compleja interrelación de factores: los factores ambientales actuarían en sujetos genéticamente susceptibles en un terreno predispuesto por el envejecimiento neuronal. Los mecanismos a través de los cuales los factores ambientales y genéticos desencadenan los cambios que producen la enfermedad son anomalías en la función mitocondrial y trastornos oxidativos.

El espectro de las alteraciones mitocondriales clásicamente formado por ciertas alteraciones metabólicas en la infancia, miopatías y atrofia óptica hereditaria de Leber, se ha incrementado en los últimos años con el hallazgo de alteraciones en el metabolismo mitocondrial en algunas enfermedades degenerativas del sistema nervioso, como la enfermedad de Huntington, la demencia tipo Alzheimer y la enfermedad de Parkin-son.

Las evidencias que llevaron al estudio de la función mitocondrial en la enfermedad de Parkinson fueron:

a) El desarrollo de la investigación sobre el mecanismo tóxico del MPTP, encontrándose que como se ha señalado anteriormente, éste se ejercía a través del MPP+, que origina una alteración en el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Además, el MPTP se convierte en su metabolito activo (MPP+) en la glia mediante la MAO-B, que es un enzima de la membrana mitocondrial externa. Posteriormente el MPP+ se acumula en las neuronas dopaminérgicas por el sistema de recaptación de la dopamina y se concentra en la mitocondria mediante un sistema específico energía dependiente, siendo el MPP+ un inhibidor específico del complejo I in vivo e in vitro.

b) Los estudios sobre el contenido de hierro de diferentes regiones del sistema nervioso en pacientes con enfermedad de Parkinson, en los que se vio que la sustancia negra era la zona de mayor contenido de hierro, lo que se debe sobre todo a un acúmulo de Fe3+. Como los complejos de la cadena respiratoria son oxidoreductasas que precisan de Fe2+ como cofactor, se especuló sobre la posibilidad de un trastorno en la cadena respiratoria en éstos pacientes.

En 1989 se empiezan a publicar los primeros resultados de estudios sobre alteraciones mitocondriales en la enfermedad de Parkinson que han abierto una nueva vía de investigación de la enfermedad, encontrándose disminución de la actividad del complejo I en mitocondrias de sustancia negra procedente de autopsias de pacientes con enfermedad de Parkinson. Además del déficit de complejo I, se han encontrado déficits en el complejo II, III y en el citocromo aa3, pero se consideran que estos déficits son secundarios al déficit en el complejo I, ya que este mismo patrón se ha encontrado en la Enfermedad de Leber. Inicialmente, en la enfermedad de Parkinson se encontró una disminución de la actividad del complejo I en las mitocondrias de la sustancia negra de pacientes con enfermedad de Parkinson, en comparación con autopsias de controles. Esta alteración ha aparecido sólo en la sustancia negra y no en otras zonas exploradas (córtex y ganglios basales). Tampoco se ha encontrado en otras enfermedades que cursan con parkinsonismo. Posteriormente, se ha encontrado una disminución en la actividad del complejo I mitocondrial, no sólo en la sustancia negra sino también en otras estructuras como pueden ser músculo o plaquetas. Se ha estudiado mediante enzimas de restricción el DNA mitocondrial de pacientes con enfermedad de Parkinson, en búsqueda de una alteración en el genoma mitocondrial que justificase el trastorno en la actividad del complejo I, sin encontrarse ningún cambio significativo, lo que implica que de existir un trastorno genético estaría en el genoma nuclear⁹.

El mecanismo que liga el defecto en el complejo I y la enfermedad de Parkinson no está aclarado por el momento, postulándose diversas hipótesis como son:

a) El descenso secundario en la oxidación del NADH, que a su vez está ligado al metabolismo del citrato, derivándose este compuesto a la síntesis de neurotransmisores como el glutamato que es neurotóxico.

b) La alteración en la cadena respiratoria que originaría un trastorno en el transporte de electrones con la formación de radicales libres. En este caso la vitamina E serviría como protector de la aparición de las lesiones.

De los estudios de la función mitocondrial en la enfermedad de Parkinson, puede deducirse:

1. Se ha encontrado disminución en la actividad del complejo I, en mitocondrias de la sustancia negra y no en otras zonas del sistema nervioso, incluidos los ganglios basales, lo que junto al hecho de que tampoco se han encontrado alteraciones en el metabolismo mitocondrial en otras enfermedades del síndrome rígido acinético, refuerza la asociación de las alteraciones mitocondriales descritas y la enfermedad de Parkinson.

2. Posteriormente, se ha encontrado disminución de la actividad del complejo I no sólo en la sustancia negra sino también en las plaquetas y músculo. Dado las plaquetas son células con un "turnover" muy rápido esto implica que la alteración mitocondrial se debe a una noxa genética o a una noxa ambiental que esté actuando de forma continuada durante la enfermedad.

3. Si postulamos por esto último una noxa genética, como parte del complejo I está codificado en el DNA mitocondrial, la enfermedad de Parkinson se heredaría por línea materna lo que explicaría la no concordancia descrita en gemelos (ya que en el momento de la división que daría lugar a la gemelaridad, la distribución de mitocondrias anormales y normales es aleatoria, lo que origina un genotipo nuclear igual pero un genotipo mitocondrial diferente). Aunque hay algunas evidencias a favor de una herencia materna como es el que algunos autores han encontrado en árboles genealógicos de familias con enfermedad de Parkinson familiar una distribución por línea materna, en estudios del DNA mitocondrial no se han encontrado diferencias significativas respecto a controles.

Las alteraciones oxidativas y los trastornos mitocondriales están interrelacionados, siendo causa y consecuencia mutua de la alteración, estando implicados en la génesis de un gran número de enfermedades degenerativas del sistema nervioso. En la enfermedad de Parkinson, existe un gran número de evidencias epidemiológicas y experimentales sobre la implicación de las alteraciones oxidativas en su patogénesis. Dos características de la sustancia negra la hacen especialmente vulnerable al daño oxidativo. En primer lugar, el metabolismo de la dopamina origina la formación de peróxido de hidrógeno y radical superóxido. Además, la MAO cataliza la deaminación oxidativa de la dopamina en la sustancia negra formando peróxido de hidrógeno. Finalmente, el peróxido de hidrógeno y el superóxido pueden generarse de un modo no enzimático por autooxidación de la dopamina para formar quinonas. En segundo lugar, la neuromelanina presente en las neuronas pigmentadas, que se forma por la autoxidación de la dopamina, contiene gran cantidad de hierro y el peróxido producido por el metabolismo de la dopamina puede reaccionar con el hierro reducido (férrico) de ésta, produciendo el radical hidroxilo (·OH) altamente tóxico mediante la reacción de Fenton. Consistente con las hipótesis anteriores, se ha visto que la inyección intranígrica de hierro, produce un descenso de la dopamina y un síndrome parkinsoniano en la rata y en estudios de autopsias en humanos se ha visto que las neuronas más ricas en dopamina son aquellas que primero degeneran en la enfermedad de Parkinson. Otro factor añadido que explica la vulnerabilidad selectiva de la sustancia negra existente en esta enfermedad es la alta concentración de mecanismos de transporte intracelular selectivos, en este caso el recaptador de dopamina, que hace que este grupo celular tenga gran capacidad de captar una determinada toxina endógena o exógena. En el cerebro humano, la densidad del recaptador de dopamina es máxima en la sustancia negra pars compacta.

Evidencias a favor de la existencia de un trastorno oxidativo en la enfermedad de Parkinson, son la existencia de niveles aumentados de glutation disulfuro. Este producto se produce por oxidación del glutation, cosubstrato de la glutation peroxidasa, enzima que interviene en la retirada de los peróxidos. El glutation disulfuro sólo está presente en trazas en cerebros normales, aumentando en presencia de alteraciones oxidativas. En la enfermedad de Parkinson existe un aumento de glutation disulfuro y una reducción de glutation reducido (40 por ciento respecto a los controles), algo que no ocurre en procesos similares como la atrofia de múltiples sistemas o la parálisis supranuclear progresiva.

En segundo lugar, el hierro elemental se ha encontrado aumentado en un 50 por ciento en cerebros de pacientes respecto a los controles. Aunque el aumento del hierro elemental se ha visto en otras enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, en contraste con éstas, los niveles de ferritina que está encargada de quelar el hierro están disminuidos o normales en cerebros de enfermedad de Parkinson, lo que puede permitir la existencia de cantidades más altas de hierro libre.

Todas las alteraciones anteriores van a llevar finalmente a la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Actualmente, los mecanismos de muerte celular específicos de las diversas enfermedades heredodegenerativas sólo se conocen de un modo parcial, estando implicados el stress oxidativo y las alteraciones en la función mitocondrial, la excitotoxidad mediado por calcio, el óxido nítrico, los mecanismos inmunológicos y la deficiencia en factores tróficos como iniciadores o mediadores de la muerte celular en la enfermedad de Parkinson. Cualquiera que sea el mecanismo que dispare la muerte celular, ésta sólo puede producirse de dos modos: necrosis celular y apoptosis. Se ha señalado que solo el 0,5 por ciento de las neuronas de la sustancia negra sufren apoptosis en los cerebros normales frente al 2 por ciento en cerebros con enfermedad de Parkinson (lo que supone un incremento del 4 por ciento). Estudios con la técnica de TUNEL en cerebros de estos pacientes, no han encontrado fragmentación del ADN en neuronas de la sustancia negra, locus ceruleus o corteza, pero si en astrocitos y microglia. Además, la proteína Par-4 (protate apoptosis response-4) está marcadamente aumentada en neuronas dopaminérgicas en modelos experimentales de enfermedad de Parkinson.

El papel potencial de la excitotoxicidad en la degeneración asociada a la enfermedad de Parkinson está siendo recientemente desarrollado. La concentración de calcio intracelular puede aumentar como resultado de la activación de receptores de aminoácidos excitotóxicos, como el NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoaxoleproipionato) y el ácido kaínico. Mecanismos posibles que impliquen a los neurotransmisores excitotóxicos en la patogenia de esta enfermedad podrían ser bien que un defecto energético generado por una alteración mitocondrial pudiera originar la despolarización de la membrana celular, con estímulo de receptor del glutamato y entrada por ello de calcio en la célula o bien que la hiperactividad del núcleo subtalámico existente en la enfermedad de Parkinson, pudiera generar lesión de las neuronas de la sustancia negra causada por el glutamato, el neurotransmisor implicado en esta vía.

La entrada de calcio en la célula desencadena una cascada de hechos, incluyendo la inducción de NOS que origina la producción de óxido nítrico (NO·) y la neurotoxicidad de ésta. En este sentido, el ratón knockout NOS es resistente a las inyecciones estriatales de MPP+ y a la toxicidad mediada por NMDA. El NO· es un gas difusible que puede existir como radical libre que se genera de forma natural y tiene diversas funciones como neurotransmisor y mediador del tono muscular. NO· reacciona con el radical superóxido (O2-) formando radical hidroxilo y peroxynitrito. Este último va a reaccionar con proteínas que contienen tirosina formando nitrotirosina. Esta molécula se ha encontrado en los cuerpos de Lewy. Finalmente, ciertos factores tróficos como el BDNF (brain derived neurotrophic factor) y el GDNF (glial derived neurotrophic factor) influyen en el mantenimiento y supervivencia de las neuronas dopaminérgicas, por lo que su deficiencia puede estar implicada en la degeneración y muerte celular presente en esta enfermedad.

La dopamina es una catecolamina que tiene una doble función: es un neurotransmisor por sí misma y es el precursor de la noradrenalina. La dopamina, cuyo papel como neurotransmisor fue establecido por el reciente premio Nobel de Medicina, Carlsson en 1959, tan sólo un año después se encontró disminuida en el estriado por Ehringer y Hornykiewicz considerándose éste el trastorno bioquímico fundamental de la enfermedad de Parkinson. La dopamina se produce en tres núcleos del mesencéfalo: el área ventral tegmental, la sustancia negra, que incluye una densa población de neuronas dopaminérgicas (sustancia negra compacta) y otra población de neuronas más escasas y esparcidas (sustancia negra reticular) y el área retrorubral.

El conocimiento de las alteraciones en los circuitos neuronales que se producen por las alteraciones neuroquímicas que originan la enfermedad de Parkinson, permite explicar porque aparecen las diversas manifestaciones clínicas de esta enfermedad. En los últimos años, el estudio de esta fisiopatología presenta un interés renovado para entender los mecanismos de acción de la cirugía funcional en esta enfermedad. Los principales signos parkinsonianos, temblor, rigidez y acinesia, aunque son secundarios al déficit estriatal de dopamina, son diferentes en su aparición, desarrollo y evolución, por lo que su fisiopatología debe entenderse por separado.

El temblor de reposo de la enfermedad de Parkin-son, se produce por contracción alternante de los músculos antagonistas. Su frecuencia (entre 3,5 a 7 ciclos/segundo) suele ser constante en cada músculo, variando de músculo en músculo. La amplitud aumenta y disminuye a lo largo del registro. El origen del temblor de reposo de la enfermedad de Parkinson se discute, habiéndose propuesto dos mecanismos. El primero de estos mecanismos es un mecanismo supraespinal. Mediante registros con microelectrodos en el tálamo en sujetos con esta enfermedad, se detecta un actividad rítmica contralateral a la extremidad temblorosa. Esta actividad en parte está generada por aferencias musculares o propioceptivas estimuladas por el propio temblor, pero existen algunas células rítmicamente activas antes de que aparezca el temblor que seguramente son el marcapasos de este movimiento. El sitio donde está dicho marcapasos es el núcleo ventral intermedio (VIM). Este núcleo recibe proyecciones cerebelosas y espinotalámicas, respondiendo sus neuronas tanto a aferencias somatosensoriales como a movimiento voluntario, existiendo una correlación entre la descarga de estas neuronas y la frecuencia del temblor. La destrucción o inhibición mediante microestimulación del núcleo ventral intermedio suprime el temblor en estos pacientes. No se conoce todavía porque aparece la actividad rítmica de las neuronas talámicas en esta enfermedad, pero posiblemente esté generada por la autoritmicidad, propiedad de los agregados neuronales de desarrollar actividad rítmica. Además, mediante estudios de flujo cerebral durante el temblor y tras el cese de este mediante microestimulación, parece que el cerebelo juega un papel en el temblor de reposo. La actividad rítmica generada en este núcleo va a seguir una vía hacia el córtex motor y luego por la vía piramidal hasta la médula espinal. La importancia de esta vía en la generación del temblor se objetiva con frecuencia en la clínica neurológica, presentándose abolición del temblor ipsilateral en pacientes parkinsonianos que sufren una hemiplejia.

El segundo de los mecanismo generadores del temblor se encuentra en la médula espinal. Se sabe que el estímulo vibratorio de los receptores musculares es capaz de aumentar la amplitud del temblor y por el contrario la sección o bloqueo nervioso hace más irregular la frecuencia del temblor. Esto ha llevado a la formulación de una hipótesis de un mecanismo dual en el temblor de reposo apoyándose en el concepto de los reflejos de asa larga. Se ha propuesto que la actividad rítmica registrada en el tálamo está influida por la información cinestésica que se proyecta en el núcleo talámico posterior. El marcapasos del temblor estaría incluido en un lazo neuronal hiperactivo que empezaría en las husos neuromusculares y que a través del tálamo llegaría a la corteza y volvería al músculo a través de la vía piramidal. Esto integraría los dos mecanismos propuestos y explicaría la influencia de las aferencias periféricas en la frecuencia del temblor.

La rigidez muscular presente en los parkinsonianos tiene una intensidad similar en músculos agonistas y antagonistas y se interrumpe por el fenómeno de la rueda dentada. En algunos pacientes la resistencia pasiva al movimiento es inversamente proporcional a la velocidad de éste, aumentando cuando se explora a menor velocidad.

La rigidez no es constante en un determinado paciente, pues puede variar aumentando, por ejemplo, con los movimientos pasivos, el movimiento activo de la extremidad colateral o simplemente por la ansiedad. Afecta tanto a la musculatura distal como a la proximal. En la génesis de la rigidez influyen aferencias periféricas (la radiculotomía reduce la rigidez) y centrales (la palidotomía o la lesión de ciertos núcleos talámicos también reduce la rigidez). Por supuesto, la levodopa reduce la rigidez, lo que también debe ser tenido en cuenta. La integración de todos estos datos se explica por aumento en la actividad de un reflejo de asa larga. La actividad electromiográfica que se registra al openerse a un movimiento tiene dos componentes: uno inicial o M1 que corresponde al reflejo de estiramiento y que tiene una duración normal en pacientes con enfermedad de Parkinson y un segundo componente o M2 que está incrementado en estos pacientes. La duración del componente M2 varía en función del nivel preexistente de contracción muscular y de hiperactividad de un reflejo de asa larga a nivel cortical.

La acinesia es la manifestación con mayor repercusión funcional en la enfermedad de Parkinson. Parece tener un componente multifactorial que incluye un tiempo de reacción prolongado, una realización lenta de los movimientos voluntarios (bradicinesia), una dificultad en alcanzar un objeto con un movimiento continuo (hipocinesia), una mayor fatigabilidad con los movimientos repetidos, una incapacidad para realizar movimientos simultáneos o secuenciales y una pérdida de automatismos como la pérdida de movimientos asociados a la marcha, la mímica, etc. Estos componentes pueden llevar un curso diferente en cada paciente y en parte explican la respuesta diferente a la levodopa, ya que, por ejemplo, el tiempo de reacción responde peor a este tratamiento que el tiempo de movimiento. En conjunto, la acinesia se correlaciona con el déficit de dopamina estriatal, pero no se conoce con exactitud cuáles son los mecanismos internos responsables de estas alteraciones, ni pueden proponerse hipótesis sobre cuáles son las vías neuronales específicamente alteradas responsables de la acinesia. La tasa de incremento de la actividad muscular y de descarga de las motoneuronas está disminuida en pacientes con acinesia. El tiempo de relajación muscular también está prolongado. Todas estas alteraciones son secundarias a un control superior, si bien no puede descartarse una contribución menor de mecanismos espinales. Las anomalías en los potenciales relacionados con movimientos (potenciales revelados por promediación del EEG en el período desde la intención de movimiento hasta la realización del movimiento) indican una alteración en las áreas motoras suplementarias en estos pacientes.

Aunque no se conoce con exactitud el papel del tálamo y los ganglios basales en los movimientos la génesis de los síntomas de la enfermedad de Parkinson, la neuroanatomía funcional de los gánglios basales, es la base que sirve para explicar la aparición de estos síntomas, de las alteraciones que aparecen con el tratamiento en estos pacientes y cuales y porqué son las estructuras diana de los tratamientos quirúrgicos en la enfermedad de Parkinson. Según el esquema (ver Figura 1) modificado de Obeso y cols.10, existen dos principales vías de salida del estriado: una vía indirecta, mediada principalmente vía los receptores dopaminérgicos D2 y la vía directa mediada por receptores D1. Estos receptores D1 y D2 se clasifican así en base a criterios funcionales, correspondiendo estos tipos a diferentes receptores en base a una clasificación estructural. En la vía directa el estriado proyecta directamente sobre la sustancia negra e indirectamente, el estriado proyecta a las neuronas del globo pálido lateral, utilizando GABA como neurotransmisor. El globo pálido lateral se proyecta sobre el núcleo subtalámico y a su vez éste sobre el globo pálido interno y la sustancia negra reticular utilizándose glutamato como neurotransmisor. Las neuronas del globo pálido son gabaérgicas y van a sinapsar en los núcleos ventral lateral y ventral anterior del tálamo. Las eferencias del tálamo a la corteza son excitatorias.

Si se sigue el conjunto de influencias inhibidoras y estimuladoras del esquema de los ganglios basales, puede observarse como el resultado del déficit de dopamina estriatal es una relativa hiperactividad de la vía indirecta que produce una desinhibición funcional del núcleo subtalámico y por lo tanto del globo pálido interno. Esto causa un inhibición del tálamo y del córtex motor, lo que genera la bradicinesia y otros signos parkinsonianos. La estimulación a alta frecuencia del núcleo subtalámico o del globo pálido interno, por su efecto inhibitorio, o la lesión quirúrgica de este último núcleo, aminora la hiperactividad funcional de este circuito gangliobasal-tálamo-corteza.