CÁNCER DE PULMÓN

Tratamiento

Tratamiento del carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP)

El carcinoma no microcítico de pulmón engloba tres tipos histológicos: epidermoide, adenocarcinoma, y células grandes. Habitualmente se clasifican las tres juntas al enfocar el tratamiento porque cuando la enfermedad está localizada, los tres tipos histológicos presentan la misma probabilidad de curación con cirugía. Cuando la enfermedad está diseminada, la quimioterapia sistémica puede conseguir respuestas parciales y paliación de síntomas, y con la radioterapia se puede conseguir un control local apropiado.

En el momento del diagnóstico y de cara al tratamiento, el carcinoma no microcítico de pulmón se puede dividir en tres grupos: enfermedad potencialmente resecable, enfermedad localmente avanzada y enfermedad metastásica.

El primer grupo está constituido por los estadios I y II y es el de mejor pronóstico, dependiendo además de otros factores (del huésped y del tumor); los tumores potencialmente resecables que no son operables por limitaciones de la función respiratoria, pueden ser tratados con radioterapia con intención curativa. Los enfermos potencialmente resecables con presencia de síntomas pulmonares, o con tumores mayores de 3 cm., o con sobreexpresión de la oncoproteína c-erb-B2, tienen un peor pronóstico. La mutación del oncogen K-ras, la invasión vascular y el aumento de las vasculatura tumoral son también factores que se han relacionado con un mal pronóstico dentro de este grupo.

El segundo grupo está formado por la enfermedad avanzada localmente (T3, T4) o regionalmente (N2, N3). Este grupo puede tener una historia natural diversa. El tratamiento más habitual es la combinación de quimioterapia con radioterapia; si bien, pacientes seleccionados (T3 o N2) se pueden beneficiar de una resección quirúrgica.

El tercer grupo corresponde a la enfermedad avanzada a distancia o metastásica. En este estadio de enfermedad la quimioterapia y la radioterapia tienen fines paliativos. Los pacientes con una única localización metastásica tienen un mejor pronóstico vital, así como las mujeres y los que tienen un mejor estado general. La quimioterapia basada en cisplatino aporta un beneficio en la paliación de síntomas de corta duración y un pequeño incremento en la supervivencia frente al tratamiento de soporte.

 

Tratamiento de los estadios 0 - II

Los pilares del tratamiento del carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) son la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Los pobres resultados, 13 por ciento de supervivencia a los 5 años, no explican la enorme complejidad de cada una de las estrategias terapéuticas y el animado debate sobre su eficacia en cada caso. Sin embargo, si tenemos presente la gran heterogeneidad del CNMP a niveles tan rutinarios como la estadificación y los factores pronósticos, y que el 1 por ciento de los CNMP suponen 5.000 personas al año, se justifica sobradamente el esfuerzo y la inquietud del debate terapéutico.

Carcinoma oculto y carcinoma in situ

El carcinoma oculto (TxN0M0) y el carcinoma in situ o estadio 0 (TisN0M0), junto al estadio I (T1-2N0M0) y al estadio II (T1-2N1M0, T3N0M0), forman el grupo de tumores de CNMP en fase inicial.

El carcinoma oculto se caracteriza por la presencia de células malignas en la secreción bronquial sin evidencia de tumor primario, radiológico o endoscópico. En el carcinoma in situ, el tumor primario es visible pero se encuentra en la fase preinvasiva de la malignización. Varios estudios han intentado detectar el CNMP en esta fase inicial, pero tanto la radiografía de tórax como la citología de esputo han fracasado en la obtención de un descenso en la mortalidad en el grupo de pacientes objeto de screening. Sin embargo, los pacientes diagnosticados con CNMP en fase inicial consiguen una elevada tasa de curación con la resección quirúrgica.

La utilización de anticuerpos monoclonales que identifican células de carcinoma de pulmón en la citología de esputo ha demostrado una sensibilidad del 91 por ciento y una especificidad del 88 por ciento, con una predicción del 90 por ciento de casos de cáncer de pulmón con 24 meses de anticipación. Actualmente se está aplicando esta técnica en el seguimiento del CNMP T1N0M0, resecado quirúrgicamente, y cuya incidencia de segundos tumores de pulmón es de 3-5 por ciento al año.

La fibrobroncoscopia fluorescente es una nueva técnica con gran sensibilidad (73 por ciento) en la detección de displasias graves y carcinomas in situ de la mucosa bronquial mediante un sistema de eritrofluorescencia. En un reciente estudio, el 15 por ciento de los pacientes con CNMP presentaban carcinoma in situ y el 52 por ciento de los fumadores tenían displasia grave o moderada de la mucosa bronquial.

El tratamiento del carcinoma oculto y del carcinoma in situ es la resección quirúrgica, con una tasa de curabilidad, incluidas las segundas neoplasias, superior al 75 por ciento. Cuando la cirugía no está indicada, generalmente por razones de inoperabilidad del paciente (mala función respiratoria) la radioterapia es una alternativa. Si la localización del tumor es proximal puede aplicarse en forma de braquiterapia.

Una técnica terapéutica en estudio y con resultados alentadores es la terapia fotodinámica. La retención selectiva de fotosensibilizantes por el tumor permite que a determinadas longitudes de onda de luz láser el tumor sea visualizado y destruído. Furuse et al obtienen un 100 por ciento de respuestas completas (RC) en 15 carcinomas in situ y un 79,5 por ciento de RC en 44 carcinomas T1N0M0 mediante terapia fotodinámica con fotoprina II. El factor pronóstico fundamental de la respuesta era un diámetro máximo del tumor menor de 1 cm. Esta alternativa terapéutica, todavía experimental, requiere estudios confirmatorios y, mientras tanto, tiene su indicación en tumores superficiales, menores de 1 cm. de diámetro, de localización próxima y central y no subsidiarios de tratamiento quirúrgico.

Un grave problema en el CNMP en fase inicial es que su elevada curabilidad con el tratamiento quirúrgico se ve comprometida seriamente con la aparición de segundos cánceres de pulmón en el 20-40 por ciento de los casos. Actualmente hay dos estudios multicéntricos y aleatorizados en Europa y en Estados Unidos que están valorando la utilidad del ácido 13-cis retinoico y del palmitato de retinol o de la N-acetil-cisteína, respectivamente, en la quimioprevención de segundas neoplasias de pulmón. Pendientes de resultados definitivos, en el estudio de Euroscan, y tras un seguimiento mediano de 16 meses, la frecuencia de segundos tumores es de 2-3 por ciento al año, sin observarse aún diferencias.

Estadios I y II

La resección quirúrgica se considera el tratamiento de elección en los estadios I y II; sin embargo, no hay estudios aleatorizados que confirmen esto.

La decisión de realizar tratamiento quirúrgico se basa tanto en los criterios de resecabilidad como de operabilidad. A pesar de una adecuada y rigurosa estadificación clínica, la decisión quirúrgica de resecabilidad sólo puede realizarse durante la toracotomía. La mayor exactitud de la estadificación quirúrgica y patológica explica las diferencias en la supervivencia, según se utilice el estadio clínico o patológico: estadio I clínico (64 por ciento), estadio I patológico (72 por ciento), estadio II clínico (43 por ciento), y estadio II patológico (49 por ciento), de supervivencia a los 5 años.

La mortalidad operatoria actual en la cirugía del cáncer de pulmón es: neumonectomía (6,2 por ciento), lobectomía (2,9 por ciento), y segmentectomía o resección marginal (1,4 por ciento).

El tipo de resección indicada en el CNMP estadio I es la lobectomía. Resecciones más económicas como la segmentectomía y la resección marginal tienen su indicación en pacientes con mala función pulmonar, en tumores multicéntricos y en tumores T3 periféricos que afectan fundamentalmente a pleura y pared torácica. Read et al revisaron 242 casos de CNMP, la mayoría T1N0M0, tratados con lobectomía (44 por ciento), segmentectomía (25 por ciento) o resección marginal (2,5 por ciento). La mortalidad operatoria fue similar y la supervivencia a los 5 años fue del 78 por ciento, sin diferencias para cada tipo de resección. Sin embargo, la tasa de recaídas locales fue del 11,5 por ciento en la segmentectomía frente al 4,5 por ciento con la lobectomía. En 1982 el North American Lung Cancer Study Group inició un estudio aleatorizado de lobectomía frente a segmentectomía o resección marginal en CNMP T1N0M0 de localización periférica. De 400 enfermos elegibles clínicamente, sólo el 50 por ciento fue aleatorizable quirúrgicamente. La morbi-mortalidad (1,2 por ciento) fue similar en cada grupo de tratamiento. Sin embargo, tras 3 años de seguimiento la tasa de recaídas locales es significativamente superior (15 por ciento frente a 5 por ciento) en el grupo de cirugía más económica con diferencias significativas en la supervivencia para la lobectomía cuando los tumores eran mayores de 3 cm. Un análisis retrospectivo del Rush-Presbyterian Group confirma estos resultados.

Los pacientes con estadios I inoperables pero con una reserva funcional pulmonar suficiente pueden beneficiarse de una radioterapia con intención curativa. Pacientes mayores de 70 años con lesiones resecables menores de 4 cm. pero que son médicamente inoperables o que rechazan la cirugía, presentan supervivencias a 5 años con radioterapia radical similares a las conseguidas con la cirugía en controles históricos de la misma edad y estadio. Las supervivencias a 5 años con radioterapia curativa se sitúan en torno al 10 por ciento-27 por ciento, siendo del 60 por ciento-32 por ciento en el subgrupo T1N0M0.

En el estadio II y dependiendo de la localización el tipo de resección es la neumonectomía. La posibilidad de realizar reconstrucciones bronquiales y vasculares permite que en muchas ocasiones se pueda aplicar una lobectomía con resultado funcional ventilatorio satisfactorio para el enfermo. Estudios retrospectivos muestran que la tasa de curabilidad de la lobectomía con broncoplastia es similar a la neumonectomía y es, por tanto, una técnica quirúrgica válida en tumores localizados medialmente.

La supervivencia a los 5 años tras el tratamiento quirúrgico del T1N0M0 es del 83 por ciento en el tipo epidermoide y del 69 por ciento en el adenocarcinoma, según el Lung Cancer Study Group. Naruke et al encuentran una supervivencia del 81 por ciento a los 3 años y del 73 por ciento a los 5 años con tratamiento quirúrgico en el CNMP T1N0M0. Sobre 907 casos T1N0M0 revisados tras resección completa, el intervalo mediano de recaídas, incluidas segundas neoplasias, era de 7,5 años. El sistema nervioso central, mediastino y hueso son las localizaciones más frecuentes de recaída.

La supervivencia a 5 años en el carcinoma epidermoide T2N0M0 es del 64 por ciento, frente al 57 por ciento en el adenocarcinoma.

La supervivencia a 5 años del estadio II es del 49 por ciento, T1 (56 por ciento) y T2 (48 por ciento). También la supervivencia es significativamente superior en el carcinoma epidermoide respecto del adenocarcinoma. La tasa de recaídas locales son mayores en los carcinomas epidermoides y las recaídas metastásicas en el adenocarcinoma. Algunos autores aconsejan la administración de radioterapia local postquirúrgica en el carcinoma epidermoide estadio II.

En los pacientes con estadio II y buen estado general pero que son inoperables, la radioterapia con intención curativa aporta supervivencias a 3 años del 20 por ciento. En estudios retrospectivos, esta tasa de supervivencia es del 10 por ciento cuando se lleva a 5 años, con supervivencia libre de enfermedad actuarial del 60 por ciento para los tumores T1.

 

Quimioterapia complementaria a la cirugía (I-III)

El 40 por ciento de los CNMP son subsidiarios de tratamiento quirúrgico y, a pesar de la resección completa del tumor, la tasa de recaídas sobre todo metastásicas es elevada, de forma que la supervivencia a los 5 años es sólo del 50 por ciento. La posibilidad de mejorar estos resultados a expensas de disminuir la tasa de metástasis con fármacos que hayan demostrado actividad en la enfermedad avanzada es el fundamento de la quimioterapia adyuvante en el CNMP. La actividad de estos citostáticos se presume más efectiva ante la enfermedad microscópica de los enfermos tratados quirúrgicamente.

Los primeros estudios de quimioterapia adyuvante se iniciaron en los años 1960 con citostáticos como mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, metotrexate, lomustina (CCNU), hidroxiurea, bien en monoquimioterapia o en combinación. Los resultados no mostraron ningún beneficio con la administración de quimioterapia complementaria en el tratamiento quirúrgico del CNMP.

El Lung Cancer Study Group de Estados Unidos ha estudiado intensamente el valor del tratamiento adyuvante en el CNMP desde 1977. El primer estudio valoró aleatorizadamente, frente a no tratamiento, el beneficio de la BCG intrapleural en 473 pacientes con CNMP, estadio I, sin observarse ninguna diferencia en la tasa de recaídas ni en la supervivencia.

Un siguiente estudio comparó en 141 pacientes con CNMP no epidermoide, estadios II y III, completamente resecados, la administración de CAP (ciclofosfamida, adriamicina y cisplatino), cuatro ciclos, frente a BCG intrapleural. El intervalo mediano de recaída era mayor en el grupo tratado con CAP (18 meses frente a 9 meses) y también la mediana de supervivencia (27 meses frente a 18 meses); tendencias que se siguen manteniendo tras 8,5 años de seguimiento. Estos resultados se confirmaron en el siguiente estudio en CNMP, estadios II y III, incompletamente resecados, en que compararon radioterapia (40 Gy) y CAP, 6 ciclos, frente a radioterapia sola.

El estudio 801 del Lung Cancer Study Group comparó CAP, 6 ciclos, frente a no tratamiento, en 268 pacientes con CNMP T2N0 y T1N1. No se observaron diferencias en la supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global, que fue del 60 por ciento a los 5 años. Sólo el 53 por ciento de los enfermos asignados a tratamiento con CAP recibieron quimioterapia. El estudio 852 del Lung Cancer Study Group comparó en 188 pacientes con CNMP, estadios II y III, completamente resecados, la administración adyuvante de CAP frente a su administración en el momento de la recaída. Aunque la quimioterapia postquirúrgica redujo en un 12 por ciento el riesgo de recidiva y en un 18 por ciento la mortalidad, las medianas de supervivencia libre de enfermedad (19,5 meses) y de supervivencia global (32,7 meses) no fueron significativamente diferentes.

Un estudio de Niiranen et al compara CAP frente a no tratamiento en 110 pacientes con CNMP T1-3N0M0 resecados quirúrgicamente. El grupo tratado con CAP presenta una supervivencia libre de enfermedad (67 por ciento frente a 50 por ciento) y una supervivencia (67 por ciento frente a 56 por ciento) a los 5 años significativamente superiores al grupo sin tratamiento.

De acuerdo a estos estudios, el valor de la quimioterapia adyuvante en el CNMP, estadios I-III, no está aún definido. El beneficio del tratamiento quirúrgico con un 50 por ciento de supervivencia a los 5 años exige la identificación de factores de mal pronóstico como aneuploidía, expresión de antígenos del sistema ABH, sobreexpresión de oncogenes K-RAS y TP53 ... que seleccionen el grupo de enfermos con elevado riesgo de recaída y en el que el beneficio marginal de la quimioterapia se haga significativo; sobre todo, cuando la aplicación de quimioterapia complementaria es peor tolerada después de una cirugía de pulmón si lo comparamos con su aplicación después de cualquier otra cirugía oncológica con intención curativa.

Stewart et al analizan mediante un metaanálisis los resultados de 14 ensayos aleatorizados que, en 3.971 pacientes, valoran el beneficio de la quimioterapia adyuvante en el CNMP. Cuando la quimioterapia lleva cisplatino, se observa un beneficio relativo del 13 por ciento en la supervivencia a los 5 años del grupo de tratamiento citostático. Estos resultados vienen a confirmar la impresión del probable beneficio de la quimioterapia adyuvante. Es un buen punto de partida para el desarrollo de nuevos ensayos aleatorizados y prospectivos con la aplicación de nuevos factores pronósticos biológicos y más eficaces regímenes de quimioterapia. La quimioterapia adyuvante posterior a la cirugía no está indicada hoy en día de forma rutinaria fuera de un ensayo clínico.

 

Radioterapia complementaria a la cirugía (I-III)

El CNMP tiene que ser considerado una enfermedad sistémica, incluso en su fase inicial; pero el control locorregional de la enfermedad es fundamental para su curación. La cirugía y la radioterapia son ambas eficaces en el control de la enfermedad locorregional avanzada, pero la elevada tasa de recaídas locales plantea la necesidad de una adecuada integración de estos tratamientos.

La radioterapia es considerada adyuvante o complementaria de la cirugía cuando ésta es el tratamiento radical y definitivo del tumor; su fundamento es la presunción de enfermedad residual microscópica, sobre todo en el CNMP con afectación ganglionar N1 o N2.

La radioterapia adyuvante prequirúrgica se inició con entusiasmo en los años 1960-1970. El objetivo es la reducción del tumor para facilitar una resección menos mórbida y disminuir el riesgo de diseminación con la manipulación quirúrgica. Cuatro ensayos aleatorizados que valoran radioterapia prequirúrgica frente a cirugía sola no han demostrado ningún beneficio.

Una situación de posible efectividad de la radioterapia preoperatoria es el síndrome de tumor del sulcus superior o tumor de Pancoast que aparece en el CNMP. La dosis de radioterapia varía de 24-60 Gy y la supervivencia a 5 años es del 0-56 por ciento. Estos resultados son mejores que los obtenidos con radioterapia sola donde se obtiene una supervivencia a los 5 años del 0-23 por ciento. Con la impresión de su utilidad, se requieren estudios comparativos que demuestren la eficacia de la radioterapia prequirúrgica.

Varios ensayos han analizado de forma comparativa el valor de la radioterapia postquirúrgica en el CNMP. Con los problemas metodológicos de la variabilidad de la cirugía, el predominio de pacientes con T1-2N0, la estadificación prequirúrgica sin TAC y la inclusión de todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón, ninguno de estos ensayos muestra beneficio en la supervivencia con la administración de la radioterapia postquirúrgica. De forma consistente hay una disminución en las recaídas locorregionales sin que se traduzca en beneficio de la supervivencia, pues el 75 por ciento de las recaídas son metastásicas, sobre todo en pacientes con N1-2. Las consecuencias de estos estudios son que la radioterapia postquirúrgica es poco probable que produzca algún beneficio en el estadio I. El beneficio en términos de reducción de recaídas locorregionales en los estadios II y IIIA no es suficiente y debe completarse con la integración de la radioterapia y quimioterapia pre y/o postquirúrgicas, y con estudios que incorporen las nuevas técnicas de radioterapia menos tóxicas y más eficaces.

Un metaanálisis de todos los ensayos clínicos que comparan radioterapia adyuvante frente a cirugía sola concluye que la radioterapia tiene un efecto de reducción en la supervivencia global desde un 55 por ciento a un 48 por ciento cuando se aplica en estadios precoces completamente resecados (I y II, N0-N1). En los estadios II (N2), no se aprecia este detrimento en la supervivencia; sin embargo, su papel en estos estadios II no está claro y requiere más investigación en nuevos estudios y, como se ha mencionado arriba, con las nuevas técnicas y formas de administración de radioterapia.

La combinación de quimioterapia con radioterapia aplicadas de forma adyuvante tras una cirugía tampoco han demostrado eficacia en el cáncer de pulmón. Así lo demuestra un metaanálisis que recoge siete ensayos clínicos en los que se compara la combinación de quimioterapia y radioterapia adyuvantes con la administración de radioterapia adyuvante sola. Aunque después de analizar 807 pacientes, se recoge un incremento absoluto del 2 por ciento en la supervivencia a 2 y 5 años con el tratamiento combinado, este beneficio no es estadísticamente significativo.

 

Tratamiento del CNMP estadio IIIA

El estadio III o enfermedad locorregional avanzada, se subdivide en IIIA o potencialmente resecable y en IIIB o no resecable quirúrgicamente. El subgrupo de pacientes con enfermedad locorregional avanzada que son subsidiarios de tratamiento combinado con resección quirúrgica del tumor (estadio IIIA, T1-3N0-2M0) tiene un mejor pronóstico. El otro subgrupo, el estadio IIIB (T4, ualquier N,M0 y cualquier T,N3M0) tiene un pronóstico más parecido al estadio IV o metastásico, pero al ser todavía y fundamentalmente enfermedad locorregionalmente avanzada puede beneficiarse de una actitud terapéutica diferente del estadio IV, con tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia sin cirugía (enfermedad no quirúrgica) aunque algunos grupos realizan resecciones después de un tratamiento neoadyuvante previo en pacientes seleccionados con resultados satisfactorios en series cortas de enfermos. Existe un interesante debate terapéutico sobre el valor de la radioterapia, la cirugía y la quimioterapia y, sobre todo, la mejor combinación de éstas en el estadio III del CNMP. Los trabajos de radioterapia sola y de quimioterapia+radioterapia solas, no seguidas de cirugía, se han realizado en estadios IIIA no resecados y en IIIB irresecables, dado que hoy en día encuentran su principal aplicación en el estadio IIIB irresecable, se comentarán en el capítulo de tratamiento del estadio IIIB. A continuación se comentará el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía, que es la modalidad estándar en el estadio IIIA.

 

Estadio IIIA. Tratamiento neoadyuvante (quimioterapia con o sin radioterapia prequirúrgica)

El estadio III considerado técnicamente resecable es un grupo pronóstico heterogéneo en función tanto de las características del tumor (T1-3) como de la afectación ganglionar (N0-2). Un estudio de la Clínica Mayo refiere una supervivencia a los 5 años del 59 por ciento en pacientes con T3N0M0 que fueron tratados con cirugía sola, frente a un 7 por ciento en pacientes con T3N1-2M0. Por tanto, los factores pronósticos más importantes del estadio IIIA son los descriptores T3 y N2.

La proporción de curabilidad del tratamiento quirúrgico del T3 es variable según la localización: pared torácica (30-40 por ciento), sulcus superior (30-50 por ciento), bronquio proximal principal (40 por ciento), mediastino y diafragma (10 por ciento).

Schields ha clasificado la enfermedad mediastínica en cuatro categorías: 1) enfermos con N2 sintomático, como síndrome de vena cava superior, afonía por parálisis recurrencial, y disfagia o disnea por parálisis frénica, con un 5 por ciento de supervivencia a los 5 años; 2) N2 asintomático, pero evidente en radiografía de tórax o broncoscopia, con un 9 por ciento de supervivencia; 3) N2 detectable por TAC o mediastinoscopia, con una supervivencia variable del 6-30 por ciento; 4) N2 determinable en el análisis de la pieza quirúrgica de la disección linfática mediastínica, con un 25-47 por ciento de supervivencia a los 5 años. Esta gran heterogeneidad confunde y oculta el verdadero pronóstico de la enfermedad N2 en el CNMP.

La cirugía, si no el tratamiento de elección, es un arma eficaz en el CNMP IIIA N2. Cabe plantearse, sin embargo, si el tratamiento quirúrgico más que eficaz es un factor pronóstico asociado a la resecabilidad. En la serie del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, sobre 702 pacientes con N2 sólo el 21 por ciento tuvieron una resección completa, que se siguió de una supervivencia a los 5 años del 30 por ciento. No hay estudios comparativos que valoren la eficacia de la cirugía frente a otro tratamiento, radioterapia o quimioterapia, que permitan distinguir la eficacia del tratamiento quirúrgico, independientemente del factor de resecabilidad. Por otra parte, los estudios de radioterapia en el estadio III agrupan enfermos fundamentalmente irresecables, tanto IIIA como IIIB. Con esta duda, parece lógico asumir que el incremento de la resecabilidad se seguirá de una mayor supervivencia a expensas del tratamiento quirúrgico.

Las posibles ventajas del tratamiento quirúrgico combinado con quimioterapia prequirúrgica, con/sin radioterapia, en el estadio IIIA son: 1) buena vascularización tumoral, mejor acceso de la quimioterapia y mayor actividad de la radioterapia; 2) elevada tasa de RO que facilita y economiza el tratamiento local, con menor incidencia de márgenes quirúrgicos positivos; 3) actuación precoz sobre la enfermedad micrometastásica.

Se han realizado diversos ensayos, la mayoría en fase II, con quimioterapia seguida de cirugía en CNMP IIIA. Sobre casi 400 enfermos tratados con quimioterapia a base fundamentalmente de cisplatino, mitomicina, alcaloides de la vinca, etopósido e ifosfamida, 2-3 ciclos, se obtiene una RO del 50-70 por ciento, con un 10-20 por ciento de RC patológicas. La tasa de resecabilidad completa es muy variable, pero se puede conseguir en el 50-60 por ciento de los casos. La mediana de supervivencia se sitúa en 1,5-2 años, con un 20-40 por ciento de supervivientes a los 3 años.

Rosell et al han valorado la eficacia de la quimioterapia prequirúrgica en el estadio IIIA del CNMP. Sesenta pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir cisplatino-ifosfamida-mitomicina, 3 ciclos, seguido de cirugía, frente a cirugía sola. Los 30 pacientes (25 N2) del grupo de quimioterapia y cirugía obtuvieron una RO del 60 por ciento.

La resecabilidad completa fue del 85 por ciento y 90 por ciento en los enfermos de tratamiento combinado y cirugía sola, respectivamente. La supervivencia libre de enfermedad (20,7 meses frente a 5 meses), la mediana de supervivencia (26 meses frente a 8 meses) y la proporción de supervivientes a los 3 años (30 por ciento frente a 0 por ciento) fue significativamente superior en el grupo de tratamiento combinado. Es el primer ensayo comparativo sobre el beneficio de la quimioterapia prequirúrgica y confirma de forma consistente la impresión de los ensayos en fase II sobre la sustancial eficacia del tratamiento citostático en el estadio IIIA (ver figura 3).

Figura 3. Quimioterapia neoadyuvante (Rosell´94)

Roth et al. reproducen los resultados beneficiosos para la quimioterapia neoadyuvante frente a cirugía sola en términos de supervivencia como se muestra en la figura 4.

Figura 4. Supervivencia QT+ Cirugía vs Cirugía (Rot´ ´98)

Depierre en el año 1999 publica su trabajo de quimioterapia neoadyuvante versus cirugía sola mostranto un escaso beneficio en la supervivencia a 3 años del 49 por ciento frente al 41 por ciento.

Los buenos resultados de Sherman et al con radioterapia prequirúrgica en CNMP, estadio III, con un 78 por ciento de resecabilidad completa y un 18 por ciento de supervivencia a los 5 años, hacía muy lógica la asociación de la radioterapia y quimioterapia, simultáneas o secuenciales, en tiempo prequirúrgico para obtener un mejor control local y sistémico de la enfermedad. Se han realizado diversos ensayos en fase II de quimioterapia y radioterapia prequirúrgicas cuyos resultados no difieren de forma significativa de los obtenidos con quimioterapia y radioterapia, secuencial o simultánea, en el estadio III irresecable (ver más adelante).

Por tanto, son necesarios ensayos aleatorizados de quimioterapia más radioterapia frente a quimioterapia más radioterapia seguidas de cirugía para aquilatar el valor de la cirugía en el estadio IIIA. Por otra parte, faltan estudios comparativos que valoren la actividad de la combinación de la quimioterapia más la radioterapia y de la radioterapia sola en el tratamiento quirúrgico del CNMP en el estadio IIIA.

Mientras estos estudios se realizan y se analizan sus resultados, el tratamiento "estándar" del estadio IIIA resecable es la quimioterapia a base de combinaciones con cisplatino, 2-3 ciclos, y cirugía completa de la enfermedad locorregional.

El estadio IIIA es un grupo heterogéneo con características pronósticas que es preciso conocer a la hora de valorar cualquier actitud terapéutica. Bonomi et al encuentran que los pacientes con estadio IIIA N2 tienen una mediana de supervivencia similar al estadio IIIB, cuando son tratados con quimioterapia y radioterapia simultáneas (17 meses frente a 12 meses). En cambio, esta supervivencia es significativamente superior en el estadio IIIA T3N0, frente al T1-3N2 (22 meses frente a 17 meses).

En el subgrupo de enfermos con T4 por nódulos en el mismo lóbulo pulmonar, Deslauriers et al obtienen con cirugía un 21,6 por ciento de supervivencia a los 5 años y consideran que tienen un pronóstico similar a los T3.

Otros factores pronósticos son los propios de la biología del tumor: expresión de factor de crecimiento epidérmico, oncogén K-RAS, ploidía, glucoproteína P, características neuroendocrinas, etc., que predicen la probabilidad de recaídas locales y metastásicas y la utilidad de tratamiento sistémico adyuvante.

La obtención de RC patológica con quimioterapia, que se alcanza en el 10-30 por ciento de los casos de CNMP IIIA, es un factor decisivo en la supervivencia del enfermo. Martini et al encuentran que los pacientes con N2 que tras la quimioterapia obtienen RC patológica, alcanzan una supervivencia a los 3 años del 52 por ciento, frente a un 24 por ciento en los que no obtienen tal grado de respuesta.

En resumen, el estadio IIIA, que supone un 15 por ciento de los CNMP, es objeto de un intenso debate en que el tratamiento combinado a base de quimioterapia y cirugía es actualmente la estrategia estándar. La heterogeneidad del grupo exige una exquisita metodología diagnóstica y terapéutica que permitan la verdadera evaluación del beneficio en curabilidad, dentro de unos márgenes estrechos del 10-15 por ciento. Además, el supuesto beneficio terapéutico de la combinación de quimioterapia y cirugía en el estadio IIIA y de la quimioterapia y radioterapia en el estadio IIIB, han multiplicado por 4 el coste económico del tratamiento, lo que requiere un soporte real en resultados de supervivencia y de calidad de vida.

 

Tratamiento del estadio IIIB

Los pacientes con estadio IIIB no se benefician de tratamiento quirúrgico sólo, y habitualmente son manejados inicialmente con administración de quimioterapia, quimioterapia más radioterapia, o radioterapia sola, dependiendo de la localización del tumor y del estado general del enfermo. Los enfermos con un excelente estado general son candidatos a un tratamiento combinado con quimioterapia más radioterapia; sin embargo, los que tienen un derrame pleural maligno rara vez son candidatos a recibir radioterapia y habitualmente su tratamiento debe ser como en un estadio IV.

Varios ensayos randomizados muestran que en el estadio III irresecable, la administración de quimioterapia basada en cisplatino concurrente con radioterapia se asocia con una mejoría en la supervivencia en comparación con la radioterapia sola. Un metaanálisis de 11 ensayos randomizados muestra que las combinaciones basadas en cisplatino más radioterapia tienen como resultado una reducción del 10 por ciento en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.

Los pacientes con estadios IIIB y mal estado general son candidatos a un tratamiento paliativo de sus síntomas con radioterapia.

Algunos pacientes con afectación ganglionar supraclavicular que reciben radioterapia con intención curativa pueden tener supervivencias largas de 3 años. La mayoría de estos pacientes no consiguen una respuesta completa de la enfermedad con radioterapia, pero sí que obtienen un beneficio paliativo importante. La adición de quimioterapia adyuvante a la radioterapia en estadios T4N3M0 parece aportar un beneficio absoluto en la supervivencia a dos años del 4 por ciento.

A continuación se comenta el papel de la radioterapia y de la rdioterapia+quimioterapia en el estadio III irresecable, la mayoría de los trabajos que se enuncian incluyen estadios IIIB y también IIIA no resecados, pero los resultados pueden ser aplicados a la enfermedad localmente avanzada irresecable (IIIB irresecable).

Radioterapia

La mayoría de los estudios sobre la eficacia de la radioterapia en el estadio III se realizaron en enfermos estadificados según la antigua clasificación de American Joint Committee on Cancer. Un ensayo del grupo Veterans Administration publicado en 1968, comparaba radioterapia (35 Gy en 5 semanas) frente a no tratamiento en pacientes con enfermedad locorregional avanzada. La supervivencia a un año era del 18,2 por ciento en el grupo de radioterapia frente al 13,9 por ciento en el grupo de no tratamiento. La administración de dosis bajas de radioterapia, el uso de ortovoltaje, las técnicas de estadificación y la inclusión de enfermos con carcinoma de células pequeñas probablemente explican estos malos resultados.

En 1971, un estudio del Cooperative Oxford Group comparó los resultados de administrar radioterapia en pacientes asintomáticos con CNMP, bien en el momento del diagnóstico o a la aparición de los síntomas. No observaron diferencias en la supervivencia.

En 1990, Jhonson et al publicaron un estudio del Southeastern Oncology Group sobre 319 pacientes en que comparaban radioterapia (60 Gy en 6 semanas) frente a vindesina (3 mg/m2/semana, 6 semanas) y frente a radioterapia más vindesina. El grupo de tratamiento con vindesina era equiparable a no tratamiento. La mediana de supervivencia fue: vindesina (10,1 meses), radioterapia (8,6 meses) y radioterapia más vindesina (9,4 meses); la supervivencia a los 5 años fue del 1 por ciento, 3 por ciento y 5 por ciento, respectivamente.

Estos estudios muestran que la radioterapia sola no prolonga la supervivencia en el estadio III del CNMP y que su utilización más razonable es en la enfermedad sintomática para obtener el beneficio paliativo del tratamiento local.

Habida cuenta que la radioterapia es un tratamiento local, es importante la valoración del control ejercido sobre la enfermedad locorregional avanzada. El estudio del Radiation Therapy Oncology Group 73-01, sin utilizar TAC de control ni broncoscopia, establece un control local en el 23-65 por ciento de los casos. Sin embargo, un reciente estudio de Le Chevalier et al, que valora la respuesta al tratamiento con radioterapia a los 3 meses de finalizada mediante broncoscopia, observa una tasa de recaídas locales en el 83-85 por ciento de los casos.

La reciente investigación de la actividad de la radioterapia en el CNMP se basa en disminuir las posibilidades de recuperación del daño producido en la célula tumoral mediante la reducción del intervalo entre cada fracción de dosis (radioterapia acelerada), y en la reducción de la toxicidad crónica mediante la disminución de la dosis de cada fracción y el aumento del número de fracciones (radioterapia hiperfraccionada). La combinación de ambas técnicas da lugar a la radioterapia acelerada e hiperfraccionada que, cuando se administra sin intervalos de fin de semana o contínua, se denomina técnica CHART (continous hyperfractionated accelerated radiation therapy).

Mediante la técnica CHART, Disches y Saunders refieren un 64 por ciento de control local, con un 42 por ciento de RC, y una supervivencia a 1 y 2 años del 62 por ciento y 30 por ciento , respectivamente, en 76 pacientes con CNMP locorregional avanzado. La dosis era de 54 Gy en fracciones de 1,5 Gy, 3 veces al día.

En conclusión, la radioterapia no puede considerarse el tratamiento estándar del CNMP en estadio III, ya que si bien los primeros estudios que no mostraban beneficio en la supervivencia respecto de la radioterapia sintomática o no tratamiento pueden ser criticados por problemas de técnica terapéutica y estadificación, los resultados de los estudios más recientes precisan de ensayos comparativos que confirmen su validez. Por otra parte, la radioterapia es un tratamiento local que sólo puede conseguir el control de la enfermedad, pero en estadio III mas del 90 por ciento de los pacientes presenta micrometástasis, responsables al fin de la supervivencia del enfermo.

Radioterapia y quimioterapia

Por tanto, la asociación de radioterapia y quimioterapia es una estrategia terapéutica más razonable en el tratamiento del CNMP locorregional avanzado. La secuencia de la asociación de estos dos tratamientos no está aún establecida: quimioterapia y radioterapia simultáneas, quimioterapia antes o después de la radioterapia. Cada pauta tiene sus ventajas e inconvenientes, tanto en el aspecto de la eficacia como de la tolerancia.

La quimioterapia en el CNMP estadio III produce una respuesta objetiva (RO = respuesta completa + respuesta parcial) del 60 por ciento. Esta reducción del volumen tumoral facilita el subsiguiente control local de la enfermedad en una proporción importante de pacientes, en base a la resistencia-sensibilidad cruzadas demostradas entre la radioterapia y la quimioterapia. Además, la obtención de RO en la enfermedad locorregional es un marcador de la actividad de la quimioterapia sobre la enfermedad micrometastásica, completando el control sistémico del estadio III.

Siete estudios han valorado la actividad de la quimioterapia seguida de la radioterapia, frente a la radioterapia sola, en el CNMP en estadio III.

Los estudios referidos por Matson, Morton, Crino y Kim no encuentran diferencias significativas en la supervivencia global, tanto en la mediana como en la proporción de supervivientes a 2 y 3 años; pero sí se observa una tendencia favorable en los enfermos tratados combinadamente. Este beneficio es significativo a favor del grupo de tratamiento con quimioterapia seguida de radioterapia en los estudios de Le Chevalier, Dillman y Sause. Sin embargo, en los estudios de Le Chevalier y de Dillman el control local no es bueno con alta tas de recaídas locales, poniendo en entredicho el papel de la radioterapia, consiguiendo, en cambio, una menor tasa de recaídas a distancia destacando el papel de la quimioterapia en el control de la enfermedad sistémica.

Los resultados preliminares de un estudio del Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group dan un beneficio en la supervivencia significativamente superior en el grupo tratado con quimioterapia seguida de radioterapia (P=0,03).

La administración simultánea de radioterapia y quimioterapia tiene las ventajas de menor tiempo de tratamiento, actuación más inmediata sobre la enfermedad locorregional y las micrometástasis, y la potenciación de la eficacia de la radioterapia por el efecto radiosensibilizador de algunos citostáticos como el cisplatino. La mayor intensidad del tratamiento simultáneo puede, sin embargo, comprometer la tolerancia por aumento de toxicidad.

Ocho estudios comparativos han valorado la administración simultánea de cisplatino y radioterapia frente a radioterapia sola en CNMP en estadio III. Los estudios de Soresi, Ansari, y Trovo no encuentran ningún beneficio en la respuesta objetiva ni en la supervivencia con la administración de cisplatino simultáneo con radioterapia. Sin embargo, otros cinco estudios sí encuentran beneficio significativo en el control local de la enfermedad y en la supervivencia con el tratamiento combinado simultáneo (EORTC, North Central Cancer Treatment Group, Jeremic, McGuinis), alguno de los cuales emplea radioterapia CHART.

Un estudio de Furuse (1997) demuestra una mejoría de la supervivencia con quimioterapia y radioterapia concomitantes en comparación con la quimioterapia y radioterapia secuenciales en estadios III irresecables. Un trabajo reciente de Choy encuentra un 47 por ciento de supervivencia a 2 años y una supervivencia libre de enfermedad de 38 por ciento, con una combinación de taxol+carboplatino+radioterapia concomitante.

Los resultados de la asociación de quimioterapia seguida de o simultánea a la radioterapia en el CNMP, estadio III, no dejan claro el supuesto beneficio de la combinación, excepto en los ensayos de Le Chevalier, Dillman, Shaake-Koning (EORTC), Sause (North Central Cancer Treatment Group), McGuinis, y Jeremic. No obstante, en todos los estudios hay una tendencia favorable a una mayor supervivencia en los enfermos con tratamiento combinado. Es posible, por tanto, que el efecto de la quimioterapia asociada a la radioterapia sea muy discreto, 5-10 por ciento, y que se vea oscurecido en muchos ensayos por cuestiones metodológicas que, para obviarse, precisarían ensayos comparativos con cientos de enfermos. En este sentido, Arriagada et al han realizado un metaanálisis sobre 3.033 pacientes procedentes de 22 ensayos aleatorizados que comparan radioterapia frente a quimioterapia más radioterapia en CNMP locorregional avanzado. Observan un beneficio del 3 por ciento en la supervivencia a los 2 años en favor de los pacientes tratados con quimioterapia y radioterapia (19 por ciento frente a 16 por ciento). Este beneficio es del 4 por ciento cuando la quimioterapia lleva cisplatino. Igualmente, otro metaanálisis sobre 1280 pacientes tratados aleatoriamente con quimioterapia con o sin radioterapia muestra un aumento de la mediana de supervivencia de 8,8 meses a 11,3 meses en el grupo de tratamiento combinado.

Un problema no resuelto en el tratamiento del estadio III del CNMP es el control local de la enfermedad mediante la radioterapia con/sin quimioterapia, puesto de manifiesto en los ensayos de Le Chevalier y Dillman. La persistencia de enfermedad locorregional en casi el 90 por ciento de los casos tratados con radioterapia, probablemente, explica y anula el efecto ejercido por la quimioterapia sobre la enfermedad micrometastásica. Por tanto, aceptando la eficacia de la quimioterapia complementaria, simultánea o secuencial, el tratamiento de la enfermedad locorregional avanzada pasa por mejorar la actividad de la radioterapia en el control local, mediante las variedades de radioterapia acelerada e hiperfraccionada y CHART.

Algunos grupos de trabajo en cáncer de pulmón han publicado su experiencia en el tratamiento del estadio IIIB, considerado irresecable, con un tratamiento neoadyuvante y cirugía posterior. La base de sus trabajos son los tumores centrales (T4 y/o N3) en los cuales es difícil definir su verdadera extensión con la estadificación radiológica, sobre todo después de un tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia cuando la imagen que se considera tumor avanzado localmente puede ser necrosis (pérdida de correlación clínico-patológica). La posibilidad de que la imagen por TAC sea necrosis y no tumor, y que por lo tanto las estructuras anatómicas del mediastino estén libres, sustenta el planteamiento de una resección quirúrgica para los IIIB centrales después de un tratamiento neoadyuvante. Si los tumores centrales se abordan inicialmente con cirugía la tasa de resección completa es del 18 por ciento con una supervivencia a 5 años del 12 por ciento. Si se realiza un tratamiento neoadyuvante la tasa de resecciones aumenta hasta un 50 por ciento, sin gran incremento en la toxicidad y con mayores cifras de control local según los estudios de estos grupos de trabajo. Sin embargo, existen pocos datos en la literatura sobre la supervivencia a largo plazo, que debiera ser el verdadero objetivo de estos estudios, pero los resultados hablan de supervivencias superiores al 30 por ciento a 3 años en algunas series. El subgrupo T4N0, y todos aquellos en los que se consiga una subestadificación con el tratamiento neoadyuvante, serían los grandes beneficiarios de un rescate quirúrgico dentro de esta estrategia de tratamiento multimodal en el estadio IIIB. Aún es necesario definir con más precisión el subgrupo de pacientes que se pueden beneficiar de esta estrategia de tratamiento, por lo cual, se puede considerar una práctica que necesita más estudios que confirmen su validez para aplicarla como tratamiento rutinario.

 

Tratamiento del estadio IV

La distinción de estadio III y estadio IV en el nuevo sistema de estadificación del carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) no tiene sólo implicaciones pronósticas, sino, sobre todo, terapéuticas. El estadio IV es una enfermedad incurable; por tanto, todo esfuerzo que pierda de vista este aspecto es necesariamente frustrante.

Prácticamente todos los citostáticos de uso clínico se han probado en alguna de sus fases de experimentación en el CNMP avanzado. La conclusión es que el CNMP metastásico es una enfermedad clásicamente refractaria. Los parámetros de actividad-beneficio de la quimioterapia son fundamentalmente tres: respuesta objetiva (RO), supervivencia y calidad de vida. A pesar de haber criterios bien estandarizados en la definición de estos parámetros, los múltiples y repetidos estudios que se realizan en el CNMP avanzado siguen produciendo resultados contradictorios, y a veces contrarios, que producen más confusión que claridad, y sustentan la subjetividad de la interpretación. La primera, si no la única, evidencia que nos consta es que estamos, hoy por hoy, ante una enfermedad incurable ¿merece la pena tratarla con quimioterapia?

Existe mucha literatura acerca de la actividad los distintos citostáticos en el tratamiento del carcinoma no microcítico de pulmón metastásico; su revisión exhaustiva excedería las pretensiones de este texto, por lo cual se hace necesario y resulta más docente extraer las conclusiones más importantes de todos los trabajos realizados en este campo.

La Tabla VI pretende reflejar los resultados más relevantes de múltiples ensayos fase II en miles de enfermos tratados con quimioterapia por un CNMP avanzado. Analizándola con detalle podemos darnos cuenta de varios hechos:

Tabla VI Actividad de los citostáticos en CNMP avanzado en monoterapia y en combinaciones con o sin cisplatino

Citostáticos activos
CITOSTÁTICOS Viejos	SÓLO	CON CISPLATINO	SIN CISPLATINO	Nº PACIENTES (Nº ENSAYOS)
RESPUESTA OBJETIVA MEDIA (%)
IFOSFAMIDA	26	38,7	32,9	2.578 (55)
MITOMICINA	20	41	24,8	2.871 (41)
VINDESINA	17	41	30,7	2.097 (39)
ETOPOSIDO	9	23,6	26	2.427 (35)
CITOSTÁTICOS Nuevos	SÓLO	CON PLATINO	SIN PLATINO	Nº PACIENTES (Nº ENSAYOS)
RO MEDIA (%)
TAXOL	28,1	34,2	25,4	1.644 (35)
TAXOTERE	30,5	36,9	32,1	857 (26)
GEMCITABINA	21,6	41,1	34,4	2.005 (45)
VINORELBINA	21	38,9	34,8	2.439 (49)
IRINOTECAN	23,9	46,5	24,7	478 (15)

1. La actividad de los distintos fármacos usados en régimen de monoquimioterapia es menor que cuando se usan en combinación.

2. Los nuevos agentes citostáticos aparecidos en los últimos años son más activos que los antiguos, tanto si se usan solos como en combinación.

3. Las combinaciones de las distintas drogas con cisplatino muestran una mayor eficacia que cuando se combinan con otros fármacos.

4. Las combinaciones de los nuevos fármacos con cisplatino son las más eficaces.

A estas observaciones podemos añadir otras que se desprenden de un análisis más minucioso de los diferentes trabajos y de trabajos comparativos fase III:

1. Los mejores resultados, medidos en tasa de respuesta objetiva, se acompañan también de beneficio en la calidad de vida y ventaja en la supervivencia global.

2. Los nuevos fármacos en monoterapia y en combinación son mejor tolerados que los antiguos. Esto es debido a que presentan un perfil de toxicidad diferente, menos nocivo.

3. Los regímenes que usan los nuevos citostáticos combinados entre sí, sin la inclusión de cisplatino, son los mejor tolerados, pero como ya sabemos su eficacia es algo menor que cuando se incluye cisplatino (aunque aún faltan estudios randomizados que los comparen adecuadamente) por lo que su empleo debería restringirse a aquellos enfermos que por su estado general o por sus comorbilidades (insuficiencia renal, cardiopatía importante ...) no son susceptibles de un tratamiento con cisplatino.

4. Las nuevas drogas de quimioterapia son ideales para combinarlas con cisplatino, por presentar mecanismos de acción diferentes, sin resistencia cruzada con el cisplatino, y con un perfil de toxicidad menor y también distinto.

5. Cuando se comparan las combinaciones con cisplatino, si llevan las nuevas drogas son más eficaces que si incluyen las antiguas drogas (estudios fase III), con un perfil de toxicidad distinto, aunque de intensidad similar, pero con mejor tolerancia en general. La mayor eficacia consiste en una mayor tasa de respuestas, un incremento en la supervivencia global y en el tiempo hasta la progresión de enfermedad. Por ello el tatamiento citostático de elección en el CNMP IV es la combinación de cisplatino con una nueva droga.

6. Cuando se toman en conjunto todos los estudios, con fármacos antiguos y nuevos, que comparan el tratamiento de quimioterapia frente al tratamiento sintomático paliativo en enfermos con CPNM avanzado, se puede concluir que existe un beneficio para los enfermos tratados con quimioterapia. Esto se desprende de una mayor tasa de respuestas, con mayor supervivencia global, con beneficio en la calidad de vida y reducción en la sintomatología. Además el tratamiento citostático comporta una reducción en los costes, con ahorro económico considerable por tiempo de vida ganado, y con reducción de los gastos por un menor número de ingresos hospitalarios y un menor gasto en radioterapia paliativa. El efecto tóxico resultante de un tratamiento citostático no contrarresta este beneficio, sobre todo porque se ve reducido cuando se seleccionan los sujetos sin factores de mal pronóstico y que son los mejores candidatos a recibir quimioterapia.

7. Actualmente, la estrategia de tratamiento de estos estadios, incluye la administración de una segunda línea de quimioterapia en aquellos enfermos que progresan a una primera línea y que siguen manteniendo un buen estado general. Esta actitud se toma por los buenos resultados obtenidos con algunos fármacos en segunda línea como el docetaxel (taxotere).

De esta somera revisión de la situación en el tratamiento del estadio IV en CNMP podemos afirmar la necesidad de un tratamiento citostático frente a un tratamiento de soporte. En el futuro, además, los resultados obtenidos con la quimioterapia se pueden mejorar si se elaboran nuevas combinaciones con los fármacos nuevos, si se elaboran nuevas estrategias de tratamiento (un esquema seguido de otro esquema distinto de quimioterapia, o alternancia de esquemas de quimioterapia), si se hace una selección del tratamiento citostático en base a las características moleculares del tumor (mutaciones de b-tubulina, mutaciones de k-ras ...), o si se van integrando los futuros armamentos del arsenal terapéutico (inhibidores de metaloproteinasas - marimastat-, inhibidores del c-erb-B2 - trastuzumab-, inhibidores de la farnesil-transferasa, transferencia del gen p53 normal mediante adenovirus ...).

A continuación se profundiza más en el beneficio de la quimioterapia en el CNMP estadio IV.

Beneficio de la quimioterapia en el CNMP avanzado

Para intentar resolver las dudas sobre el supuesto aumento de la supervivencia con la quimioterapia en el CNMP avanzado, en 1.993 y 1.994 se publicaron tres metaanálisis sobre diversos ensayos aleatorizados que comparan quimioterapia frente a tratamiento de soporte en CNMP avanzado. Grilli et al analizan 635 pacientes procedentes de 6 ensayos (Cormier, Rapp, Ganz, Woods, Kaasa, Cellerino). La media de supervivencia de 341 pacientes tratados con quimioterapia es de 27,4 semanas, frente a 16,7 semanas del grupo de 294 pacientes en tratamiento de soporte. Esto supone un descenso del 24 por ciento en el riesgo de mortalidad por quimioterapia (0,76); este beneficio es significativo sobre todo en los 6 primeros meses y no se proyecta más allá de 1 año. En términos globales los enfermos tratados con quimioterapia tienen una ganancia en la mediana de supervivencia de 6 semanas (intervalo de confianza 95 por ciento: 1-10 semanas).

Souquet et al analizan 7 ensayos (Cormier, Rapp, Ganz, Woods, Kaasa, Cellerino, Quoix) con 706 enfermos aleatorizados a quimioterapia frente a tratamiento de soporte. Observan que el tratamiento citostático alarga de forma significativa la supervivencia en los primeros 6 meses después del tratamiento, con un beneficio próximo al 30 por ciento; esta ganancia de supervivencia se atenúa progresivamente a los 9 y 12 meses, hasta ser prácticamente inaparente a los 18 meses, momento de un riesgo de mortalidad de 0,96 en el grupo de tratamiento con quimioterapia.

Souhami et al realizan un metaanálisis sobre 1.088 pacientes con CNMP avanzado incluidos en 10 ensayos comparativos entre quimioterapia y tratamiento de soporte realizados desde 1965 a 1991. El beneficio global de la quimioterapia es del 12 por ciento, con un riesgo de mortalidad medio de 0,88. Este beneficio se pierde en los ensayos cuyos enfermos reciben quimioterapia con agentes alquilantes (1,26 de riesgo), pero el beneficio es significativo (P= 0,003) con los regímenes que llevan cisplatino, en que el riesgo de mortalidad es de 0,78. El incremento de la mediana de supervivencia de los enfermos con tratamiento citostático es de 2 meses y se pone de manifiesto entre los 2-12 meses del comienzo del tratamiento.

En resumen, la quimioterapia aumenta la supervivencia de los enfermos con CNMP avanzado en un promedio cercano a los 2 meses y este beneficio es más llamativo en los 6 primeros meses y despreciable a partir del año de supervivencia. El tipo de quimioterapia debe ser a base de combinaciones con cisplatino y con una tasa de RO superior al 25 por ciento. Con la aparición de las combinaciones de los nuevos citostáticos con cisplatino esta tasa de respuesta parece garantizada y con ella los beneficios que se derivan para el enfermo, teniendo en cuenta, además, que son esquemas mejor tolerados

¿Estos resultados son suficientes para justificar la administración de quimioterapia a todos los enfermos con CNMP avanzado? La opinión generalizada es que sí; sobre todo desde la aparición de los nuevos fármacos.

Aunque el probable beneficio de la quimioterapia sea pequeño y limitado a un pequeño grupo de enfermos. Este grupo de buen pronóstico (buen estado general, enfermedad limitada, LDH normal, etc.) es quien más se va a beneficiar en términos de RO, supervivencia, tolerancia al tratamiento y, probablemente, de calidad de vida. Este grupo de pacientes es el que mejor tolerancia a la quimioterapia va a tener, por lo que el beneficio de la misma es más probable.

Por lo tanto, si se aplica un tratamiento citostático de combinación de nuevas drogas con cisplatino al grupo de pacientes con CNMP IV con factores de buen pronóstico, se va a obtener un claro beneficio frente al tratamiento de soporte en términos de un mejor control sintomático, una mayor supervivencia, un mayor tiempo a la progresión, y un considerable ahorro económico, con una baja toxicidad.

 

Tratamiento del carcinoma microcítico de pulmón

El carcinoma microcítico de pulmón sin tratamiento tiene el curso clínico más agresivo de todos los tipos de cancer de pulmón, con medianas de supervivencia de 2 a 4 meses desde el diagnóstico. Como ya se ha comentado en la historia natural, el carcinoma microcítico de pulmón tiene una gran tendencia a la diseminación a distancia, siendo ésta una forma frecuente de debut. Es por ello que los tratamientos locales (cirugía y radioterapia) rara vez producen supervivencias prolongadas. En cambio, la incorporación de los regímenes de quimioterapia ha incrementado en 4 ó 5 veces la mediana de supervivencia con respecto a la enfermedad sin tratamiento. Aproximadamente un 10 por ciento de los enfermos pueden vivir 2 años libres de enfermedad desde el inicio de la quimioterapia, y la supervivencia global a 5 años se sitúa entre el 5 y el 10 por ciento.

En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes se presentan con enfermedad limitada, la mayoría de los enfermos que sobreviven libres de enfermedad a los dos años proceden de este grupo, con medianas de supervivencia de 16 a 24 meses con los tratamientos disponibles. Una pequeña proporción de enfermos con enfermedad limitada pueden beneficiarse de un tratamiento quirúrgico, con o sin quimioterapia complementaria, presentando un mejor pronóstico gracias a ello.

Los pacientes con enfermedad extendida tienen un peor pronóstico, con medianas de supervivencia que se sitúan entre 6 y 12 meses, y por lo general, con cortas supervivencias libres de enfermedad.

En general, el pronóstico del cáncer microcítico de pulmón es pobre con los actuales tratamientos, por lo que son enfermos candidatos a la inclusión dentro de ensayos clínicos con nuevas terapias. Hoy por hoy, la mayoría de los enfermos con un carcinoma microcítico de pulmón mueren por su enfermedad a pesar de la aplicación de los mejores tratamientos disponibles. Los mayores avances en la supervivencia de estos enfermos se registran en ensayos clínicos. Los estudios actuales van dirigidos hacia el momento de aplicación de la radioterapia en la enfermedad limitada, y hacia la evaluación de la cirugía en estadios I en combinación con nuevos regímenes y esquemas de quimioterapia.

Hasta el momento, las altas dosis de quimioterapia (quimioterapia intensiva) no han aportado beneficio en la supervivencia de estos pacientes, y en algunos estudios tampoco en la tasa de respuestas ni en la supervivencia libre de progresión. Por el contrario, esta modalidad terapéutica comporta una alta toxicidad con incremento en la mortalidad relacionada con el tratamiento.

 

Tratamiento de la enfermedad limitada

En el carcinoma de pulmón de células pequeñas, la quimioterapia con combinación de diversos agentes obtiene mejores resultados que la monoquimioterapia; y las dosis moderadamente altas, sin llegar a esquemas intensivos, son superiores a las dosis que producen sólo una leve o mínima toxicidad hematológica. Los esquemas actuales dan como resultado tasas de respuesta del 65 por ciento al 90 por ciento de casos con respuestas completas en el 45 por ciento a 5 por ciento de casos.

Debido a la presencia frecuente de enfermedad metastásica oculta, la quimioterapia sistémica, con combinaciones de dos o más drogas, es la piedra angular en el tratamiento de la enfermedad limitada.

Los datos de ensayos randomizados prospectivos sugieren que la quimioterapia combinada con radioterapia produce un incremento en la supervivencia significativo aunque modesto frente a la quimioterapia sola. Tomados en conjunto todos los estudios se puede concluir que hay un incremento del 5 por ciento en la tasa de supervivencia a 3 años para el tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia. El beneficio es mayor en el grupo de enfermos menores de 65 años, y cuando la radioterapia se administra precozmente en el curso del tratamiento (sobre todo de forma concomitante al mismo tiempo que se aplica la quimioterapia). El tratamiento combinado tiene una mayor morbilidad y toxicidad hematológica (y pulmonar por la radioterapia), en especial cuando el tratamiento es concomitante con un incremento en la mortalidad debida al tratamiento.

En el tratamiento combinado la radioterapia debe administrarse a una dosis de 4000 a 4500 cGy para un control efectivo sobre el tumor.

La combinación de quimioterapia más eficaz en los tratamientos combinados es la de cisplatino con etopósido. Ha sido estudiada en administración concomitante con radioterapia consiguiendo medianas de supervivencia de 18 a 24 meses, con supervivencias a 2 años entre el 40 por ciento y el 50 por ciento, y con menos de un 3 por ciento de mortalidad relacionada con el tratamiento. Así pues, la recomendación de tratamiento standard en el carcinoma microcítico de pulmón enfermedad limitada es la combinación de cisplatino y etopósido con administración de radioterapia (lo ideal sería concomitante durante el primer o segundo ciclos de quimioterapia). Otras combimaciones con más drogas, o con formas diferentes de administración de la radioterapia no han conseguido mejorar los resultados.

La duración óptima del tratamiento citostático para la enfermedad limitada no está claramente definido, pero parece claro que la supervivencia no se incrementa cuando el tratamiento se prolonga más de 3 a 6 meses.

Los pacientes con enfermedad limitada que debutan con un síndrome de vena cava superior se tratan con quimioterapia por la alta quimiosensibilidad de este tumor, con o sin radioterapia (habitualmente se reserva para los pacientes que no responden a la quimioterapia).

Una pequeña minoría de enfermos con enfermedad limitada, confinada patológicamente al pulmón de origen (estadio I), y con una adecuada función pulmonar, podrían beneficiarse de una resección quirúrgica, habitualmente seguida de quimioterapia adyuvante.

Cuando se ha conseguido una respuesta completa existe un riesgo del 60 por ciento de desarrollar metástasis en el SNC en el plazo de 2 a 3 años, con una alta probabilidad de muerte cuando aparecen. Este riesgo se puede disminuir en más de un 50 por ciento cuando se administra radioterapia craneal profiláctica a dosis de 2400 cGy, consiguiendo incrementar la supervivencia a 3 años desde un 15 a un 21 por ciento. Por lo tanto, la dministración de radioterapia craneal profiláctica debe ser siempre valorada tras la consecución de una respuesta completa en la enfermedad limitada.

 

Tratamiento de la enfermedad extendida

Igual que en la enfermedad limitada, la quimioterapia se debe administrar a dosis moderadamente tóxicas para obtener los mejores resultados (parece ser que la quimioterapia intensiva tampoco mejora la tasa de respuestas ni la supervivencia en la enfermedad extendida). Los actuales regímenes de quimioterapia tienen unas tasas de respuesta del 70 por ciento al 85 por ciento con respuestas completas del 20 por ciento al 30. Dado que la enfermedad está diseminada desde el diagnóstico, la poliquimioterapia sistémica, con dos o más drogas, es la piedra angular del tratamiento.

La administración de más de dos citostáticos, bien en un mismo esquema o en diferentes combinaciones administradas de forma alternante, no ha aportado mejores resultados.

La duración óptima del tratamiento tampoco está claramente establecida, pero no parece haber mejoras en la supervivencia cuando el tratamiento se prolonga más de 6 meses.

Los distintos esquemas de tratamiento citostático que han mostrado eficacia son los siguientes:

- CAV: Ciclofosfamida+Adriamicina+Vincristina.

- CAE: Ciclofosfamida+Adriamicina+Etopósido.

- EP o EC: Etopósido+Cisplatino o Carboplatino.

- ICE: Ifosfamida+Carboplatino+Etopósido.

- Ciclofosfamida+Adriamicina+Etopósido+Vincristina.

- CEV: Ciclofosfamida+Etopósido+Vincristina.

- PET: Cisplatino+Etopósido+Paclitaxel.

- Paclitaxel y Topotecan son drogas que están pendientes de más estudios para definir mejor su eficacia.

A diferencia de la enfermedad limitada, la combinación de radioterapia con quimioterapia no incrementa la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo; la radioterapia juega un importante papel en el tratamiento paliativo para los síntomas debidos al tumor primario (hemoptisis, dolor, disnea) o debidos a la enfermedad metastásica (prevención de cuadros neurológicos por metástasis en SNC -convulsiones, cefalea, compresión medular ...-, tratamiento de dolor por metástasis óseas ...).

La radioterapia torácica para el tratamiento de un síndrome de vena cava superior se suele reservar para aquellos pacientes que no respondan a la quimioterapia. La quimioterapia con intención paliativa suele ser el mejor abordaje inicial en estos casos, por la alta probabilidad de una respuesta rápida que puede esperarse en un tumor tan quimiosensible.

En cambio, en las metástasis cerebrales el tratamiento inicial suele ser la radioterapia holocraneal; si bien, parece que con la quimioterapia sistémica pueden responder tan rápidamente como las metástasis localizadas en otros órganos, desterrando la antigua idea del santuario frente al tratamiento citostático (atribuida a la barrera hematoencefálica que impediría el paso de los fármacos, al parecer, esta barrera está destruida cuando existen metástasis cerebrales).

En los pacientes en los que se obtiene una respuesta completa después del tratamiento con quimioterapia (con o sin radioterapia) también debe considerarse la radioterapia craneal profiláctica siguiendo los mismos criterios que para la enfermedad limitada.

Una limitación habitual para el tratamiento de los pacientes con enfermedad extendida es que suelen presentar mal estado general, lo que implica una peor tolerancia los esquemas habituales de quimioterapia. En estos enfermos la administración de una droga única (etopósido), por vía oral o intravenosa, así como la administración de dosis más bajas o el uso de regímenes bisemanales, pueden resultar eficaces.

 

Tratamiento del carcinoma microcítico de pulmón recurrente

El pronóstico de los pacientes con carcinoma microcítico de pulmón que ha progresado a pesar de la quimioterapia es llamativamente pobre, independientemente de que se trate de una enfemedad limitada o extendida. La mediana de supervivencia en estos casos es de 2 a 3 meses. Estos pacientes son candidatos a recibir tratamiento paliativo o a entrar dentro de ensayos clínicos.

Dentro de la enfermedad recurrente se consideran dos grupos. Los enfermos que progresan en el curso del tratamiento citostático, o en menos de 6 meses tras finalizar el mismo, o tras varias líneas de quimioterapia, se consideran quimiorresistentes y rara vez responden a un nuevo tratamiento. Sin embargo, aquellos enfermos que tras una respuesta inicial a la quimioterapia progresan después de 6 meses tras su finalización, tienen una mayor probabilidad de respuesta a un nuevo régimen citostático y se consideran como quimiosensibles.

Aunque no hay ningún esquema que pueda considerarse standard para la enfermedad recurrente, las segundas líneas que han mostrado actividad terapéutica incluyen etopósido oral, etopósido/cisplatino, CAV (ciclofosfamida/adriamicina/vincristina), lomustina/metotrexate, paclitaxel, topotecan. Al topotecan se le han atribuído mejores tasas de control sintomático en segunda línea cuando se ha comparado con CAV.

También se puede plantear un tratamiento de radioterapia torácica en estas situaciones de progresión de enfermedad, con baja probabilidad de beneficio en la supervivencia pero con un buen control sintomático paliativo.

Algunos pacientes con obstrucción endobronquial debida al tumor, se benefician de tratamiento con láser endobronquial (sólo si el tumor es intrabronquial) y/o con braquiterapia. También la colocación de prótesis endobronquiales puede aliviar la sintomatología de disnea en estas situaciones de ocupación de la vía aérea por tumor.

Cuando la recaída es en cerebro, la radioterapia holocraneal obtiene respuestas objetivas en la mayoría de los casos con el consiguiente beneficio clínico para el enfermo. Estudios retrospectivos demuestran, además, que el empleo de quimioterapia en las recaídas a nivel de SNC puede tener tasas de respuesta de hasta el 43 por ciento.

 

Tratamiento de las complicaciones

En el curso de la historia natural del carcinoma microcítico y no microcítico de pulmón pueden acaecer situaciones clínicas que son una amenaza para la vida del enfermo o para su calidad de vida. Estas situaciones requieren, por lo tanto, un tratamiento urgente para intentar revertirlas con la mayor precocidad.

Cuando existe una hemoptisis importante, en ambas histologías se imponen la práctica de medidas habituales (oxígeno, reposo en decúbito lateral del lado del tumor, antitusígenos, antibióticos, sueros) y la realización de una fibrobroncoscopia para localizar el punto de sangrado que pueda ser electrocoagulado. Si el sangrado es masivo, la visualización endoscópica se antoja imposible, por lo que la medida más indicada es la realización de una arteriografía para localizar la rama arterial sangrante que será objeto de una embolización.

En situaciones de Síndrome de Vena Cava Superior florido, con compromiso del enfermo, ya se ha comentado que en el carcinoma microcítico de pulmón se impone la instauración de quimioterapia por la alta probabilidad de respuesta rápida (pese a que también es tumor radiosensible), teniendo especial cuidado en evitar una sobrecarga hídrica que empeore la situación del paciente. En el caso de que la histología sea de carcinoma no microcítico, quizás la respuesta a un tratamiento citostático es más lenta en caso de producirse, por lo que estaría más indicado iniciar un tratamiento con radioterapia. Obviamente se deben aplicar siempre las medidas de tratamiento de soporte: oxígeno, diuréticos, heparina de bajo peso molecular (es frecuente la trombosis de la vena cava superior), esteroides. En determinadas ocasiones, según la disponibilidad para comenzar uno u otro tipos de tratamiento dependiendo del medio hospitalario y, sobre todo, del momento, y si el enfermo aún conserva un estado general aceptable, se puede valorar la colocación de un filtro de vena cava.

En el caso de metástasis cerebrales, el comienzo de un tratamiento con radioterapia holocraneal se impone para los dos grandes tipos histológicos (algo más discutible en el caso del carcinoma microcítico); sin desterrar una posible continuación del tratamiento con quimioterapia, dado que la barrera hematoencefálica parece rota en presencia de metástasis cerebrales. El tratamiento de soporte debe incluir corticoterapia y anticonvulsivantes sólo en el caso de que haya habido crisis comicial previa, o si la localización de la tumoración es muy cortical en áreas epileptógenas.

En las obstrucciones de tráquea, o carina, o incluso de árbol bronquial principal, que cursen con disnea importante o estridor, hay que valorar la fulguración con láser vía endoscópica, o si la situación puede esperar un poco más, se puede hacer un tratamiento con radioterapia e incluso quimioterapia si es un carcinoma microcítico. La administración de esteroides, broncodilatadores y oxígeno se presupone como obvia. En las obstrucciones traqueales, se puede valorar la colocación de una prótesis endotraqueal, quizás en aquellas situaciones de alto riesgo hemorrágico si se aplica laserterapia.

En las compresiones extrínsecas de esófago se pueden colocar prótesis endoesofágicas para asegurar la alimentación por vía enteral.

Cuando existen dolores óseos incapacitantes, además de la analgesia medicamentosa, la radioterapia antiálgica en las localizaciones dolorosas juega un importante papel paliativo. Los bloqueos neuronales, anestesias epidurales, intrarraquídeas, y otras maniobras anestésicas pueden resultar de utilidad.

 

Prevención del cáncer de pulmón

La prevención del cáncer de pulmón puede considerarse uno de los grandes retos para la Oncología en el siglo XXI por el enorme impacto que supondría en la salud de la población, además de conllevar una notable reducción en el consumo de recursos sanitarios. La presencia de un factor de riesgo claramente identificable y teóricamente controlable como es el tabaco, debería facilitar el cumplimiento de este objetivo. El hecho de que la prevención del cáncer de pulmón siga siendo hoy en día un desafío y no una realidad, debería interpelarnos tanto a los médicos, como a la sociedad y a la Administración para acercarnos a las causas reales del problema. Cualquier avance en la prevención de la enfermedad debe acometerse en alguno de los siguientes tres ámbitos: prevención del tabaquismo, screning para el diagnóstico precoz en población de riesgo seleccionada, y medidas de quimioprevención.

Prevención-evitación del tabaquismo

Debe ser el primer objetivo en cualquier estrategia de prevención. A parte de la población de fumadores activos, la población más importante a la que debe ir dirigida es la de adolescentes. Por lo tanto, el consejo médico, aunque es imprescindible, podemos considerar que sólo se dirige a la población fumadora activa enferma y a las mujeres fumadoras embarazadas; y ni siquiera todos los médicos la desempeñamos por igual ni con el mismo rigor. Sería necesaria una mayor implantación de las consultas de deshabituación para abarcar a la población fumadora con riesgo de enfermar que desea abandonar el consumo, con la aplicación de unos métodos que se hayan mostrado eficaces, como el consejo médico y la terapia sustitutoria con nicotina (reduce un 12 por ciento la frecuencia de fumadores), combinados con tratamientos coadyuvantes (ansiolíticos) y evitando otros de eficacia no demostrada (acupuntura, hipnosis, condicionamiento negativo, tratamientos con mecamilamina). Aún así, estaríamos perdiendo la posibilidad de prevenir a los adolescentes sobre el consumo de cigarrillos y a la población fumadora pasiva en lugares públicos. Para estos grupos, se antojan como fundamentales las medidas educativas y legisladoras que la Administración Pública pueda emprender.

Screening

Existen varios estudios retrospectivos y prospectivos sobre el uso de la radiografía de tórax y la citología de esputo como procedimientos de screening para el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón. De todos ellos se puede concluir que la radiografía de tórax periódica, con o sin citología de esputo, puede detectar el cáncer de pulmón en estadio I, aunque con mayor frecuencia suele detectar la enfermedad en estadio localmente avanzado. La radiografía de tórax como screening detecta principalmente tumores periféricos, la mayoría adenocarcinomas o tumores indiferenciados; la citología de esputo detecta sobre todo tumores centrales de histología epidermoide, la mayoría en estadio I. Un programa de seguimiento radiológico anual puede detectar los tumores algo más tardíamente que la citología de esputo, pero aún en un estadio localizado, por lo que la citología no aporta grandes beneficios a la realización de radiografía de tórax anual.

En ninguno de los trabajos existentes se observa un descenso en la mortalidad de los sujetos sometidos a screening; sin embargo, sí existe un mayor número de neoplasias diagnosticadas, un mayor número de estadios I y, por lo tanto, una mayor resecabilidad quirúrgica y un incremento en la supervivencia.

A la vista de estos resultados, la aplicación de un programa de detección precoz en un grupo amplio de población de riesgo con una incidencia no muy alta (p.ej. fumadores mayores de 40 años), no resultaría rentable, debido al alto coste de su ejecución en un número alto de sujetos, en relación con el beneficio global que podría obtenerse. Sin embargo, si se aplicase a esta misma población con algún factor de riesgo más añadido (trabajador con sustancias carcinogenéticas, antecedente de tumor de vías aerodigestivas superiores, clínica respiratoria de evolución atípica ...) que aumentase la incidencia tan sólo en un 4 por ciento, podría darse una relación coste-beneficio favorable.

Según Shaw, si el 50 por ciento de casos de cáncer de pulmón que ahora se diagnostican en fase localmente avanzada o metastásica se diagnosticaran precozmente, la supervivencia a 5 años se doblaría del 13 por ciento al 27 por ciento.

El estudio de marcadores biomoleculares puede ayudar a delimitar mejor la población que se puede beneficiar de la aplicación de programas de seguimiento (para detección precoz) y prevención con una alta rentabilidad. Así pues, fases pre-neoplásicas de la enfermedad pueden ser identificadas mediante el estudio de cambios moleculares en el epitelio bronquial de fumadores: pérdidas de secuencia de ADN, microsatelitosis de ADN en determinados locus ...

De la misma manera se conocen agregaciones familiares de cáncer de pulmón a edades jóvenes que sugieren un patrón de herencia autosómico dominante (si bien son un porcentaje bajo de casos), en los que se conocen marcadores de susceptibilidad genética que aumentan el riesgo de cáncer de pulmón (genotipo glutation-S-transferasa M1, polimorfismo de enzimas p-450) que están traduciendo la existencia de una mutación heredada a nivel de determinados genes (gen ras, gen p53...). Conociendo estos marcadores, se podría actuar en estas familias con medidas de seguimiento y prevención.

El desarrollo de mejores técnicas de diagnóstico (inmunohistoquímica en citología de esputo, TAC helicoidal de baja densidad, broncoscopia con fluorescencia, técnicas de detección molecular ...) también van a contribuir a una mejora en la relación coste-beneficio en el screening del cáncer de pulmón.

Quimioprofilaxis del cáncer de pulmón

Hasta la fecha, ningún estudio de quimioprofilaxis ha mostrado eficacia en la prevención del cáncer de pulmón (vitamina A y derivados retinoides); si bien, esto no es óbice para que se sigan desarrollando nuevos estudios de quimioprofilaxis u otro tipo de medidas activas de prevención. En este sentido son esperanzadores los trabajos de tratamiento de lesiones premalignas mediante introducción de gen p53 no mutados a través de vectores víricos.

La experiencia de los estudios con betacarotenos nos ha enseñado que, de momento, el uso de suplementos dietéticos con estos compuestos en fumadores se debe evitar hasta que no esté más claro el hipotético papel beneficioso de estos agentes.

Los estudios con retinoides y retinil palmitato sugieren un beneficio en la prevención de la aparición de un segundo primario.

 

Conclusiones

A lo largo de la pasada centuria hemos sufrido el azote devastador de una enfermedad con características de epidemia, y con arraigada asociación cultural a costumbres sociales de consecuencias funestas: hábito tabáquico, empleo de contaminantes ambientales y profesionales ...

Durante el siglo XX se han sucedido avances importantes en el conocimiento, diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón, pero con una reducción escasa en la mortalidad que muestra bien a las claras las limitaciones de la Medicina en la lucha contra el cáncer de pulmón. Aunque se abren nuevos horizontes en el manejo de esta neoplasia (biología molecular, nuevas técnicas diagnósticas, tratamientos preventivos, nuevos fármacos...), las perspectivas de un aumento de la curación a corto o medio plazo son poco halagüeñas.

En el comienzo del tercer milenio, la elevada incidencia de una enfermedad altamente letal se puede considerar un acontecimiento retrógrado para la evolución humana; más aún cuando las herramientas para su prevención residen, sobre todo, en la voluntad y en el uso lógico de la razón humana para evitar el carcinógeno responsable: el tabaco.

Se han tardado cien años en conseguir una concienciación social de la gravedad del problema y de la causa del mismo, como lo demuestra el hecho de que sólo en la última década se hayan emprendido medidas (más o menos acertadas) para proteger a la población del factor de riesgo principal. Más allá del debate que dichas estrategias puedan suscitar en la población, subyace un interés por parte de las Administraciones Públicas en cortar la epidemia, que debe ir precedido por una mayor exigencia de la población en demandar información y educación en la materia. Información y educación de cada individuo son, sin duda, las mejores armas que se pueden tener cuando se lucha contra una amenaza de salud tan concreta.

El repaso de esta enfermedad nos hace contemplar, de alguna manera, la escasa evolución que la prevención ha tenido en el pasado. Con la seguridad de que las medidas de prevención (evitación del tabaquismo, detección precoz, profilaxis) constituyen la estrategia que puede tener mayor impacto en el control de la enfermedad y, por ende, en la salud de la población; se debe insistir en su adecuada implementación para que a lo largo del siglo XXI el cáncer de pulmón deje de ser un desafío y una amenaza para la vida.

| Sumario |