CÁNCER DE PULMÓN

Aspectos clínicos

Historia natural

A menudo, en el momento del diagnóstico de un cáncer de pulmón, asistimos a contemplar la punta del iceberg del tumor, que ha pasado ya una larga historia natural de desarrollo.

Se estima que para que un carcinoma no microcítico de pulmón alcance un tamaño de 1 cm y el peso de 1 gr., y se haga por lo tanto visible radiológicamente, deben transcurrir 30 divisiones celulares. Cuando el tumor tiene un peso de 1 Kg. da las primeras manifestaciones clínicas, para ello deben haber ocurrido un total de 40 divisiones celulares.

Si el tiempo de doblamiento celular para el carcinoma epidermoide y de células grandes es de 95-100 días y para el adenocarcinoma es de 185 días, se calcula que desde la primera mutación maligna hasta los primeros síntomas de enfermedad pueden transcurrir de 10 a 20 años, y desde que el tumor pesa 1 gr. hasta cuando pesa 1 Kg. transcurren 9-12 meses.

Si tenemos en cuenta que la mayoría de los diagnósticos se realizan cuando el enfermo refiere clínica de enfermedad, y que el 30 por ciento-40 por ciento de los carcinomas no mirocíticos de pulmón con un diámetro entre 1 y 2 cm. ya presentan metástasis, existe una alta probabilidad de encontrarnos con un estadio avanzado de enfermedad en el momento del diagnóstico, con escasas garantías de éxito para el tratamiento.

En el carcinoma microcítico de pulmón, todos estos tiempos se ven recortados porque el tiempo medio de doblamiento celular es de 29-55 días, pero la traducción clínica es la misma con diagnóstico en fases avanzadas de la enfermedad.

Estos datos ponen de manifiesto la importancia de desarrollar métodos de diagnóstico precoz y aplicarlos a la población adecuada. Hoy en día, la realización de citología de esputo y radiografía de tórax periódica a mayores de 45 años fumadores no ha comportado un descenso en la mortalidad, y no se ha mostrado rentable desde el punto de vista coste-beneficio. De igual forma, se ha comprobado que la citología de esputo no añade nada a la realización de radiografía de tórax periódica. Quizás la restricción del screening a una población con algún factor de riesgo más añadido, y el empleo de técnicas más sensibles y específicas de diagnóstico precoz (inmunohistoquímica, biología molecular), puedan conducir a una mayor rentabilidad y a un mayor beneficio clínico.

 

Carcinoma microcítico

El carcinoma microcítico de pulmón tiene una gran propensión a diseminarse a distancia con un tiempo medio de doblamiento del tumor, según la medición en radiografías de tórax, de 91 días, muy inferior a la del carcinoma no microcítico. Esto hace que la mayoría de los pacientes diagnosticados de un cáncer microcítico debuten con la enfermedad metastásica, o si está limitada a tórax, tengan extensión ganglionar mediastínica. Las localizaciones metastásicas más frecuentes en el carcinoma microcítico son: hueso (19-38 por ciento), hígado (17-34 por ciento), médula ósea (17-23 por ciento), cerebro (0-14 por ciento), ganglios extratorácicos (7-25 por ciento) y partes blandas (3-11 por ciento).

Este corto tiempo medio de doblamiento tumoral por su grado histológico indiferenciado, es también el responsable de que la respuesta al tratamiento citostático sea mayor, con buenos porcentajes de respuestas parciales e incluso completas con lo que ello conlleva de beneficio clínico. Sin embargo, esta buena respuesta a la quimioterapia no suele traducirse en una mejoría en la supervivencia, ya que en el carcinoma microcítico la recaída y la progresión es la norma en la evolución de la enfermedad.

 

Carcinoma no microcítico

El carcinoma de pulmón de célula no pequeña tiene una mayor tendencia a la afectación pleuro-pericárdica, pulmonar contralateral y en glándulas adrenales (presente en el 41 por ciento de necropsias).

El adenocarcinoma es el que tiene una tendencia más precoz a metastatizar, seguido del carcinoma indiferenciado de células grandes y del carcinoma epidermoide. Las localizaciones metastásicas más frecuentes son: hueso (33 por ciento), Sistema Nervioso Central (18 por ciento), pulmón contralateral (16 por ciento), pleura (16 por ciento9, hígado (9 por ciento), suprarrenales, retroperitoneo, páncreas, tracto gastrointestinal (6 por ciento) y piel (3 por ciento). Esta frecuencia de hallazgos metastásicos en la práctica clínica contrasta curiosamente con la frecuencia de hallazgos de metástasis en series de autopsias: pleura (51 por ciento), suprarrenal (41 por ciento), hígado y pulmón contralateral (36 por ciento), hueso (27 por ciento), Sistema Nervioso Central (25 por ciento), riñón (23 por ciento), retroperitonéo (20 por ciento), páncreas y tracto gastrointestinal (12 por ciento), bazo (6 por ciento), y piel (3 por ciento).

El crecimiento más lento determina unas peores tasas de respuesta a la quimioterapia, pero el pronóstico vital, en líneas generales, es mejor que en el carcinoma microcítico de pulmón, a excepción de cuando la enfermedad es metastásica.

 

Características clínicas

La clínica del cáncer de pulmón depende de su localización y de su extensión.

 

Clínica dependiente de la localización pulmonar del tumor

En los tumores de crecimiento central y endobronquial (65-70 por ciento), como son los carinomas microcíticos y los epidermoides, los síntomas más frecuentes son la tos, la hemoptisis, la disnea, la disfonía y la clínica de neumonitis obstructiva (fiebre y tos productiva) con atelectasia. Son los tumores que dan clínica más precozmente.

En los tumores de localización periférica, como el adenocarcinoma, los síntomas típicos son el dolor torácico (por infiltración de pared torácica o de pleura), tos, disnea y abscesos por cavitación del tumor.

En los tumores de localización apical es característico el síndrome de Pancoast caracterzado por dolor de espalda, plexopatía braquial inferior y síndrome de Horner (miosis, ptosis, enoftalmos y anhidrosis facial).

 

Clínica dependiente de la extensión tumoral

En los tumores con extensión mediastínica, los síntomas más frecuentes son: el estridor por afectación traqueal, la disfagia por compresión extrínseca de la pared esofágica, la afonía por afectación del nervio recurrente, el Síndrome de vena cava superior (en el 10 por ciento de los tumores microcíticos, con edema en esclavina, circulación colateral a nivel torácico y sublingual) y los síntomas por afectación del pericardio (taponamiento cardiaco, arritmias o insuficiencia cardiaca).

En los pacientes con enfermedad metastásica a distancia predomina un cuadro constitucional con astenia, anorexia y pérdida de peso, además de los síntomas propios de los órganos afectados.

 

Síndromes paraneoplásicos

En el carcinoma microcítico son frecuentes los síndromes paraneoplásicos como el Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) presente en el 11 por ciento de los carcinomas de célula pequeña (esporádicamente se puede presentar en el carcinoma epidermoide y en el adenocarcinoma), aunque sólo un 27 por ciento de los SIADH presentan síntomas por la hiponatremia. Otros datos analíticos presentes son la hipernatriuria, y la osmolaridad baja en plasma y alta en orina. El tratamiento de éste y otros síndromes paraneoplásicos es el tratamiento etiológico del tumor, además de medidas específicas que en este caso serían la restricción hídrica y la demeclociclina de más dudosa eficacia.

Otro síndrome asociado es el de Cushing ectópico con clínica de hipercortisolismo, que se halla en el 2,4 por ciento-5 por ciento de los pacientes (aunque hasta un 36 por ciento de pacientes con carcinoma microcítico y un 25 por ciento de pacientes con adenocarcinoma presentan cifras altas de ACTH, sólo un 2,4 por ciento-5 por ciento de los carcinomas de célula pequeña lo desarrollan clínicamente), cursa con ACTH alto, hipopotasemia, alcalosis y falta de supresión de los niveles altos de cortisol con dexametasona.

El Síndrome miasteniforme o de Eaton-Lambert se puede encontrar también en estos enfermos, aunque es más frecuente en el carcinoma microcítico, también puede encontrarse en los otros tipos histológicos. A diferencia de la miastenia gravis, afecta a grupos musculares proximales de las extremidades, habitualmente afecta a los músculos de las caderas y de las extremidades inferiores; los músculos son débiles al comienzo de la contracción, pero pueden alcanzar una fuerza normal si el ejercicio se realiza de una manera repetida y persistente, es caracyerística también la ausencia de reflejos osteotendinosos. Con poca frecuencia aparecen trastornos oculares y bulbares a diferencia de la miastenia gravis, y el electromiograma es también diferente puesto que los estímulos repetidos muy a menudo provocan un notable aumento de la respuesta. Se puede encontrar la presencia de un anticuerpo antineuronal que confirma el diagnóstico (anti-VGCC).

En el carcinoma epidermoide de pulmón y en el carcinoma de células grandes, puede manifestarse un síndrome por secreción de una sustancia PTH-like, con clínica de Pseudo-hiperparatiroidismo que puede conllevar un cuadro de hipercalcemia maligna (confusión, somnolencia, estreñimiento, poliuria, sed, deshidratación, insuficiencia renal, náuseas). La incidencia de este cuadro es del 25 por ciento en los carcinomas epidermoides y del 6 por ciento en los carcinomas de célula grande.

En el carcinoma de pulmón no microcítico es frecuente observar acropaquias o dedos en "palillo de tambor" como signo clínico de Osteoartropatía hipertrófica neúmica, que analíticamente se acompaña de elevación de la Fosfatasa Alcalina y en la radiografía ósea se detecta crecimiento subperióstico. Se atribuye a la liberación ectópica de hormona de crecimiento.

Existen otras manifestaciones de síndromes paraneoplásicos que se pueden presentar en los carcinomas microcíticos y no microcíticos de pulmón así como en otras neoplasias, si bien siempre son más frecuentes dentro de los carcinomas de pulmón de célula pequeña:

1. Manifestaciones neuromusculares: De causa desconocida; se ha invocado un mecanismo autoinmune para explicarlas y, por ende, un fármaco esteroideo para su tratamiento además del tratamiento etiológico. Pueden ser del tipo de mieloencefalopatías (demencia, euforia, somnolencia...), degeneración cerebelosa subaguda (ataxia, incoordinación motora, vértigo, nistagmo, disartria), neuropatías sensitivo-motoras periféricas (dolor, parestesias, pérdida de sensibilidad, debilidad, atrofias musculares), miastenia, polimiositis, leucoencefalopatía multifocal progresiva, neuropatía autonómica, neuritis óptica.

La confirmación diagnóstica de que un cuadro neuromuscular es paraneoplásico viene dada por el hallazgo de anticuerpos antineuronales específicos bien definidos, aunque la negatividad de los mismos no excluye el origen paraneoplásico sobre todo si la sospecha clínica es alta (ausencia de otras causas que lo justifiquen, mejoría del cuadro con tratamiento antineoplásico); de hecho, en ocasiones, estos anticuerpos resultan negativos y en la autopsia no se encuentra ninguna otra causa distinta del tumor que sea responsable del cuadro.

Los anticuerpos asociados a desórdenes neurológicos paraneoplásicos más conocidos son: anti-Yo (relacionado con degeneración cerebelosa y más frecuentemente con un tumor de mama u ovario de base), anti-Ri (asociado a opsoclonus y ataxia, habitualmente con un tumor de mama de base), anti-Hu (neuropatía sensorial y encefalomielitis, lo más frecuente por un carcinoma microcítico de pulmón o un neuroblastoma), anti-retinal (retinopatía, habitualmente por un carcinoma microcítico de pulmón), y anti-VGCC (síndrome de Eaton-Lambert por carcinoma microcítico de pulmón).

2. Manifestaciones vasculares: Se pueden dar todo tipo de fenómenos tromboembólicos, habitualmente más resistentes al tratamiento anticoagulante.

3. Manifestaciones hematológicas: Anemia microcítica normocrómica. Son más raras las anemias y trombopenias hemolíticas por mecanismos autoinmunes, o por hemólisis intravascular en vasculitis autoinmune, o por hemólisis central en hepatoesplenomegalias metastásicas. Las aplasias medulares son raras, sólo se producen cuando hay afectación de la médula ósea por el tumor.

Otras manifestaciones hematológicas paraneoplásicas pueden ser reacciones leucemoides, trombocitosis, eosinofilia, leucoeritroblastosis, coagulación intravascular diseminada...

4. Manifestaciones cutáneas: Con menos frecuencia que en el cáncer gástrico, también puede verse la acantosis nigricans, que consiste en la hiperpigmentación e hiperqueratosis cutáneas bilaterales y simétricas que afectan a regiones de los pliegues.

Otras manifestaciones cutáneas paraneoplásicas pueden ser hiperqueratosis, dermatomiositis, eritema giratum repens, hipertricosis lanuginosa acquista ...

5. Otros varios menos frecuentes: Síndrome carcinoide, ginecomastia, hipercalcitonemia, hormona del crecimiento elevada, prolactina elevada, hormona folículo estimulante elevada, hormona luteinizante elevada, hipertiroidismo, síndrome nefrótico, hipouricemia, secreción de péptido intestinal vasoactivo con diarrea, hiperamilasemia...

Todos estos síndromes pueden preceder, incluso en años, a la aparición del tumor, y suelen conllevar una peor evolución.

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