CÁNCER DE PULMÓN
Biología molecular
En el cáncer de pulmón se dan un acúmulo de alteraciones
en determinados genes, ésto da lugar a una pérdida del control en el mecanismo de
crecimiento celular que conduce a una proliferación clonal de poblaciones celulares
anormales. Tales genes se denominan protooncogenes u oncogenes dominantes que codifican
proteínas que actúan como factores de crecimiento celular, receptores de los factores de
crecimiento, proteínas transductoras de señal y proteínas nucleares implicadas en la
regulación transcripcional. Otros oncogenes son recesivos o supresores de la
proliferación celular, y su delección o mutación permite el proceso de proliferación
tumoral.
En el carcinoma no microcítico de pulmón se ha desarrollado
un modelo en el que cada etapa molecular se puede relacionar con su correspondiente etapa
clínico-patológica. Las fases moleculares más iniciales de la carcinogénesis comienzan
ya en el epitelio bronquial sano de sujetos fumadores. En este tejido sano pueden
detectarse precozmente las primeras alteraciones genéticas: pérdidas de heterozigosidad
en el cromosoma 3p14.2 (gen FHIT) hasta en el 75 por ciento de casos, en el 9p21 (57 por
ciento) y en el 17p13 (18 por ciento). Las pérdidas de heterozigosidad en el cromosoma 3
y en el 9 que se han detectado en la fase histológica de hiperplasia epitelial.
Fenómenos de aneuploidia se han correlacionado con la fase clínico-patológica de
displasia. Las mutaciones en el gen ras y las pérdidas de heterozigosida en el cromosoma
17p (gen p53) aparecen en la fase de carcinoma in situ. Nuevas mutaciones se irán
añadiendo hasta conferir al tumor un carácter infiltrante y, posteriormente,
metastatizante (fase en la que son características las alteraciones en el gen p16).
También a lo largo de este desarrollo biológico que marca
la evolución clínico-patológica, se va definiendo el tipo histológico del futuro tumor
que quedará concretada definitivamente en la fase de carcinoma in situ. En la renovación
del epitelio bronquial normal, de una célula madre derivan dos células con fenotipo
neuroendocrino, con propiedades autocrinas, en que interviene el Péptido liberador de
gastrina (Gastrin-releasing peptide-GRP-). Esta célula da lugar a una segunda célula no
endocrina con rasgos morfológicos de célula grande y con capacidad potencial para
diferenciarse en cada uno de los tipos celulares maduros. La función autocrina
representada por el GRP es sustituida por el Factor de crecimiento transformante alfa
(Transforming growth factor alpha -TGFalfa) y por el receptor del Factor de crecimiento
epidérmico (Epidermal growth factor receptor -EGFr-). En el carcinoma de célula pequeña
de pulmón el crecimiento está mediado por el GRP, regido por el oncogén myc. En el
carcinoma epidermoide, indiferenciado de células grandes y adenocarcinoma su
proliferación se regula por el TGFalfa, EGFr y el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas, regulados por el oncogén ras.
El conocimiento de los mecanismos de crecimiento de la
célula normal y neoplásica ha puesto los fundamentos de una mejor comprensión de la
heterogeneidad del cáncer de pulmón mucho más allá de la división microcítico-no
microcítico. El cáncer de pulmón más que una entidad clínico-patológica es un
síndrome neoplásico del epitelio bronquial en que la posibilidad de un diagnóstico
biológico tiene implicaciones no sólo teóricas sino pronósticas y terapéutica.
La determinación de alteraciones genéticas va a tener su
aplicación clínica en el diagnóstico precoz (estudios de p53 y K-ras en esputo y
lavados bronqioalveolares), en la detección de micrometástasis o de enfermedad residual
tumoral después de un tratamiento (que indicaría la necesidad de continuar con
tratamiento), en su utilización como factores pronóstico (K-ras como factor de mal
pronóstico que seleccionará sujetos subsidiarios de un tratamiento más agresivo), en la
selección de tipos de quimioterapia (mutaciones del gen de la b-tubulina se han asociado
a resistencia a taxanos en pacientes con cáncer de pulmón) y se van a convertir en las
nuevas "dianas" hacia las que dirigir los futuros tratamientos (corrección de
las alteraciones genéticas -terapia génica- o de sus manifestaciones moleculares
implicadas en la carcinogénesis -agentes biológicos-, agentes que induzcan a la
apoptosis, factores antiangiogénesis que impidan el crecimiento de la vasculatura que
nutre al tumor, inmunoterapia ...).
A continuación se refieren las mutaciones más conocidas en
los oncogenes y genes supresores de tumores; así como otros cambios moleculares conocidos
en la biología del cáncer de pulmón. Se esbozará la posible utilidad clínica futura
de estos marcadores moleculares:
Oncogénes
1. Gen k-ras: Este gen está implicado en las señales
de transducción y proliferación celular. Mutaciones en el gen k-ras se producen hasta en
el 30 por ciento de los adenocarcinomas, en el 23 por ciento de los carcinomasde células
grandes y en el 8 por ciento de los carcinomas epidermoides. Estas mutaciones se han
asociado a un peor pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón tratados
quirúrgicamente según sugiere un trabajo de Rosell et al., lo cual hace pensar en la
necesidad de tratamientos complementarios a la cirugía en este grupo de pacientes. Es una
de las mutaciones iniciales en el desarrollo del cáncer de pulmón. Estudios in vitro han
demostrado mutaciones en k-ras confieren una mayor resistencia al cisplatino y a la
radioterapia a las líneas celulares portadoras.
2. MYC. Es una familia de genes que regulan la
transcripción. Su activación por un mecanismo de amplificación conduce a la
sobreexpresión del gen. Esto ocurre en el 10 por ciento de los carcinomas no
microcíticos y en el 10-40 por ciento de los carcinomas microcíticos (subgrupo en el que
la amplificación de MYC se ha asociado a un peor pronóstico). También se encuentra más
sobreexpresado en tumores tratados (28 por ciento), que en no tratados.
3. c-erb-B2: Es un gen que codifica para el factor de
crecimiento epidérmico. Se sobreexpresa en las fases iniciales de la transformación
tumoral hasta en el 25 por ciento de los carcinomas no microcíticos. En el adenocarcinoma
se ha correlacionado su sobreexpresión con una menor supervivencia.
4. Bcl-2: Inhibe la apoptosis o muerte celular
programada. En carcinomas epidermoides de pulmón, la expresión de bcl-2 se ha asociado a
un mejor pronóstico
5. Jun: Regula la transcripción en respuesta a
estímulos de crecimiento. Se expresa tanto en el pulmón normal como en el cáncer de
pulmón. Su actividad parece estar relacionada con otros oncogenes, como el ras.
6. SRC: Análogo del oncogén del virus del sarcoma de
Rous, codifica la proteína p60, tiroxina quinasa, que se expresa tanto en el CNMP como en
el microcítico de pulmón, en que parece estar relacionado con la diferenciación
neuroendocrina.
Genes supresores tumorales
1. RB: El gen del retinoblastoma actúa como regulador
del ciclo celular (detiene el ciclo celular). Su inactivación se produce por
fosforilación en fase G1 del ciclo celular. En un 60 por ciento-90 por ciento de los
carcinomas microcíticos se ha encontrado una expresión alterada o reducida de la
proteína que codifica. En el carcinoma no microcítico, esta alteración se ha detectado
en el 10 por ciento-30 por ciento de los casos, con más frecuencia en estadios III y IV
que en estadios I y II.
2. p53: La función como gen supresor del p53 es
compleja y poco conocida (gen que codifica para una proteína reguladora de la
transcripción, que preserva la integridad del genoma ante cualquier agresión). Se han
identificado delecciones, reordenamientos y mutaciones que producen la pérdida completa
del p53 o proteínas mutadas; de esta manera pierde su función supresora. Sin embargo,
algunas mutantes tienen actividad dominante y cooperan en la transformación inicial del
las células con el oncogén ras.
Se localiza en el cromosoma 17p y es la alteración más
frecuente en los cánceres humanos. Su función en la vida celular no es bien conocida:
inhibir la función y/o expresión del gen c-MYC y RAS, activar la transcripción,
controlar la iniciación de la síntesis ADN.
Las mutaciones del gen p53 se pueden producir a lo largo de
toda la cadena del genoma y su significado pronóstico no es conocido, aunque sí se ha
podido relacionar con distintos carcinógenos en el CNMP: tabaco y radon, que producen
lesiones puntuales en distintos codones.
Mutaciones del gen p53 se observan en el 100 por ciento de
las líneas celulares y en el 77 por ciento de los carcinomas de células pequeñas, y en
el 74 por ciento de las líneas celulares y el 49 por ciento de los CNMP. No hay relación
entre el tipo de mutación y la historia del tabaquismo, estadio del tumor, tipo
histológico y supervivencia.
3. p16: Localizado en el cromosoma 9. Este gen está
implicado en el bloqueo del ciclo celular. Alteraciones en este gen se han asociado con el
fenotipo metastásico del cáncer de pulmón.
4. Cromosoma 3p: Prácticamente todos los carcinomas de
células pequeñas de pulmón y el 50 por ciento de los CNMP presenta delección en este
cromosoma. Los genes recesivos o supresores localizados en esta región no han sido
determinados, pero son candidatos el gen del receptor del ácido beta-retinoico, el gen
raf-1 y el gen de la proteína tirosina fosfatasa gamma.
El gen de la tirosina fosfatasa gamma se opone a la acción
de las proteínas tirosinas quinasas defosforilando los residuos de tirosina. Se localiza
en la región 3p21 y se encuentra deleccionado en el 50 por ciento de los cánceres de
pulmón.
El gen raf-1 se localiza en la región 3p25 y codifica una
proteína serina quinasa que interviene en la transducción de señales mitogénicas. Se
expresa en el pulmón normal, en el cáncer de pulmón de células pequeñas y en el CNMP,
donde frecuentemente presenta pérdida de heterozigosidad.
Genes embrionarios
Son genes implicados en el desarrollo embrionario y fetal. Su
papel en la aparición del cáncer de pulmón está por determinar, pero se postula que,
una vez en la edad adulta, estos genes podrían reactivarse y dar lugar a clonas celulares
neoplásicas (Survivin, Sonic Hedgehog, Hox genes). Survivin es un inhibidor de la
apoptosis, se puede encontrar transcripción de este gen hasta en el 85 por ciento de los
carcinomas no microcíticos de pulmón, y su presencia se ha relacionado con una menor
supervivencia.
Diferenciación neuroendocrina
El 75 por ciento de los carcinomas de células pequeñas de
pulmón y el 20-25 por ciento de los CNMP tienen fenotipo neuroendocrino, entendiendo por
tal la expresión de dos o más de los siguientes marcadores: L-dopadecarboxilasa,
cromogranina A, enolasa neuroespecífica, molécula de adhesión a célula neural, GRP o
bombesina, sinaptosina y LEU-7. La producción de estos péptidos, además de manifestarse
en la aparición de síndromes paraneoplásicos, se asocia a una mayor quimiosensibilidad.
Factores de crecimiento
Las células del cáncer de pulmón producen péptidos que
pueden actuar como mitógenos: GRP, TGF, factores de crecimiento de insulina-like (IGF),
factor de crecimiento derivado de las plaquetas, bradiquinina, neurotensina,
colecistoquinina y vasopresina.
1. Péptido liberador de gastrina (GRP): Es el factor de
crecimiento autocrino mejor conocido en el cáncer de pulmón, que se expresa en el 31 por
ciento de los carcinomas de células pequeñas y en el 6 por ciento de los CNMP. Se
codifica en el cromosoma 18q21. Su receptor es miembro de la familia de receptores G, que
incluyen la angiotensina, endotelina, serotonina y sustancias K y P.
El lavado broncoalveolar y la orina de los fumadores sin
cáncer de pulmón presentan niveles elevados de GRP, en relación con la hiperplasia
neuroendocrina bronquial. No se conoce si este hallazgo es predictivo de un riesgo alto de
padecimiento de cáncer de pulmón.
Anticuerpos monoclonales (2A11) dirigidos contra el GRP y su
receptor inhiben el crecimiento de las células de cáncer de pulmón en cultivo. La
posibilidad de que pueda trasladarse este efecto a humanos está siendo motivo de estudio.
2. Factor de crecimiento epidérmico (EGF): Polipéptido
de 53 aminoácidos que se expresa en el 63 por ciento de los CNMP. El gen erb-B2 sintetiza
una proteína p85 neu, de gran homología con el receptor de EGF, y se expresa en el CNMP,
sobre todo del tipo de adenocarcinoma, y predice una menor supervivencia.
Se están realizando algunos ensayos con anticuerpos
radiomarcados contra el EGF, y toxina-conjugados contra el receptor de EGF que, in vitro,
inhiben el crecimiento de las células de CNMP.
La expresión del receptor del EGF se ha señalado como un
factor pronóstico favorable en el CNMP. Igual interpretación pronóstica tiene la
presencia del factor de crecimiento transformante (TGF).
3. Factor de crecimiento insulina-like 1 (IGF-1): Se
codifica en el cromosoma 12q. Se expresa en el 95 por ciento de las líneas celulares de
cáncer de células pequeñas de pulmón y en el 82 por ciento de los CNMP. La presencia
de receptores de membrana para el IGF-1 explica la función autocrina de esta proteína.
4. Factor de crecimiento transformante beta: Interviene
en la proliferación y diferenciación de las células mesenquimales y epiteliales del
pulmón. Se expresa en líneas celulares tanto del carcinoma de células pequeñas como en
el CNMP.
El estudio molecular y citogenético en el cáncer de pulmón
ha identificado alteraciones en el proceso de proliferación celular asociadas a
expresiones anómalas de factores de crecimiento y proteínas estrechamente reguladas por
protooncogenes. La identificación de estas alteraciones rebasa las fronteras
microcítico-no microcítico y localizado-avanzado, y aporta información pronóstica de
la quimiosensibilidad, tasa de recaídas y supervivencia. Esta información debe
incorporarse progresivamente a la práctica clínica diaria, sustentada todavía en
fundamentos anátomo-patológicos.
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