Úlcera péptica

Etiología

Hoy día, sólo se reconocen tres causas etiológicas principales en la enfermedad ulcerosa péptica, que son: la infección por H. pylori, el consumo de AINEs y la hipersecreción gástrica ácida secundaria a un gastrinoma o a una hiperplasia de células G antrales; constituyendo estas tres causas más del 99 por ciento de las úlceras pépticas. No obstante, también se han descrito etiologías raras para la úlcera, como son la mastocitosis, las infecciones por herpes virus simple y citomegalovirus que pueden presentarse en pacientes inmunodepriomidos, la insuficiencia vascular que puede observarse en cocainómanos o las úlceras secundarias a radiaciones y quimioterapia en enfermos oncológicos. Aunque en sentido estricto este grupo no puede considerarse como úlceras de tipo péptico. Finalmente, existe un pequeño grupo de etiología idiopática, es decir de causa desconocida, que cuando se analiza más profundamente se suele corresponder con fallos diagnósticos en la infección por H. pylori o a ingestas subrepticias de AINEs.

A continuación se analizarán brevemente cada una de las tres principales causas etiológicas.

Infección por H. pylori

Aunque la posible asociación entre infección por bacterias gástricas y úlcera es una teoría antigua, puesto que la posible existencia de bacterias gástricas se conoce desde finales del siglo XIX, el hecho de que no se lograran cultivar microorganismos había llevado a la conclusión de que el estómago era un órgano estéril. Este concepto cambió radicalmente con el aislamiento en 1983 por Marshall y Warren en la cuidad de Perth (Australia), de una bacteria que inicialmente confundieron con un Campylobacter y que hoy día conocemos como Helicobacter pylori.

Estos autores confirmaron en su trabajo inicial que más del 50 por ciento de los pacientes con una gastritis crónica presentaban bacterias curvas a nivel de la mucosa gástrica, confirmando así mismo su frecuente asociación con la úlcera péptica.

Se trata de una bacteria gram negativa de pequeño tamaño, con formas curva o espirilar, que posee una gran movilidad lo que le permite penetrar rápidamente a través del moco gástrico, con 4-6 flágelos en uno de sus polos y que precisa para su crecimiento la incubación en medios especiales a 37º C en un ambiente microarófilo (es decir, pobre en oxígeno) formando colonias de pequeño tamaño de color blanco grisáceo. Esta bacteria se caracteriza por ser catalasa, oxidasa y ureasa positiva propiedad que le permite por una parte defenderse de la acción de los neutrófilos y por otra parte ha permitido el desarrollo de métodos diagnósticos de esta infección rápidos y fiables. Esta bacteria posee un gran afinidad por las células de la mucosa gástrica, probablemente como consecuencia de su capacidad para fijarse a un receptor específico que se ha relacionado con los receptores de tipo Lewis de los grupos sanguíneos.

Aunque el reservorio de esta bacteria no es aún bien conocido, se sabe que la infección se produce por vía oral. De tal modo que cuando un inóculo de H. pylori alcanza la cavidad gástrica, atraviesa la capa de moco y se sitúa en íntimo contacto con las células epiteliales de la mucosa gástrica, desencadenando una reacción inflamatoria a dicho nivel denominada gastritis aguda que se caracteriza fundamentalmente por un infiltrado de polimorfonucleares y que se traduce clínicamente por una sintomatología difícil de diagnosticar consistente en un síndrome dispéptico caracterizado por náuseas, pesadez gástrica, molestias epigástricas, eructos, etc, que suele prolongarse aproximadamente durante 5-7 días. Este cuadro clínico ya fue descrito a principios del siglo XX por Olsen.

Tras esta infección aguda, un pequeño porcentaje de pacientes evoluciona a la curación espontánea quedando, sin embargo, en el resto de los enfermos la bacteria acantonada en la superficie mucosa, dando lugar a un cuadro clínico característico denominado gastritis crónica activa, que se caracteriza por la existencia de un componente inflamatorio agudo constituido por polimorfonucleares y un componente inflamatorio crónico (caracterizado por la presencia de linfocitos y células plasmáticas con atrofia más o menos acusadas de las glándulas gástricas). En la mayoría de los pacientes con este cuadro histológico, que puede persistir toda la vida, no se detectan síntomas clínicos; no obstante, dependiendo del tipo de cepa de H. pylori infectante, de factores propios del huésped y de factores ambientales, un porcentaje de pacientes que se sitúa en torno al 15 por ciento desarrollarán una patología específica asociada a esta infección (Tabla II).

TABLA II. ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA INFECCIÓN POR H. PYLORI

Asociaciones admitidas: Ulcera gástrica Ulcera duodenal Ulcera péptica de otra localización Linfoma gástrico tipo MALT Cáncer gástrico

Asociaciones discutidas: A) Digestivas: Dispepsia no ulcerosa Enfermedad de Mènetrier Pólipos hiperplásicos gástricos Pólipos adenomatosos de colon Encefalopatía hepática Dolor abdominal recurrente en el niño

B) Extradigestivas: Vasculares (cardiopatía isquémica, migraña, isquemia cerebral, síndrome de Raynoud) Enfermedades dermatológicas (urticaria crónica, rosácea) Enfermedades autoinmunes (tiroiditis, púrpura de Schönlein Henoch) Neurológicas (cefalea de Horton) Retraso en el crecimiento en el niño Anemia crónica Muerte súbita del lactante

La prevalencia de la infección para las enfermedades específicas en las que la infección por H. pylori es hoy admitida es superior al 98 por ciento en el caso de la úlcera duodenal, situándose entre el 70-80 por ciento en la úlcera gástrica (si bien si se excluye el antecedente de ingesta de AINEs la prevalencia es similar a la descrita para la úlcera duodenal). En el linfoma gástrico de tipo MALT la prevalencia es también superior al 90 por ciento, mientras que en el adenocarcinoma gástrico ésta es variable entre el 21-80 por ciento según las series, dependiendo fundamentalmente del método diagnóstico utilizado en el estudio.

Tras más de una década de conocimiento de la infección por H. pylori y después de los múltiples artículos publicados en la literatura, se puede afirmar que esta infección tiene una distribución mundial, ya que se ha podido aislar este microorganismo en todos las áreas geográficas en las que se ha estudiado, si bien las prevalencias son variables según los diferentes países e incluso existen variaciones regionales dentro de un mismo país. Estas prevalencias son más altas en los países en vías de desarrollo, lo que se ha puesto en relación con el nivel higiénico sanitario y socioeconómico del país. Así mismo, se sabe que la mayoría de los pacientes adquiere la infección en edades tempranas de la vida, por lo general antes de los 15 años, aumentando la prevalencia con la edad de acuerdo con dos patrones. En los países en vías de desarrollo la infección se adquiere en edades muy precoces con rápido ascenso en las tasas de infección, de tal modo que a los 20 años está infectado el 70-80 por ciento de la población, manteniéndose de modo estable a lo largo del resto de las edades. Por el contrario, en la mayoría de los países occidentales, con unas buenas condiciones higiénico sanitarias, se mantiene en prevalencias bajas hasta aproximadamente los 20 años, observándose un rápido incremento a partir de los 25-30 años, y alcanzándose cifras elevadas también entre el 70-80 por ciento, que se mantienen luego en edades posteriores.

En nuestro país, la curva de infección en relación a la edad se sitúa en una porción intermedia a las descritas para los países desarrollados y los países en vías de desarrollo. La prevalencia global de la infección en áreas urbanas se sitúa en torno al 50-55 por ciento.

Otro aspecto importante es que la infección se asocia de forma importante con la existencia de una gastritis. Y por el contario, no se aísla H. pylori en una mucosa normal. La distribución de esta gastritis, y especialmente dependiendo de que se respete o no la zona con actividad secretora del cuerpo, tiene gran importancia para la evolución hacia un estado hipersecretor o hiposecretor y por lo tanto favoreciendo la evolución hacia una úlcera péptica duodenal o hacia la atrofia y posible desarrollo de cáncer gástrico.

Aunque el reservorio de la infección no es del todo conocido, se sospecha que pudieran ser aguas contaminadas por este microorganismo y/o alimentos contaminados por las mismas, como ha demostrado en trabajos realizados en Sudamérica estudiando diversos tipos de suministros acuosos; sí se conocen mejor las posibles vías de transmisión. Se han propuesto dos vías de transmisión fundamentales, la "fecal-oral" en la que el H. pylori adherido a la mucosa gástrica como consecuencia del rápido recambio celular de la misma es eliminado de la luz gástrica junto al jugo gástrico pasando al intestino, como ha podido demostrarse en cultivos de heces, alcanzando el colon y expulsándose con las heces al medio ambiente contaminando aguas y alimentos y a través de los mismos se cierra el círculo infeccioso. La otra vía, es la "oral-oral", en que H. pylori presente en el jugo gástrico, y como consecuencia del reflujo gastroesofágico, alcanzaría la cavidad oral contaminando la saliva y a través de la misma transmitirse a otras personas, pudiendo actuar como vehículos diversos instrumentos como son los endoscopios. En esta vía puede tener gran importancia la placa dental pues puede ser un posible lugar de acantonamiento de H. pylori, como ha demostrado algún estudio. En el primer caso pudieran tener importancia la existencia de vectores animales, habiéndose propuesto la mosca común y el gato doméstico.

El microorganismo en cuestión posee una serie de propiedades que le facilitan, por una parte la colonización de la mucosa gástrica para la que tiene un elevado grado de afinidad, mientras que por otra parte también produce una serie de sustancias responsables de su papel patógeno. Entre las primeras, cabe destacar tanto su forma como su elevada capacidad de movilidad (un aspecto muy bien conocido), lo que le permite atravesar fácilmente la capa mucosa de la cavidad gástrica. Así mismo, en su superficie posee una serie de adhesinas, que le permiten adherirse a receptores específicos presentes en las células epiteliales. Dichos receptores se correlacionan con los antígenos Lewis de los hematíes.

Otro factor importante es la presencia de la ureasa, enzima que este microorganismo produce en cantidades importantes, de tal modo que es junto con Proteus el microorganismo con mayor capacidad de producción de esta enzima. Gracias a la ureasa, H. pylori es capaz de desdoblar la urea para transformarla en amonio, con liberación de CO2. El amonio así producido es el responsable de la producción de un microclima alcalino alrededor de la bacteria, lo que le confiere un alto grado de resistencia frente a la acción del ácido, al cual, por otra parte, la bacteria es muy sensible. Además, el amonio es capaz de lesionar directamente las células de la superficie mucosa contribuyendo por lo tanto en parte al efecto nocivo de H. pylori sobre las mismas. Finalmente el amonio también es responsable, junto a otros factores, de la alteración estructural del moco gástrico, impidiendo la formación de un gel y reduciendo así el efecto protector del moco gástrico. Así mismo, H. pylori produce otra enzima, la catalasa, que inhibe la acción oxidativa de los leucocitos polimorfonucleares presentes en la reacción inflamatoria de la mucosa gástrica.

Todos estos factores permiten el rápido asentamiento y la colonización de la superficie de la mucosa por este microorganismo, pero H. pylori posee además un serie de factores patogénicos que inducen la lesión de las células epiteliales de la superficie mucosa. Así, se han descrito varias proteínas, de las que cabe destacar la proteína VacA, también denominada proteína citotóxica vacuolizante, que tiene un tamaño de 87 Kda, se neutraliza por la acción del calor y posee una secuencia homóloga a las proteínas transportadoras de iones de la mucosa gástrica (H+/K+). Esta proteína produce in vitro vacuolas en el citoplasma celular con posterior degeneración del citoplasma celular. Está codificada por el gen vacA que está presente en todas las cepas de H. pylori, si bien tan sólo el 50-65 por ciento de las cepas de este microorganismo producen citotoxinas de tipo VacA. Mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se ha podido estudiar la organización del gen vacA, el cual representa un mosaicismo en el que destacan dos regiones (Figura 1): a) la región media en la que se distinguen dos subtipos denominadas m1 y m2; y b) la región codificadora de la señal de secuencia en la que cabe diferenciar las formas s1a, s1b y s2.

Otra proteína producida por este microorganismo, es la proteína CagA o proteína asociada a la citotoxina, codificada por el gen cagA que está presente en tan sólo el 60-70 por ciento de las cepas de H. pylori. Esta proteína, que tiene un tamaño de 128 Kda, carece de efecto por sí misma, sin embargo es necesaria para la formación de la citotoxina vacuolizante, y es capaz de generar una respuesta humoral específica con alto poder inmunógeno, induciendo fundamentalmente la secreción de interleuquina-8 y el aumento y reclutamiento de neutrófilos, favoreciendo por tanto la génesis del proceso inflamatorio. Aproximadamente un 10 por ciento de las cepas CagA+ no son citotóxicas, habiéndose demostrado que las cepas CagA+ son más frecuentes en los pacientes con úlcera péptica que en aquellos que presentan tan sólo una gastritis. De tal modo, que en el primer caso están presentes en el 80-100 por ciento de las úlceras duodenales y en el 60-80 por ciento de las úlceras gástricas, mientras que en la gastritis las cepas infectantes son CagA+ tan sólo en el 40-60 por ciento de los casos. Además de estas diferencias en relación a la patología, existen también grandes diferencias geográficas. Así, mientras que en Perú el 80 por ciento de las cepas son CagA+, en Nueva Zelanda tan sólo lo son el 28 por ciento. Las cepas CagA+ suelen presentar una mayor densidad bacteriana a nivel de la mucosa, lo que junto al aumento de producción de interleuquina-8 y la atracción de polimorfonucleares da lugar a un cuadro inflamatorio más intenso y así mayor daño epitelial.

Teniendo en cuenta estas dos proteínas, han podido diferenciarse distintos tipos de cepas. Así, las cepas CagA+ y Vac s1a, son las más virulentas. Mientras que las cepas Vac s2/m2 no son citotóxicas, existiendo un graduación en la actividad citotóxica de la siguiente forma. Las cepas s1a>s1b>s2 y las m1>m2.

Así mismo en función de la presencia o no de estas proteínas, Blaser y Cols han establecido la hipótesis de dos tipos de H. pylori: el tipo-1 constituido por cepas CagA y VacA positivas, también denominado H. pylori "malo"; y el tipo-2 constituido por cepas CagA y VacA negativas o H. pylori "bueno". Frente a esta teoría, Graham propone que el único H. pylori bueno es el H. pylori muerto.

Frente a esta infección bacteriana, el huésped desarrolla una serie de factores defensivos, en parte comunes frente a cualquier noxa (como se mencionará más adelante al hablar de la defensa mucosa) y en parte específicos para H. pylori como es la respuesta inmunológica. La respuesta inmunológica posee a su vez dos componentes: la respuesta humoral inespecífica constituida por el sistema de complemento caracterizada por la actividad opsonizante y fagocítica del suero humano que tiene por finalidad evitar la aparición de bacteriemias y sepsis; y otra, la respuesta humoral específica que a su vez se divide en local y sistémica, la primera mediada por la IgA secretora y la segunda por la IgA e IgG circulantes (hecho aprovechado para el desarrollo de métodos diagnósticos como se mencionará más adelante).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Los AINE son fármacos muy efectivos con capacidad antiinflamatoria, antipirética y analgésica. Son ampliamente utilizados a nivel mundial, especialmente en personas mayores del sexo femenino en procesos osteoarticulares y febriles. Se calcula que aproximadamente el 1,2 por ciento de la población en EE.UU. los consume diariamente.

Aunque la incidencia de complicaciones con estos fármacos es baja, la inmensa cantidad de personas que emplean estos medicamentos hace que la aparición de complicaciones constituya un problema importante.

El efecto tóxico de los AINEs es doble. Por una parte tienen un efecto local directo ya que se trata de ácidos débiles, no ionizados en medio ácido, lo que les permite atravesar fácilmente membranas biológicas, en este caso la membrana celular de las células epiteliales de la mucosa gástrica. Una vez en el interior celular, se ionizan con lo que ya no pueden atravesar membranas, es el denominado proceso de "atrapamiento", el AINE queda atrapado en el interior de la célula, dando lugar finalmente a la lisis de la misma. Así mismo, los AINEs alteran la hidrofobicidad y propiedades del moco.

Además, de este efecto local, los AINEs poseen un efecto sistémico, produciendo una deplección de prostaglandinas endógenas. Las prostaglandinas se originan a partir del ácido araquidónico presente en la dieta y en las membranas celulares. El ácido araquidónico puede metabolizarse por tres vías diferentes: a) la vía de la lipooxigenasa dando lugar a leucotrienos y ácidos grasos hidroxilados; b) la vía del citocromo P-450; y c) la vía de las ciclooxigenasa que da lugar a la formación de prostaglandinas. Se han identificado dos formas isomorfas de ciclooxigenasa, la cox1 y la cox2. La cox1 tiene gran importancia en el mantenimiento de las funciones gástricas normales y de otros órganos. La cox2 es una forma inducible que aumenta en las zonas de inflamación. Los AINEs reducen la actividad de ambas formas de isoenzimas, dando lugar a efectos beneficiosos (antipiréticos y antiinflamatorios) y tóxicos (lesiones gastrointestinales). Los fármacos con mayor selectividad sobre la cox2 que sobre la cox1 presentan un perfil gastrointestinal más seguro. La cox2 es regulada por factores como citoquinas, factores del crecimiento, lipopolisacáridos e inductores tumorales. Mientras que la cox1 no responde a estímulos como las citoquinas o los factores del crecimiento.

La inhibición de la cox1 y la subsiguiente reducción de la síntesis de prostaglandinas citoprotectoras provoca una reducción de la capacidad del moco para actuar como barrera a la difusión ácida, debido a una combinación de cambios en la secreción alcalina del moco, en los fosfolípidos de la superficie activa y en la proliferación de las células mucosas. Por otro lado, la gastropatía por AINEs se ha relacionado también con lesiones vasculares del endotelio, la activación de neutrófilos y la formación de trombos intravasculares que provocan isquemia, y lesión de la mucosa con formación de radicales libres de oxígeno y a la larga la aparición de úlceras crónicas. Finalmente, el déficit de prostaglandinas a nivel de la capa muscular de la pared gástrica da lugar a una alteración de la motilidad del estómago que conlleva a una alteración en la microcirculación que a su vez amplifica la respuesta inflamatoria al liberar quimiotoxinas y metabolitos reactivos del oxígeno. De este modo, la deplección de prostaglandinas endógenas constituye un factor fundamental en el desarrollo de las lesiones mucosas inducidas por los AINEs.

Por el contrario, la cox2 es una enzima que se induce rápidamente en las zonas inflamatorias participando en la producción de numerosas prostaglandinas proinflamatorias. Utilizando métodos moleculares muy específicos, como la técnica de PCR, se ha comprobado que en la mucosa gástrica intacta predomina la cox1, mientras que la cox2 está prácticamente ausente.

Aunque el riesgo de sufrir una úlcera péptica en los pacientes tratados con AINEs es bajo, el gran número de pacientes tratados con estos medicamentos explica que las complicaciones ulcerosas secundarias a la ingesta de estos fármacos constituya una de las principales causas de muerte en EE.UU. La úlcera gástrica se desarrolla en aproximadamente el 13 por ciento de los pacientes afectos con enfermedades reumáticas tratados con AINEs, frente al 0,3 por ciento de úlceras gástricas de la población general. La prevalencia de la úlcera duodenal en los pacientes tratados con AINEs se estima en el 11 por ciento frente al 1,4 por ciento de la población general; si bien, en estos cálculos no se diferencian las úlceras producidas por AINEs y la úlceras inducidas por H. pylori. En la mayoría de los pacientes tratados con AINEs se producen erosiones (40 por ciento gástricas y 13 por ciento duodenales)

Se ha estimado que la frecuencia anual de complicaciones gastrointestinales graves es del 1/1.000 de los pacientes tratados con AINEs, aunque varía de forma clara con la edad. Así, mientras que el riesgo global de complicaciones en los pacientes tratados con AINEs para desarrollar una lesión gastroduodenal es del 2,74 (IC 95 por ciento: 2,54-2,97), en los pacientes mayores de 60 años el riesgo se eleva a 5,52 (IC 95 por ciento: 4,63-6,60), mientras que en los menores de 60 años el riesgo es de tan solo 1,62 (IC 95 por ciento: 1,08-2,53). Por otra parte el riesgo de desarrollar una úlcera por AINEs disminuye con el tiempo, así mientras que durante el primer mes de tratamiento el riesgo se cifra en 8 (IC 95 por ciento: 6,37-10,1), en los dos meses siguientes disminuye a 3,31 (IC 95 por ciento: 2,27-4,82) y después del tercer mes de tratamiento se sitúa en el 1,92 (IC 95 por ciento: 1,19-4,19); si bien existen estudios que sugieren que el riesgo de aparición de úlceras en los tratamientos con AINEs es continuo, y que la prevalencia de las complicaciones no disminuye con los tratamientos prolongados. Por otra parte la administración simultánea de corticoides aumenta el riesgo ulceroso en 1,83 (IC 95 por ciento: 1,20-2,78).

Entre las complicaciones ulcerosas es la hemorragia digestiva la mas frecuente, cifrándose el riesgo relativo global de presentarla en el 3,09 (IC 95 por ciento: 2,26-4,24), variando también con la edad, de forma que en los menores de 50 años es riesgo es 1, aumentando a 5,6 en los pacientes con mas de 70 años. Por otra parte esta hemorragia digestiva puede ser tanto alta como baja. El riesgo de presentar una perforación se sitúa en 5,93 (IC 95 por ciento: 4,00-8,81) mientras que el riesgo de fallecer por una de las complicaciones es de 7,62 (IC 95 por ciento: 6,17-9,41). Además de la edad y la duración del tratamiento existen otros factores que influyen en el riesgo de desarrollar una ulcera por AINEs que se detallan en la Tabla III.

TABLA III

TABLA III. FACTORES DE RIESGO DE LAS COMPLICACIONES INDUCIDAS POR AINEs

- Edad > 60 años - Historia previa de úlceras u otras complicaciones - Tratamientos con antiiflamatorios no esteroideos a altas dosis o con la asociación de dos o mas fármacos. - Tratamiento concomitante con corticoides - Tratamiento concomitante con anticoagulantes - Duración del tratamiento antiinflamatorio - Enfermedad reumática asociada - Infección por H. pylori - Sexo

Estudios de meta-análisis han confirmado que existen grandes diferencias entre los distintos AINEs, respecto al riesgo de desarrollar una complicación ulcerosa, existiendo una correlación estrecha entre la potencia de inhibición de la cox 1 y la ausencia de selectividad por la inhibición de la cox2 y el riesgo de complicaciones. Los AINEs con menor riesgo son los que tienen igual potencia sobre la cox1 y la cox2. En la Tabla IV se expone el riesgo de algunos de los principales fármacos de este grupo.

TABLA IV. RIESGO DE COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES DE LOS PRINCIPALES AINES

	Riesgo de complicaciones (Odds ratio)	Intervalo confianza (95 por ciento)
Piroxicam	11,1	(6,2-20,2)
Indometacina	4,7	(3,0- 7,4)
Diclofenaco	3,9	(2,3- 6,5)
Ac. Acetilsalicílico	2,8	(1,7-4,8)
Ibuprofeno	1,8	(1,9-2,8)

Todavía no está clara la relación entre los dos principales factores etiológicos de la úlcera gastroduodenal (H. pylori y AINEs). Así, mientras en un estudio realizado por Chan y Cols. se observó que los pacientes sin antecedentes ulcerosos que recibieron tratamiento con AINEs, tratados previamente con terapia erradicadora frente a H. pylori, tenían menos úlceras que el grupo control no tratado con terapia erradicadora; en otro estudio con pacientes con historia ulcerosa previa, los que recibieron terapia erradicadora frente a H. pylori presentaron la misma incidencia de úlceras que aquellos que no fueron erradicados. En otro estudio se comprobó que en los pacientes con ulcera gástrica infectados por H. pylori, la cicatrización de la úlcera era mejor en los tratados solo con omeprazol que en los tratados ademas con pauta antibiótica para erradicar H. pylori.

Gastrinoma

Un pequeño número de pacientes presentan una úlcera péptica como consecuencia de la secreción excesiva de gastrina por un tumor neuroendocrino, siendo esta la causa en < del 1 por ciento de las úlceras pépticas. El 85 por ciento de los gastrinomas se localizan en el área limitada por la unión de la cabeza y cuerpo pancreáticos en la línea media, la unión de la segunda y tercera porciones del duodeno bajo y la unión de los conductos cístico y colédoco superiores. Una cuarta parte de los gastrinomas se relacionan con una Neoplasia Endocrina Múltiple tipo I (MEN I), mientras que el resto son esporádicos, localizándose la mayoría de ellos en la pared del duodeno. Debe sospecharse este tumor cuando la úlcera se asocia a diarrea, o es de localización atípica y ante la presencia de una hipergastrinemia.

Otras causas etiológicas

Aunque la infección por H. pylori, los AINEs y los gastrinomas constituyen las tres principales causas etiológicas de la úlcera péptica, puede presentarse también una úlcera en determinadas situaciones por causas poco frecuentes, entre las que se encuentran:

• En las mastocitosis puede existir una úlcera atribuible a la secreción de histamina.

• La hiperplasia de células G: entidad muy rara que cursa con elevaciones de las cifras de gastrina sérica asociada a un aumento gástrico de las células G secretoras de gastrina, cuadro que clínicamente se asemeja al gastrinoma.

• Infecciones virales: se dan especialmente en pacientes inmunodeprimidos, en los que pueden desarrollarse erosiones y úlceras secundarias a la infección por el virus del herpes tipo I ó el citomegalovirus (CMV).

• Infecciones bacterianas: La sífilis gástrica o la tuberculosis pueden manifestarse a nivel gástrico como una úlcera, aunque lo habitual dentro de lo excepcional de esta etiología, es que se presenten como lesiones de apariencia tumoral.

• Úlceras por insuficiencia vascular: Se producen en pacientes que utilizan de forma crónica fármacos vasoconstrictores, pudiendo encontrarse por lo tanto en cocainómanos crónicos, especialmente en los fumadores de "crack".

• Quimioterapia: Aunque lo habitual en los pacientes con quimioterapia es que se produzcan erosiones a lo largo del tubo gastrointestinal, en determinados casos pueden producirse auténticas úlceras.

• Radioterapia: También pueden producirse ulceraciones de la mucosa gastroduodenal.

• Enfermedad de Crohn: La afectación duodenal por esta enfermedad puede acompañarse de úlceras a este nivel.

• Idiopáticas: En un pequeño porcentaje de pacientes con úlcera, no es posible encontrar una causa etiológica. En estos casos la causa suele ser un falso negativo de la determinación de H.pylori y más frecuentemente la ingesta no admitida de AINEs, que puede demostrarse por la determinación de metabolitos en orina, lo que suele ocurrir en pacientes de edad con administración crónica de estos fármacos.

Factores etiológicos asociados

Aunque hoy día sólo se admiten las causas etiológicas de la úlcera péptica anteriormente mencionadas, a lo largo de los años se han propuesto una serie de factores que pueden influir en el desarrollo y la evolución de la enfermedad ulcerosa, algunos de los cuales han perdido protagonismo con el descubrimiento de H. pylori, entre estos factores destacan:

– Tabaquismo: Los pacientes fumadores crónicos tienen un riesgo tres veces superior a la población general de desarrollar una úlcera gastroduodenal, siendo también en estos pacientes más frecuentes las complicaciones y la mortalidad es superior. Aunque se ha propuesto que el tabaco retarda la cicatrización de la úlcera y favorece su recidiva, no puede descartarse que la causa de que sean más frecuentes las complicaciones y la mortalidad se deba a que en estos pacientes son más habituales las enfermedades asociadas, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la cardiopatía isquémica, que pueden condicionar la evolución de las complicaciones.

– Factores genéticos: Es posible que sólo indiquen una mayor predisposición a la infección por H. pylori. La posible existencia de factores genéticos se basa en una serie de hechos como el que úlcera péptica sea tres veces más frecuente entre los familiares de primer grado de un ulceroso o en estudios de concordancia en gemelos; si bien esta mayor frecuencia podría ser debida a contagio intrafamiliares especialmente en la infancia.

También la hiperpepsinogenemia tipo I que presentan algunas familias con especial incidencia de úlcera péptica puede explicarse por la infección por H. pylori, ya que los pacientes infectados suelen tener niveles de pepsinógeno superiores a los de los grupos control, niveles que vuelven a la normalidad tras la erradicación del microorganismo.

Otro argumento a favor de la existencia de factores genéticos, es el hecho de que los pacientes con grupo sanguíneo O tengan mayor incidencia de úlcera o que los pacientes "no secretores", es decir que no secretan en jugo gástrico o saliva determinados factores de los hematíes, tienen también un mayor riesgo de desarrollar una úlcera péptica. No obstante este hecho pudiera estar en relación con la semejanza estructural de los antígenos tipo Lewis, con las estructuras de fijación de los gérmenes a nivel de las membranas celulares de las células de la mucosa gástrica.

Mayor fuerza tiene el hecho de que la úlcera secundaria a un gastrinoma se asocie en un 25 por ciento de los casos a un síndrome endocrino, con herencia autosómico dominante, conocido como Sindrome MEN I ó Sindrome de Wermer; si bien en este caso la influencia genética estaría restringida al pequeño porcentaje de ulcerosos cuya causa es un gastrinoma.

– Consumo de sal: Se ha demostrado una correlación directa entre la mortalidad por úlcera gástrica en distintos países y su consumo de sal medio expresado en gr/día, de tal forma que a mayor consumo de sal mayor es el indice de complicaciones por ulcera gástrica.

– Enfermedades asociadas: La úlcera péptica es más prevalente en determinadas enfermedades, que se detallan en la Tabla V. Esta asociación está probada en el caso de la EPOC, ya que en un 30 por ciento de los pacientes es posible detectar una úlcera péptica sobre todo en las formas evolucionadas. Por otra parte la EPOC es 2-3 veces más frecuente entre los ulcerosos que en la población general. Esta asociación multiplica por 5 el riesgo de fallecimiento por complicaciones ulcerosas. El tipo de úlcera que se suele asociar es la úlcera gástrica.

TABLA V. ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA ÚLCERA PÉPTICA

• Asociación probada: – EPOC – Cirrosis hepática – Insuficiencia renal – Trasplante renal • Asociación sugerida pero no probada: – Artritis reumatoide – Hiparparatiroidismo – Enfermedad coronaria – Litiasis renal – Tromboembolismo – Pancreatitis crónica – Fibrosis quística – Déficit de alfa-1 antitripsina

También la asociación con una cirrosis hepática incrementa la mortalidad por úlcera péptica en 5 veces, siendo en estos pacientes más elevada la incidencia de úlcera (2,2 por ciento anual). En ambos casos la mayor mortalidad puede explicarse por la peor respuesta hemodinámica en estos pacientes ante una complicación ulcerosa.

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