Asma Bronquial

Tratamiento del asma bronquial

El tratamiento del asma en el momento actual sólo pueden entenderse desde una estrategia global, que corresponsabilice al médico y al paciente en el desarrollo del programa terapéutico. El plan comprende sobre todo educación del paciente y la combinación de medidas generales y tratamiento farmacológico de acuerdo al tipo y severidad del asma. De una forma general podríamos resumir los objetivos fundamentales del tratamiento de una enfermedad crónica y recurrente como es el asma, en la Tabla IV.

 

Tabla IV. Objetivos generales del tratamiento del asma

Suprimir los síntomas de las crisis lo más rápida y eficazmente posible Prevenir la aparición de las crisis Mantener la función respiratoria lo más cerca de la normalidad (también en el ejercicio) Mejorar la calidad de vida (posibilitando la actividad laboral, cultural y social plenas) Evitar el desarrollo de obstrucción irreversible Disminuir la mortalidad Todo lo anterior, con el menor posible efecto secundario de la medicación

Medidas generales

Entre las medidas generales se incluyen los aspectos de educación del paciente y los consejos para evitar los factores desencadenantes.

Cada vez se insiste mas en los consensos de tratamiento (Guidelines) elaborados por diferentes Asociaciones para tratamiento del asma, en la educación del paciente. Este es un punto de crucial importancia para la colaboración en el tratamiento de su enfermedad, aceptación de la misma y mejor comprensión de su naturaleza. Son muchos los estudios que inciden la importancia de la "compliance" (cumplimiento del tratamiento) que podría diferenciarse en dos tipos: 1) falta de cumplimiento involuntario o accidental, por la no comprensión del mismo y que tiene que ver con la comunicación medico-paciente, nivel socio-cultural del enfermo, complejidad del tratamiento y dificultad de las técnicas de aplicación; y 2) falta de cumplimiento voluntario: cuando el paciente consciente de su enfermedad suspende el tratamiento o no lo cumple de forma óptima por falta de corresponsabilidad con su enfermedad. Todos los estudios sobre la compliance mejoran cuando lo hace la educación del paciente.

Como hemos dicho es fundamental que la información facilitada sea lo más completa y asequible para el paciente y familiares, y en este punto son importantes tanto el especialista como el medico de Atención Primaria y el personal de enfermería. Para el paciente, los aspectos que deben quedar claros son fundamentalmente: que el tratamiento del asma debe ser continuado y cuando el tratamiento está fracasando debe acudir a consulta médica o a un servicio de urgencias.

Hay que eliminar posibles factores desencadenantes inespecíficos: evitar irritantes (humo de tabaco, humo de leña, productos de limpieza irritantes) o medicamentos del tipo del ácido acetil-salicílico, AINE, IECA o fármacos betabloqueantes o colinérgicos (incluidos colirios oculares). El reflujo gastroesofágico produce hiperreactividad bronquial en algunos pacientes asmáticos y es muy conveniente diagnosticarlo y tratarlo en pacientes con mala evolución. En el caso de asma de ejercicio debe de conocer las medidas y la medicación indicada para prevenirlo.

Tratamiento etiológico del asma

Hasta la actualidad los dos únicos tratamientos verdaderamente etiológicos disponibles lo están para el asma alérgico, y serían la desalergenización y la inmunoterapia.

Desalergenización

Los factores etiológicos desencadenantes de las crisis que el paciente debe conocer son: dónde está el alergeno, cuando éste se conoce y es posible evitarlo. Cuando es posible evitar la exposición con el agente de forma completa, esta sola medida ha logrado la remisión de la enfermedad. Cuando esto no es posible, como ocurre en un numero importante de casos, se puede reducir la exposición con medidas generales de eliminar fuentes de polvo en el domicilio (en caso de ácaros), evitar las salidas al campo en tiempo de floración de la especie sensibilizante (en polínicos) o en el caso de asma ocupacional puede obtenerse el éxito con el cambio del puesto de trabajo.

Terapia hiposensibilizante (inmunoterapia)

La terapia con vacunas hiposensibilizantes para el tratamiento del asma no ha sido uniformemente aceptada, dependiendo de los especialistas (neumólogos, internistas o alergólogos) que tratan al paciente. En los casos con rinitis o asma extrínseca demostrada, mediada por IgE, la inmunoterapia puede tener sus indicaciones precisas. En un metanálisis del papel de la inmunoterapia, publicado en la "Cochrane Library" se ha demostrado la mejoría sintomática y la reducción de la hiperreactividad bronquial. Estos datos objetivos han llevado a establecer unas indicaciones y contraindicaciones precisas por la OMS (1998).

Medidas farmacológicas

Agonistas beta-2

Los agonistas beta actúan específicamente sobre el receptor beta-2 de la musculatura lisa bronquial produciendo relajación de la misma y son los mas efectivos broncodilatadores disponibles hoy en día. Además de la broncodilatación como acción primordial, también su efecto beta-2 puede mejorar la función pulmonar en el paciente asmático por mejoría del aclaramiento mucociliar, por reducir la permeabilidad vascular pulmonar e inhibir la liberación de mediadores de la inflamación por parte de los basófilos y mastocitos.

Los agonistas beta clásicos se conocen como agonistas beta-2 "de acción corta" (vida media de 3 a 6 horas) y son: terbutalina y salbutamol. Todos están disponibles por vía inhalada, oral o parenteral (subcutánea o intravenosa). Representan la piedra angular del tratamiento inicial de la crisis asmática en todos los protocolos.

Existen diferentes formas y sistemas de administración inhalada: a) solución para nebulizador (mediante chorro de oxigeno o en nebulizadores ultrasónicos; b) inhaladores presurizados de dosis controlada (MDI o metered dose inahalers), que pueden usarse solos o con cámara espaciadora, y c) inhaladores de polvo seco (DPI o dry powder inhalers), no necesitan propelentes y que están montados en dispositivos autodisparados con la maniobra de inspiración (los actualmente existentes en el mercado son los turbuhaler y accuhaler). Estos últimos sistemas no precisan de coordinación mano-inspiración y facilitan la eficacia de la administración sobre todo en niños y en ancianos. Para mayor información ver el anexo 1.

No existen evidencias de mayor efectividad de la terapia parenteral frente a la inhalada cuando ha sido estudiada en las crisis de asma. Además, la vía parenteral (subcutánea o iv.) produce significativamente mayores efectos secundarios que la vía inhalada: acidosis láctica, hipopotasemia y taquiarrítmias. Así, la vía parenteral no es la primera indicación en la crisis de asma, como podría parecer a primera vista y debe reservarse para aquellos pacientes que no responden a la terapia inhalada, aunque no hay evidencia de mayor eficacia. En los pacientes más críticos que no pueden colaborar en los movimientos sincronizados para inhalar el producto se utilizan las soluciones para nebulizador con gran rendimiento y eficacia. La vía oral en la actualidad no tiene ninguna utilidad.

Los efectos secundarios de los agonistas beta son: a) alteraciones hidroelectrolíticas del tipo hipopotasemia e hipomagnesemia, las cuales son leves y transitorios y sin repercusión clínica, b) temblor y c) taquicardia.

El Salmeterol y formoterol son una reciente adquisición terapéutica broncodilatadora, denominados agonistas beta-2 de "acción sostenida".

La prolongada vida media del salmeterol depende de su estructura molecular con una cadena N-terminal lipofílica que hace que persista dentro de la membrana celular en contacto con el beta adrenoceptor. En comparación con salbutamol es 15 veces más potente y 60 veces mas selectivo sobre el receptor beta-2. A dosis de 50 microgr. produce un efecto broncodilatador sostenido con un pico de acción máxima a las 3-4 horas y una acción prolongada hasta 12 horas. Salmeterol ha demostrado su eficacia en atenuar la broncoconstricción provocada por ejercicio, inhalación de metacolina o alergeno. Estudios realizados con Formoterol a lo largo de 8 semanas han demostrado mejoría de las medidas ambulatorias del PF y una reducción de la sintomatología diurna y nocturna. La ventaja teórica para Formoterol sería un comienzo más rápido de acción que Salmeterol (en una hora) y la persistencia de su acción sostenida, por lo que puede tener cierta utilidad también en crisis leves.

También como en el resto del grupo de agonistas beta-2 se le conceden poder antiinflamatorio al inhibir la liberación de mediadores por el mastocito.

Entre las indicaciones de los agonistas beta-2 de acción sostenida no está, por supuesto, el tratamiento de la crisis aguda (por su lento comienzo de acción), si no el control de las exacerbaciones obteniéndose como beneficio la utilización 2 veces al día que facilita el cumplimiento por parte del paciente, quedando el beta-2 de acción corta como rescate. En ningún caso sustituyen al agonista beta-2 de acción corta en el tratamiento de la crisis, ni al corticosteroide como tratamiento antiinflamatorio de fondo.

Los efectos secundarios son también taquicardia, temblor e hipocalemia, pero clínicamente no son significativas a la dosis utilizadas de forma estándar (50 microgr.).

Cuando se asocian Salmeterol y agonistas de corta duración, no se ha evidenciado potenciación del efecto cronotrópico positivo de estos últimos ni tampoco en sus efectos sobre SNC.

 Adrenalina

 La adrenalina (epinefrina) ha sido empleada en niños y adultos con eficacia demostrada en la crisis asmática. Por vía subcutánea a dosis de 0.3 mg en dosis repetidas cada 20-30 minutos en adultos, se ha demostrado tanto o más eficaz que lo agentes beta inhalados pero con mayores efectos secundarios.

Hoy en día, la adrenalina se reserva como terapia de segunda línea en pacientes, sin hipertensión o enfermedad coronaria conocida, cuando no se ha obtenido mejoría con dosis altas de agonistas beta inhalados. La terapia en infusión intravenosa se ha empleado ocasionalmente en el tratamiento del estatus asmático.

Anticolinérgicos

El bromuro de ipratropio no ha sido estudiado como tratamiento sustitutivo frente a agonistas beta-2 en la crisis asmática. Las recomendaciones actuales sólo pueden ser que se añadan de forma opcional al tratamiento broncodilatador con agonistas beta-2 al haberse podido comprobar un efecto broncodilatador adicional (aunque con dudosa significación clínica). También se cree que puede prolongar el efecto broncodilatador del propio salbutamol.

El efecto secundario más frecuente de los anticolinérgicos es la sequedad de boca. Los efectos secundarios más importantes aparecen en pacientes mayores y debe evitarse en los que padecen glaucoma o retención urinaria.

Teofilinas

Su acción broncodilatadora está mediada por mecanismos aún no bien conocidos, además de inhibir la fosfodiesterasa, antagoniza con los receptores de adenosina, inhibe prostaglandinas y la movilización intracelular de calcio. Su poder broncodilatador en la clínica cuando se compara con los agonistas beta-2 es bajo o moderado, sin embargo, tiene otras acciones suplementarias que pueden mejorar el impulso inspiratoro y la acción de los músculos respiratorios. En un metanálisis de 13 estudios realizado por Littenberg no pudo demostrarse su mayor eficacia en combinación con agonistas beta-2 o corticoides.

Pueden ser útiles en casos que requieren ingreso hospitalario en donde se ha demostrado un aumento más rápido del FEV1, en un grupo de pacientes. Así en las recomendaciones actuales, las teofilinas están indicadas en combinación con los broncodilatadores beta-2 inhalados en pacientes hospitalizados por crisis asmática. Las dosis recomendadas son 6 mg/kg peso en 20-30 minutos como dosis de carga (en pacientes que no las están recibiendo) y 0.6 mg/kg/hora para mantener niveles entre 10 y 15 mg/dl. La tasa de infusión es individual y debe de adecuarse al tipo de enfermo (insuficiencia hepática o cardíaca), al hábito tabáquico y los fármacos que está recibiendo (aumenta niveles y toxicidad con cimetidina, eritromicina y ciprofloxacino). Cuando se pasa a terapia secuencial por vía oral, la dosis debe calcularse en un 80 por ciento de la dosis equivalente recibida por vía iv. en 24 horas.

Sin embargo, en la actualidad, aumenta de nuevo el un interés sobre el uso de las teofilinas en el asma. Esto se debe a un posible potencial anti-inflamatorio de las metilxantinas y por ello, el uso de estos fármacos en el asma vuelve hoy en día producir un debate interesante. Las teofilinas pueden considerarse en el tratamiento de primera línea del asma persistente leve y moderada, como anti-inflamatorio en lugar de dosis bajas de corticosteroides inhalados, sobre todo en la infancia. Son una alternativa real, puesto que su potencia antiinflamatoria es sólo un poco menor que dosis de 200 microgr. de beclometasona 2 veces al día y evitaría el retraso en la velocidad de crecimiento en la población infantil. También se preconiza su uso adicional a los corticosteroides inhalados en el asma persistente severa para evitar las altas dosis de corticosteroides.

Magnesio

El papel del sulfato de magnesio por vía intravenosa como tratamiento coadyuvante de la crisis asmática es todavía hoy controvertido, después del interés despertado por los primeros trabajos de Okayama. El posterior y principal estudio randomizado doble ciego y controlado con placebo realizado por Tiffany no logro demostrar ventaja adicional de la utilización de la terapia con magnesio. En la Cochrane Library podemos acceder a una gran revisión realizada por Rowe (1999) sobre los estudios de efectividad de la infusión de sulfato de magnesio en la crisis asmática. La conclusión de este estudio es que la administración de magnesio reduce la frecuencia de ingresos hospitalarios y mejora la función pulmonar en los casos de crisis severa de asma (aquellos con FEV-1 < 30 por ciento en el momento de la admisión y los que no alcanzan el FEV-1 > 60 por ciento tras una hora de tratamiento). Hoy por hoy, no se recomienda como tratamiento estándar en la crisis asmática y se reserva como fármaco de segunda línea de tratamiento para la crisis severa.

Cromonas

El cromoglicato disódico y el nedocromilo sódico son fármacos antiinflamatorios que actúan impidiendo el proceso de liberación de mediadores del mastocito y basófilo. Por su mecanismo de acción se clasifican como estabilizadores de la membrana del mastocito. El cromoglicato sería el fármaco patrón y el primero con utilidad clínica. Al estabilizar la membrana, interrumpe el proceso de liberación de mediadores, por un bloqueo del transporte del calcio y produce disminución de la hiperreactividad bronquial y las respuestas asmáticas precoz y tardía. Nedocromilo es más potente que cromoglicato. El mecanismo de acción es todavía más complejo, ya que no sólo interviene en la degranulación del mastocito, sino que también inhibe la migración de las células inflamatorias (quimiotaxis de los neutrófilos), la activación de la IgE al unirse al mastocito y la liberación de leucotrieno C4 del eosinófilo.

Estos fármacos no se recomiendan en el tratamiento de la crisis asmática, puesto que no son brondodilatadores y entre sus efectos secundarios pueden incluso producir broncoespasmo. Su utilidad está en el tratamiento de la prevención de las reagudizaciones, en el asma especialmente alérgica y está especialmente indicado en el asma infantil. Puede ser de mayor utilidad en el asma mediado por ejercicio que los agonistas beta-2 de acción corta o sostenida. Deben de emplearse de forma continuada y su efecto pleno no se obtiene hasta las 4 semanas. Pueden utilizarse junto a corticoides inhalados y agonistas beta sin interacción. Se emplean por vía inhalatoria, absorbiéndose en la mucosa bronquial. El efecto de cromoglicato dura aproximadamente 4-6 horas y se utiliza a dosis de 20 mg cuatro veces al día (80 mg dosis total). Cuando se utiliza en la prevención del asma de ejercicio se administran 20 mg una hora antes del esfuerzo y dura aproximadamente 2 a 3 horas. El nedocromil sódico se utiliza a dosis de 4 mg (2 inhalaciones) de 2 a 4 veces al día y es especialmente útil en los asmáticos que no responden a cromoglicato.

El nedocromil se utiliza como medicamento de primera línea en el asma persistente leve o en combinación con los esteroides inhalados cuando el control de los síntomas es inadecuado.

Corticoides

Los corticosteroides se han convertido en el tratamiento de fondo (antiinflamatorio) del asma en las últimas décadas, aunque su mayor inconveniente son sus efectos secundarios. También se sabe que los pacientes asmáticos tratados con corticosteroides responden mejor a la terapia broncodilatadora con agonistas beta-2 y esto se debe a que tienen un efecto aditivo al producir un aumento en del número de receptores beta del músculo liso bronquial.

Los corticoesteroides pueden administrarse vía oral, intravenosa e inhalatoria..

Los corticoides por vía sistémica (oral o intravenosa) aceleran el control de las reagudizaciones asmáticas graves y están indicados en los pacientes que, por su gravedad, requieren ingreso hospitalario. Este grupo es el que no ha respondido rápidamente a dosis altas de agonistas beta-2. La metil-prednisolona por vía intravenosa a dosis altas (40-60 mg de metil-prednisolona cada 6 horas) ha demostrado reducir el numero de visitas al Servicio de urgencias de pacientes que son dados de alta. La dosis por vía oral de prednisona, si se aplica a las dosis equivalentes, 60-80 mg cada 6 horas, es igualmente eficaz. Las dosis altas deben mantenerse, por lo menos, hasta pasadas 48-72 horas, cuando se producen los signos clínicos de mejoría. Entonces la prednisona oral repartida en dos dosis al día y luego en una única es suficiente. La dosis de mantenimiento en el ingreso es variable y no se ha estandarizado. La reducción se hará de forma gradual en 2 semanas, aunque el paciente sea dado de alta, debe seguir recibiendo un corticoide por vía oral.

El tratamiento con un corticoide inhalado debe haberse iniciado antes de suspender el sistémico. Si es necesario seguir una pauta de descenso o se pueden suspender de forma brusca es un tema controvertido. En un estudio randomizado doble ciego y controlado con placebo, Lederle no encontró diferencias en los parámetros clínicos ni espirométricos, de un grupo de 43 asmáticos hospitalizados, cuando se compararon el descenso en una o siete semanas, siendo los efectos secundarios mayores para el ultimo grupo. Una pauta orientativa podría ser reducir 10 mg cada 4 días hasta suspender después de 4 días de 10 mg. Aun así, los pacientes con asma complicado o con insuficiencia respiratoria más grave podrán requerir una pauta de descenso más lenta e individualizada, que requeriría un seguimiento clínico estrecho en consultas.

En la Cochrane Lybrary podemos acceder a una rigurosa y sistemática revisión de Rowe (1999) sobre el efecto de los corticosteroides por vía oral en enfermos que son dados de alta desde el servicio de urgencias tras ser atendidos por una crisis severa. En la misma se demuestra una disminución del número de reingresos y en las dosis de agonistas beta-2 a los 7-10 días del alta.

Los corticoides inhalados resultan seguros y eficaces en el tratamiento del asma persistente leve y moderada. Se ha demostrado que los corticoides por vía inhalatoria reducen los signos de inflamación bronquial y que contribuyen al ahorro de la dosis de corticoide oral. Entre los preparados disponibles mas utilizados están: beclometasona, triamcinolona, funisolida y budesonida. La última adquisición ha sido el propionato de fluticasona, un corticoide de alta potencia (gran afinidad) comparado con los anteriores, estimándose su potencia antiinflamatoria 4 veces superior.

Otros fármacos

En concreto en esta sección trataremos los fármacos más novedosos, que son los que actúan bloqueando la producción o acción de los leucotrienos (antileucotrenos) y los anticuerpos monoclonales específicos contra la IgE. Por ser de reciente aparición y menos conocidos, no extenderemos mas pormenorizando mecanismo de acción, farmacocinética, eficacia clínica y efectos secundarios. También apuntaremos someramente el papel de inmunosupresores y de la Lidocaína en el asma.

Fármacos anti-leucotrienos

Mecanismo de acción. El reconocido papel de los leucotrienos en la generación y prolongación de la respuesta inflamatoria del asma es bien conocido y de él nos ocupamos en el apartado de la patogenia. La cascada de síntesis enzimática en la producción de leucotrieneos puede ser interrumpida por inhibición de la enzima 5-lipoxigenasa (5-LO) y de la proteína activadora de la 5-LO, asimismo, la acción de los cystenil-leucotrienos puede ser bloqueada a nivel del receptor CysLT1.

El Zafirlukast, Pranlukast y Montelukast son bloqueantes del receptor CysLT1. Zafirlukast está aprobado en Estados Unidos y en Europa (Olmorán), Montelukast en Europa (Singulair) y Pranlukast en Japón.

Biodisponibilidad e interacciones. Zafirlukast es rápidamente absorbido por vía oral y tiene una vida media de 10 horas. Su absorción se altera con la comida, lo mismo que con Montelukast. Por ello se recomienda la administración una hora antes o dos después de ingerir alimentos. Los efectos producidos por la inhibición del citocromo P450 (isoenzimas 2C9 y 3A4) aumentando niveles de teofilina y warfarina, así como de otros fármacos con esta vía de metabolización: fenitoína, tolbutamida, macrólidos, antihistamínicos, azoles y otros. Los fármacos que producen inducción hepática de esta vía de metabolización como fenobarbital o rifampicina disminuyen su actividad. En concreto, con fenobarbital el área bajo la curva para Montelukast es del 40 por ciento.

Estudios de eficacia clínica. Una dosis de 40 mg de Zafirlukast atenúa la respuesta broncoconstrictora inmediata (80 por ciento de atenuación) y la broncoconstricción tardía (54 por ciento de atenuación) tras la exposición al alergeno, así como la sensibilidad a la histamina (43 por ciento de atenuación). También atenúa la respuesta broncoconstrictora inducida por ejercicio. En un estudio de realizado en asma persistente moderada (media FEV1 67 por ciento) en pacientes que no recibieron corticoides inhalados o sistémicos, zafirlukast a dosis de 40 mg al día tras 6 semanas de tratamiento, demostró disminución de los síntomas de asma, de los síntomas nocturnos, del uso de agonistas beta-2 y de los parámetros FEV1 entre 40 ml y 800 ml, siendo este aumento proporcional a la gravedad (800 ml para el subgrupo con FEV1 menor del 45 por ciento. La dosis eficaz para Montelukast es de 5 mg en los niños menores de 14 años (no hay estudios en menores de 5 años) y 10 mg para los adultos mayores de 15 años. No existe incompatibilidad con los fármacos habitualmente utilizados en el asma (corticoides inhalados o agonistas beta-2).

Efectos secundarios. Como efecto secundario mayor se han comunicado casos de síndrome de Churg-Strauss-like con eosinofilia, infiltrados pulmonares y disfunción ventricular en pacientes que abandonaron de forma radical la pauta descendente de corticoides que estaban siguiendo, y comenzaron con Zafirlukast.

El Zileuton es un inhibidor de la enzima 5-LO, evitando la producción de leucotrienos.

Estudios de eficacia clínica. Una dosis oral de 600- 800 mg incrementa hasta el 15 por ciento de la FEV1 a las dos horas de su administración. La dosis habitual utilizada es 600 mg por vía oral cuatro veces al día. En estudios de asma persistente leve y moderada de 3 a 6 meses de duración, el uso de zileuton ha demostrado reducir los síntomas de asma, mejorar el PF nocturno y las variaciones diurnas del PF, reducir la necesidad de agonistas beta-2 y prevenir el número de exacerbaciones que requieren esteroides orales.

Biodisponibilidad e interacciones. Zileuton se absorbe bien por vía oral, alcanzando pico plasmático en 1-2 horas, con vida media de 2.5 horas. La absorción oral no se modifica con los alimentos. Disminuye los niveles de teofilina y warfarina.

Efectos secundarios. Sus efectos secundarios son: dispepsia en el 10 por ciento de los pacientes y elevación de transaminasas (mas de tres veces su valor basal) hasta en el 4 por ciento, por lo que se recomienda su monitorización cada 3 meses durante el primer año de utilización.

Conclusiones y recomendaciones de utilización de antileucotrienos. Mejoran la función pulmonar en el asma, protegen del asma producido por ejercicio y broncoespasmo por aire frío y parecen reducir las necesidades de agonistas beta-2 y corticosteroides inhalados. Su uso estaría indicado en asma persistente leve y moderada combinando su uso con agonistas beta-2, en el lugar de esteroides inhalados, reservando éstos para los no respondedores.

Anticuerpos monoclonales anti-IgE

Ya conocemos el papel primordial de la IgE como efector central en el asma extrínseca. Un anticuerpo monoclonal murino humanizado contra IgE (rhuMAb-E25) está disponible para uso clínico en el tratamiento del asma.

Mecanismo de acción. Bloqueo específico de la porción Fc de la IgE circulante que es el punto de unión con el receptor para la IgE, evitando su acción celular.

Biodisponibilidad. Se utiliza por vía subcutánea o intravenosa en dosis múltiples de 0.006 a 0.014 mg/ Kg/IU/ml.

Estudios de eficacia clínica. En estudios clínicos en fase 1 ha demostrado disminuir las concentraciones de IgE circulante de forma dependiente de la dosis administradas. Ya se ha utilizado en la clínica y ha demostrando su eficacia y seguridad, en tres estudios multicéntricos, randomizados doble ciego controlados con placebo. Los dos primeros fueron un estudios de broncoprovocación con alergenos aerosolizados en pacientes con asma leve y demostraron la necesidad de aumentar la concentración de alergeno para lograr el mismo decremento el FEV1. El último se ha realizado en pacientes con asma persistente moderado y severo, e incluía a 317 pacientes distribuidos en tres grupos homogéneos (dosis de agonistas beta, corticoides y score clínico) recibiendo respectivamente: dosis bajas y altas de rhuMAb-E25 y placebo, durante doce semanas. Los niveles de IgE cayeron en los grupos tratados con E25 y el score clínico mejoró también en los tratados con E25 (42 por ciento) versus placebo (23 por ciento) y los parámetros de función pulmonar (PF) mejoraron significativamente en el grupo tratado con dosis altas de E25.

Conclusiones para el uso de E25. rhuMAb-E25 es un novedoso tratamiento que interfiere con la patogénesis del asma extrínseca y está resultando seguro y eficaz en los ensayos clínicos realizados. Sin embargo, ningún consenso ha considerado todavía el lugar de su indicación en el tratamiento del asma.

Inmunosupresores

El beneficio del uso de Metotrexato en el asma no está claramente demostrado. Su papel se está investigando en un subgrupo de pacientes con asma persistente grave y córtico-dependiente con objeto de ahorrar dosis de esteroides. Hay estudios que demuestran una reducción de más del 50 por ciento de la dosis de esteroides. Sin embargo, la necesidad de empleo por un período mayor de 12 semanas para obtener un beneficio y los importantes efectos tóxicos, que obligan a monitorizar la función hepática y el recuento leucocitario, hace que su papel quede muy limitado a un mínimo subgrupo de pacientes.

De la misma forma que Metotrexato, la Ciclosporina A ha sido ensayada en el asma corticodepediente, mostrando mejoría de la función pulmonar y reduciendo el numero de exacerbaciones que precisan dosis altas de esteroides. También la necesidad de monitorizar sus niveles plasmáticos y la toxicidad renal limita su uso a un reducido grupo de pacientes.

Lidocaína

La Lidocaína es un anestésico local que está siendo ensayado recientemente en el asma. Su facilidad de utilización nebulizada a dosis de 40 a 160 mg cuatro veces al día ha sido empleada, con escasos efectos secundarios, en un grupo pequeño de pacientes corticodependientes por vía sistémica, logrando reducir la dosis en un alto porcentaje y suspenderlos en más del 50 por ciento. Están en marcha estudios para verificar una futura recomendación de esta terapia en este grupo de pacientes.

Medicina alternativa en el asma

El papel que puede jugar las técnicas o prácticas de Medicina alternativa (no ortodoxa) en una enfermedad crónica como es el asma también está siendo objeto de interés. En el momento actual, existen varias técnicas como las hierbas medicinales, la relajación psicológica, la osteopatía, la acupuntura y la homeopatía, de las cuales existen algunos datos de un posible beneficio, en concreto con las dos ultimas. Si deben utilizarse como complemento de la Medicina tradicional o solas, será probablemente objeto de debate para el futuro. Algunos médicos ortodoxos y con experiencia en Acupuntura están ensayando la misma para tratar las exacerbaciones agudas del asma y el asma persistente. Sin embargo, al ser una práctica cuyo éxito depende mucho de la habilidad y experiencia del que la realiza, es lógico que todavía no puedan obtenerse resultados uniformes y reproducibles que permitan incluirla en el tratamiento del asma.

Los efectos beneficiosos frente a placebo parecen haberse demostrado con el uso de la Homeopatía en el asma. Sin embargo, dichos estudios están realizados en un pequeño numero de pacientes y no han podido verificarse por otros investigadores. En un metanálisis de los mejores estudios realizados Linde et al, encontraron que la Homeopatía puede reportar algún beneficio. Hoy por hoy, no hay base científica suficiente para recomendar dicho tratamiento, sobre todo, si ello conlleva renunciar a la terapéutica tradicional mucho más eficaz.

Pautas farmacológicas

Diversos organismos nacionales e internacionales han publicado de forma periódica y están actualizando diferentes consensos para el diagnóstico, evaluación, manejo general y tratamiento con fármacos del asma bronquial. En cuanto a la terapéutica farmacológica, después de haber revisado en los apartados anteriores los diferentes fármacos, su mecanismo de acción, su utilidad clínica y sus efectos secundarios, ahora vamos a resumir los protocolos más aceptados en tres aspectos diferentes: 1) tratamiento de la crisis aguda; 2) tratamiento crónico; y 3) tratamiento de situaciones especiales. El manejo de la insuficiencia respiratoria grave del "estatus asmático" en la Unidad de Cuidados Intensivos no será objeto de esta revisión.

Tratamiento de la crisis aguda

Un paciente asmático puede sufrir una reagudización, sea cual sea la situación previa, si se expone al alergeno o a factores desencadenantes inespecíficos. Generalmente, las agudizaciones leves-moderadas pueden controlarse inicialmente con agonistas beta-2 inhalados de acción corta, cada 20 minutos durante la primera hora y posteriormente cada 4 ó 6 horas. Si se obtiene resultado rápido (mejoría sintomática o medida del PF ambulatorio > 80 por ciento), debe modificar o escalar la dosis de corticoides inhalados adelantando la consulta médica. Si la mejoría obtenida en la primera hora no es rápida debe acudir a consulta médica o a un servicio de Urgencias para tratamiento de la crisis aguda.

Los criterios para solicitar consulta urgente durante la crisis de asma son:

1) Respuesta broncodilatadora no rápida y sostenida en las 2 primeras horas.

2) Utilización de dosis altas y repetidas de agonistas beta-2

3) No mejoría de los síntomas a las 6 horas de utilizar corticoide.

4) Evolución desfavorable inicial rápida con PF inicial < 60 por ciento

5) Crisis en paciente de elevado riesgo (asma persistente severa, corticoterapia oral, antecedentes de hospitalización por asma en el último año, antecedentes de intubación por estado asmático).

El tratamiento de la crisis asmática debe iniciarse lo más precozmente posible y utilizando una pauta general establecida que puede variar, según la severidad de la misma y los antecedentes de mal o buen control previo del asma o antecedentes de crisis graves. No debe demorarse el inicio por realizar pruebas complementarias o esperar sus resultados y deben de utilizarse las dosis completas de los fármacos recomendados. Podríamos dividir el tratamiento de la crisis en tres fases y aplicar fármacos o procedimientos que corresponderían a las mismas, de la forma que sigue (ver Tabla V):

Tabla V. Fases del tratamiento de la crisis asmática

Tratamiento de primera línea	1. Oxigenoterapia 2. Agonistas beta-2 de acción corta inhalados (o nebulizados) y como opción de rescate (Adrenalina subcutánea) 3. Corticoterapia sistémica
Tratamiento de segunda línea	1. Anticolinérgicos inhalados (o nebulizados) 2. Teofilina iv. y en perfusión 3. Sulfato de magnesio (bolos iv)
Tratamiento de tercera línea	1. Ventilación asistida

 

 

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA

1.- Oxigenoterapia. Debe aplicarse a todos los pacientes mientras se espera la medición de la PaO2. Es más aconsejable si, además, existe enfermedad cardíaca conocida asociada. Se utiliza O2 a elevadas concentraciones (ya que en el paciente asmático excepcional la hipoventilación con dosis altas de O2) con el objetivo de lograr la mejor oxigenación posible manteniendo la saturación siempre > 90 por ciento.

2.- Broncodilatadores agonistas beta-2 de acción corta. Salbutamol dosis inicial de 6 a 12 inhalaciones con sistema MDI y después 3-4 inhalaciones cada 20 minutos hasta que aparezcan síntomas de intolerancia. Si el paciente no puede coordinar con el sistema MDI se puede utilizar cámara espaciadora. Muchos pacientes van a requerir la nebulización del fármaco mediante la colocación de un dispositivo nebulizador conectada al chorro de oxigeno, durante la crisis aguda (solución de 2,5 mg /ml de Salbutamol, en nebulizador Bennet utilizando 0.5 ml de solución del fármaco en 2.5 ml de suero fisiológico) y puede repetirse cada 20 minutos en el servicio de urgencias o la UVI.

No suele ser necesaria la vía parenteral si se hace rápida y correctamente la vía inhalatoria. Las opciones en el broncoespasmo refractario son Adrenalina s.c. (0.3 ml de solución de Adrenalina al 1:1000 cada 20 minutos) con control ECG aconsejable, sobre todo, en pacientes de mayor edad.

3.- Corticoides por vía sistémica. A veces se recomienda utilizar una dosis inicial en bolo de 125 mg de metil-prednisolona ( Urbasón) y posteriormente 60-80 mg iv cada 6 horas. Actualmente, se tiende a la utilización precoz de los corticoides sistémicos en todas las crisis asma. En la crisis leves, puede esperarse al menos una hora para valorar si el tratamiento broncodilatador es suficiente. El corticoide tarda un mínimo de 2 horas en comenzar su acción antiinflamatoria. Como alternativa se puede utilizar el succinato de hidrocortisona (Actocortina) a dosis de 200-400 mg por vía intravenosa, que tiene un comienzo de acción algo más rápido, pero tiene mayores efectos secundarios agudos (reacción broncoespástica paradójica en pacientes con la triada ASA, mayor deplección de potasio o retención hidrosalina).

Si se puede utilizar la vía oral se administrarán dosis equipotentes de Prednisona o Deflazacort. 

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA

En general, estos fármacos no aportan demasiado a la primera línea, pero pueden utilizarse en un subgrupo de pacientes antes de plantearse la necesidad de ventilación asistida.

1.- Anticolinérgicos nebulizados. Se administrará bromuro de ipratropio (Atrovent "solución para nebulizador) a dosis de 250-500 mcg, si después de la las dos primeras dosis de Salbutamol la crisis no ha evolucionado bien o han aparecido efectos secundarios importantes. Esto esta todavía más indicado en pacientes cardiópatas que pueden empeorar por la taquicardia inducida por beta-2 miméticos. La dosis puede repetirse cada 6 horas.

2.- Teofilinas. Las dosis recomendadas son 6 mg/kg peso en 20-30 minutos como dosis de carga (en pacientes que no las están recibiendo) y 0.6 mg/kg/hora en perfusión continua para mantener niveles entre 10 y 15 mg/dl).

3.- Sulfato de magnesio intravenoso. Se administran 2 gramos iv en 20 minutos pudiendo repetir la dosis.  

TRATAMIENTO DE TERCERA LÍNEA

Medidas de ventilación asistida

La intubación y ventilación mecánicas están indicadas en los enfermos que muestran signos de agotamiento respiratorio, hipercarbia progresiva o signos de gravedad extrema con bradicardia y disminución de la frecuencia ventilatoria. La pCO2 normal o elevada ya se ha explicado que se considerará un signo de mal pronóstico. La finalidad es corregir la hipoxemia y asegurar una ventilación alveolar adecuadas. Los ventiladores que se utilizan son de tipo cíclico con volumen controlado, con frecuencias de 12-14 respiraciones por minuto, volúmenes no mayores de 7-8 ml /Kg con FiO2 inicial de 1 y utilización de PEEP de 0-5 cm H2O.

Criterios para hospitalización

Los criterios de ingreso en el hospital se deciden según los antecedentes del enfermo, la severidad de su asma previo y la severidad y rapidez de respuesta de la crisis. Si la PF inicial es < 60 por ciento y no mejora en una hora, con tratamiento broncodilatador enérgico es ingreso es obligado. Si aparecen signos físicos de agotamiento, o una PaO2 normal o elevada el ingreso no sólo es obligado, si no que requiere vigilancia estrecha en unidad de cuidados intensivos. El paciente también debe ingresar si se detectan complicaciones como infección respiratoria, neumonía o neumotorax. La falta de capacidad de un paciente o de sus familiares para aplicarle el tratamiento adecuado también es un criterio muy razonable de ingreso (niños, pacientes alcohólicos, pacientes con enfermedad mental o que viven solos y desasistidos socialmente).

Existen signos clínicos y parámetros funcionales de laboratorio, que hemos explicado con anterioridad, que anuncian un estado asmático que obligan al ingreso en UVI.

Tratamiento de mantenimiento (crónico)

El tratamiento de asma crónico necesita de un plan consensuado que considere cada uno de los fármacos disponibles para utilizarlos a largo plazo. así se establecen diferentes combinaciones de acuerdo a la clasificación de asma intermitente o persistente leve, moderada o severa. Los requerimientos farmacológicos son diferentes y se adecuan a la severidad del asma en un programa terapéutico escalonado (ver Tabla VI).

Tabla VI. Tratamiento escalonado del asma crónico

			Escalón IV
		Escalón III	Corticoides orales
	Escalón II	Beta-agonista de acción sostenida o Teofilinas	Beta-agonista de acción sostenida o Teofilinas
Escalón I	Corticoides inhalados (dosis bajas) o Cromonas o Teofilinas o Antileucotrienos	Corticoides inhalados (dosis altas) o Antileucotrienos	Corticoides inhalados (dosis altas)
Beta-agonista (demanda) Cromonas(profilaxis)	Beta-agonista (demanda)	Beta-agonista (demanda)	Beta-agonista (demanda)
Asma intermitente	Persistente leve	Persistente moderado	Persistente grave

Los antiinflamatorios y los broncodilatadores, utilizados por vía inhalatoria, constituyen la piedra angular del tratamiento del asma crónico. Los corticoides son actualmente los fármacos más eficaces y constituyen el tratamiento de fondo del paciente asmático.

En el asma intermitente se indicará un agonista beta-2 de acción corta a demanda (sin superar las 3-4 aplicaciones por semana) o previamente a la exposición al alergeno o al ejercicio. También pueden utilizarse las cromonas como alternativa profiláctica para ambas situaciones, sobre todo en niños y adultos jóvenes.

En el asma persistente leve, además de los broncodilatadores (sin superar las 3-4 aplicaciones al día) se deben utilizar los corticoides inhalados a dosis bajas de forma continua. Si aparecen síntomas nocturnos es conveniente utilizar un agonista beta-2 de acción sostenida. Los agonistas beta-2 de acción sostenida nunca se deben utilizar a demanda, sino de forma continuada. Si no revierten los síntomas cabe aumentar la dosis de corticoides inhalados o asociar teofilinas orales de liberación lenta. Esta última opción es preferible a las dosis altas de corticoides inhalados en la edad del crecimiento. En la última puesta al día de la Guías de Tratamiento del Asma, en esta fase parece que se aboga por la introducción de los agentes inhibidores de leucotrienos (Montelukast, Zafirlukast) como antiinflamatorios que podrían evitar el paso de asma persistente leve a moderada y las necesidades de corticoides.

En el asma persistente moderada, tienen su utilidad la dosis altas de corticoides inhalados y la asociación de agonistas beta-2 de acción sostenida o teofilinas por vía oral de liberación lenta. La asociación de bromuro de ipratropio no esta bien establecida en el control crónico del asma, sin embargo, pueden utilizarse en esta fase como complemento de los agonistas beta-2 (cuando son necesarios mas de 3-4 aplicaciones al día de agonista beta-2 de acción corta) por el efecto aditivo que tienen cuando se utilizan conjuntamente. También están indicados los antileucotrienos (Montelukast, Zafirlukast) que comienzan a ocupar un puesto importante en este escalón de tratamiento.

En el asma persistente severa juegan un papel importante las altas dosis de corticoides inhalados, además de los broncodilatadores de acción sostenida (considerándose aumento de dosis de éstos) y las teofilinas por vía oral de liberación retardada. En la mayoría de los casos es necesaria la utilización de corticoides por vía oral a largo plazo.

En esta aproximación escalonada, un mismo paciente puede encontrarse en diferentes fases de buen o mal control modificando. La pauta de medicación debe modificarse, pasando al escalón superior cuando no puede lograrse un buen control o empeoran los síntomas y estamos seguros que está usando la medicación de forma correcta. Está indicado el paso a un escalón inferior si se consigue un buen control. La recomendación actual es mantenerse con el tratamiento de un mismo escalón hasta conseguir al menos tres meses de buen control antes de modificar la pauta descendiendo de escalón. Este sistema nos permite identificar en cada paciente el tratamiento mínimo necesario para lograr el control de la enfermedad. Los agonistas beta-2 de acción corta se utilizan como medicación de rescate en todas las formas de asma y cuando ocurren las crisis agudas. No hay que olvidar que muchos pacientes tienen que utilizar tratamientos complementarios de factores desencadenantes, como, por ejemplo, el reflujo gastroesofágico, utilizando antiácidos, anti-H2 o inhibidores de la bomba .

Un programa diario de tratamiento del asma de este tipo comienza a parecerse cada vez más al tratamiento de una enfermedad crónica para la que se necesita una gran "compliance" como, por ejemplo, el tratamiento antiretroviral de alto rendimiento y la profilaxis de la infecciones en el sida. De la misma forma que en estos pacientes, no cabe olvidar dosis si se quiere obtener el control de la enfermedad. Un plan de tratamiento de un niño o un adulto joven en el Instituto o la Universidad, con asma persistente leve a moderada y RGE, sería como sigue:

"Comenzar el día con la aplicación de Budesonida inhalada, Salmeterol inhalado y tomar Cisaprida 15 minutos antes del desayuno y antiácido media hora después. Ingerir a las dos horas del desayuno un comprimido de Montelukast (Singulair) y, antes de hacer deporte en el instituto, aplicarse Salbutamol. Por la tarde, aplicar de nuevo Salbutamol para jugar un partido de baloncesto y antes de cenar de nuevo aplicarse Budesonida y Salmeterol inhalados y tomar Cisapride, para acabar el día con un inhibidor de la bomba (Omeprazol) y un antiácido antes de acostarse".

Situaciones especiales en el asma

El asma ocupacional está producido por exposición en el medio laboral, y, a veces, es difícil de detectar si no se piensa el mismo. Se conocen muchos agentes capaces de producir hiperreactividad bronquial por exposición laboral. El diagnóstico precisa medidas seriadas del PF en el trabajo y fuera del mismo, y un estudio alergológico completo. El tratamiento pasa fundamentalmente por cambio del puesto de trabajo.

En el asma de ejercicio la utilización de agonistas beta-2 de acción sostenida y las cromonas, de forma profiláctica, son los fármacos de elección.

También los agentes antileucotrienos se han mostrado eficaces en este tipo de asma.

El asma durante el embarazo puede ser preocupante por el temor al efecto nocivo de los medicamentos sobre el feto. La evolución puede ser variable con una proporción de empeoramientos en un tercio de las asmáticas embarazadas y por el contrario un tercio de mejoría sobre el estado previo. El asma mal controlada en la madre puede ser mas nocivo para el feto que el posible efecto pernicioso potencial de la medicación administrada. Los agonistas beta-2 y los corticosteroides inhalados o sistémicos pueden utilizarse con seguridad en el embarazo a las mismas dosis que fuera del mismo. Por tanto, las dos drogas fundamentales para el control de las crisis y para el control del asma crónico se pueden utilizar con las mismas pautas en la paciente embarazada.

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