El Médico Interactivo: Aula Acreditada. asma


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En las últimas tres décadas se ha ido produciendo un cambio progresivo en la comprensión de la fisiopatología del asma. En los años 70, se produjeron los descubrimientos referentes a la regulación del sistema adrenérgico y colinérgico del músculo liso bronquial, haciéndose especial énfasis en el equilibrio entre AMPc- GMPc y el Calcio intracelular. De ello derivó el descubrimiento y utilización de las drogas agonistas beta y anticolinérgicas. Entonces, el asma era considerada una enfermedad donde la broncoconstricción reversible jugaba el papel fundamental. Durante la década de los 90, se concede mayor importancia al proceso inflamatorio de base, asentándose el concepto de asma como una verdadera enfermedad inflamatoria de la vía aérea. Como consecuencia de esto comienza el tratamiento de fondo del asma con los corticosteroides. Hoy conocemos muchos aspectos de la inflamación en el asma bronquial. Sabemos que la inflamación de la mucosa bronquial no es exclusiva del asma severo, sino que existe también en el asma de leve y moderada severidad. En el milenio que comienza se está esbozando otro nuevo concepto que se refiere a "cambios estructurales" que ocurren como consecuencia de la inflamación persistente, cuya reversibilidad no es inmediata ni mucho menos completa, en contraposición con el concepto clásico de asma bronquial hasta el momento actual. Este nuevo concepto es el de "remodelación de la vía aérea".

A los pocos minutos de la exposición antigénica (en individuos atópicos) se desencadenan los mecanismos inmunológicos de síntesis, por parte de las células plasmáticas de anticuerpos específicos de tipo IgE y también alguna subclase de IgG. Este proceso requiere la colaboración de diferentes células inflamatorias como macrófagos y linfocitos B y T. Durante esta respuesta las células B son activadas por la interacción entre los antígenos de clase II del sistema HLA y células T helper. Una vez sintetizados los anticuerpos se fijan a la porción Fc del receptor de alta afinidad para IgE (FCERI) de mastocitos hísticos y de basófilos sanguíneos, lo que resulta en liberación de los mediadores de la reacción asmática precoz. Estos mediadores son fundamentalmente: la histamina, la triptasa, leucotrienos C, D y E, el factor quimiotáctico de los eosinófilos, el factor activador plaquetario (PAF), la bradikinina, el factor quimiotáctico de los neutrófilos, diferentes prostaglandinas (F2, E1, D2) y derivados de metabolismo del ácido araquidónico (tromboxano B2) El factor quiomiotáctico de los eosinófilos, preformado en los mastocitos atrae a los eosinófilos al lugar de la reacción, lo cual explica la eosinofilia periférica y en el esputo, característica de los pacientes asmáticos. Esta repuesta precoz del asma puede ser completamente inhibida por fármacos agonistas beta-2-adrenérgicos, tanto por su capacidad broncodilatadora como por su efecto bloqueante de la liberación de los mediadores celulares.

En una fase más tardía, no en la totalidad de los casos, pero en gran parte de asmáticos, aún expuestos a menores dosis de antígeno y previamente sensibilizados, desarrollan una respuesta más prolongada, lo que denominamos reacción asmática tardía, que comienza 3 ó 4 horas después y persiste por un período de hasta 12 horas. Esta respuesta tardía está mediada por los eosinófilos que producen leucotrieno C4 y PAF, contribuyendo directamente al estrechamiento y edema de las vías respiratorias, además eosinófilos y neutrófilos liberan proteína catiónica y proteína básica, los cuales producen disrrunpción de la mucosa bronquial y se activan nuevas respuestas hísticas inflamatorias que perpetúan la inflamación.

Mediante el estudio de células y mediadores del líquido procedente del lavado broncoalveolar (LBA) y de biopsias de mucosa bronquial (en enfermos a los que se les induce la respuesta asmática tras la inhalación de un alergeno) se han obtenido datos que confirman las hipótesis de las dos fases (precoz y tardía) de la respuesta inflamatoria. Inicialmente se detectan en el LBA aumento de los niveles de histamina, triptasa, prostaglandinas D2 y Leucotrieno C4, junto a la retención de linfocitos T en la mucosa. Después, a las 6 horas se detecta un aumento significativo de eosinófilos y neutrófilos en el LBA y en las muestras biópsicas de la mucosa y submucosa bronquial. Por último, a las 24 horas todo se normaliza permaneciendo tan sólo células T activadas, habiendo desaparecido los neutrófilos y eosinófilos.

La histamina produce vasidolatación capilar y edema en la mucosa bronquial así como broncoconstricción y las prostaglandinas, el PAF y los leucotrienos son potentes agentes broncoconstrictores. Las acciones de todos estos mediadores están realmente solapadas como puede observarse en la Tabla I.

Tabla I. Efectos fisiológicos sobre el pulmón de los mediadores primarios y secundarios del asma bronquial
Mediadores Histamina PAF Leucotrieno B4 Prostaglandinas (D2,E2) Tromboxano A2	Efectos fisiológicos Broncoconstricción, aumento permeabilidad vascular Broncoconstricción, aumento permeabilidad, reclutamiento eosinófilos Broncoconstricción, reclutamiento de leucocitos Broncoconstricción, aumento permeabilidad, secrección de moco Broncoconstricción, vasoconstricción pulmonar, secrección de moco

Como decíamos anteriormente, además la infiltración celular de la submucosa puede afectar las terminaciones nerviosas de las vías respiratorias y producir reflejos axonales que actúan desequilibrando el balance AMPc/GMPc del músculo liso bronquial exagerando la respuesta broncoconstrictora y modificando también la liberación de los mediadores celulares. El aumento del AMPc mediaría la broncodilatación y en ello se basa la utilización de agonistas beta-adrenérgicos y el aumento de GMPc mediaría la broncoconstricción y en ello se basa el efecto pernicioso de la estimulación vagal sobre el asma y el uso terapéutico de los agentes vagolíticos (anticolinérgicos).

Para explicar la patogenia del asma intrínseco (no mediado por ningún alergeno demostrable) las hipótesis que se barajan son de variado tipo. En principio, la respuesta inflamatoria comenzaría sin la fase precoz IgE mediada pero finalmente la respuesta sería (igual que en el asma extrínseca) de tipo celular predominante llevando finalmente al mismo proceso inflamatorio crónico. Los agentes iniciadores no están reconocidos pero bien pueden ser antígenos de variado tipo: inorgánico u orgánico, fundamentalmente agentes infecciosos.

El asma crónica o persistente se caracteriza por un proceso inflamatorio de la mucosa bronquial con una anormal acumulación de eosinófilos, linfocitos, mastocitos, macrófagos, células dendríticas y miofibroblastos. Esta respuesta más lenta ocurre como continuación de la interacción de mediadores que ya hemos explicado, en un círculo vicioso en el que mediadores y células producen mayor lesión del epitelio bronquial autoperpetuando el proceso inflamatorio. En todo este proceso, se concede capital importancia a la respuesta de tipo T helper-2 y las interleukinas 3, 4, 5, 6, 9 10 y 13. A este nivel es donde actuarían de forma más importante los corticosteroides en el asma. Se han podido determinar niveles detectables de interleucina 5 en el esputo indudido de pacientes con asma persistente y modificarlo con la administración de corticosteroides.

Todo este proceso inflamatorio conduce a un anormal depósito de colágeno subepitelial, hiperplasia e hipertrofia de la células caliciformes, del músculo liso bronquial, de las glándulas submucosas y de también de los vasos capilares. Estos cambios estructurales de la vía respiratoria son la base del llamado "remodelado bronquial" que en la actualidad está siendo objeto de un mayor protagonismo en la patogenia del asma. Las consecuencias del mismo serían en principio de tres clases. En primer lugar, el engrosamiento de la pared bronquial y la hipertrofia de la musculatura lisa aumentarían la resistencia basal de las vías respiratorias y contribuiría a la hiperrespuesta bronquial. En segundo lugar, el engrosamiento persistente de la vía respiratoria causa incompleta reversibilidad, primero subclínico y luego evidente que explicaría la mala evolución de determinados pacientes con asma, que muestran continuas exacerbaciones y un deterioro de la función pulmonar que se asemejan más a la EPOC. En tercer lugar, el aumento de la vascularización bronquial junto con la hipertrofia de las células caliciformes y glándulas submucosas puede causar un cambio en la composición del moco, que, además de ser más abundante, tiene más mucina y sufre pérdida de proteínas plasmáticas, dando lugar a un moco endurecido ("plugs") que causa obstrucción bronquial en las crisis severas de asma. En la actualidad se concede especial importancia al papel de la interleucina 11 en la patogénesis de la fibrosis bronquial y a la interleucina 13 y factor de crecimiento epidérmico en la metaplasia de las células caliciformes. Está por dilucidar como actuar terapéuticamente sobre este proceso de remodelación de la vía aérea y será el verdadero reto para las terapias que se desarrollarán en este comienzo del milenio.