Desde el punto de vista etiológico el asma es muy heterogéneo.
Clásicamente se ha utilizado la clasificación de asma alérgico (extrínseco) para
el tipo de asma que afecta a niños y jóvenes que tienen una historia familiar positiva
de atopía (rinitis, angioedema o ezcema), pruebas cutánea positivas a la inyección
subcutánea de extractos antigénicos, niveles séricos elevados de IgE y test de
provocación positivo a la inhalación del antígeno específico. Y por otra parte, el asma
idiosincrásico (intrínseco) para aquellos pacientes asmáticos en los que no
llegamos a detectar alergia a ningún antígeno, que suelen ser pacientes adultos con edad
superior a los 45-50 años y que tienen niveles de IgE normales y pruebas cutáneas
negativas. Sin embargo, esta clasificación es artificial, ya que es frecuente que
encontremos pacientes que comparten características de ambos tipos.
Existe un subtipo de asma generalmente intrínseco (no alérgico)
que se ha denominado triada ASA que comprende: asma, poliposis nasal e
intolerancia a la aspirina y otros AINE. Suele darse en pacientes mayores de 40 años y se
acompaña de síntomas de obstrucción nasal y disnea desencadenada por la toma de estos
fármacos. Se está investigando la utilidad de los agentes antileucotrienos como
terapéutica capaz de bloquear esta respuesta idiosincrásica, aunque el tratamiento de
elección es evitar tanto la aspirina como todo el grupo de fármacos denominados AINE. En
estos pacientes se puede utilizar como fármaco seguro antiálgico el dextropropoxifeno o
la codeína.
También se ha denominado asma ocupacional, y como
tal separado como una entidad aparte del asma clásico, a un grupo de reacciones de
obstrucción de la vía aérea como consecuencia de la exposición a diferentes agentes en
el lugar de trabajo, y aun conociéndose el agente causal, la respuesta inflamatoria y el
tratamiento no sigue estrictamente el patrón del asma alérgico.
Los alergenos desencadenantes son: pólenes de gramíneas silvestres
o cultivadas, hierbas, malezas y flores, árboles ornamentales y frutales, tipo olivo,
fresno, encina, avellano u olmo; ácaros del polvo, especialmente especies
Dermatophagoides, hongos aerovegetantes, como Aspergillus, Penicilium, Mucor, etc;
epitelios de animales (perro, gato, rata), plumas de aves, fibras textiles, y gran
variedad de alimentos, aditivos y medicamentos, con una lista interminable que sigue
creciendo.
Los elementos que contribuyen a la etiología del proceso asmático
podemos separarlos para su estudio y mejor comprensión en los siguientes epígrafes: 1)
La disrregulación del sistema inmune; 2) Factores genéticos; 3) Factores
neuro-humorales; y 4) Factores infecciosos y medio-ambientales.
Disrregulación inmune como causa del asma
Las investigaciones de la pasada década han dejado claro que
en el asma bronquial juega un papel fundamental la regulación alterada de la respuesta
inmune de tipo celular, en concreto la mediada por linfocitos T CD4+ (helper). A finales
de los 80 nace el concepto de respuesta inmune T helper tipo 1 (Th1) y tipo 2 (Th2). En el
asma bronquial el modelo de respuesta Th2 (mediado por interleucinas 4, 5 y 13) es
fundamental en la respuesta humoral B para la secrección de IgE, reclutamiento y
activación de los eosinófilos. Estudios de finales de los 90 confirman que el proceso
inflamatorio mediado por la anómala respuesta Th2 es la base del asma bronquial. La
pregunta que queda por contestar es ¿cúal o cuáles son los agentes que inician y/o
facilitan esta respuesta anómala Th2?
Factores genéticos
Desde hace décadas se acepta la existencia una predisposición
genética para desarrollar la enfermedad asmática; sospechándose que la tendencia a la
hipersensibilización corresponde a una herencia poligénica multifactorial. En algunas
familias con atopía se ha comprobado una relación con el haplotipo HLA-DR2/DW2 en el 95
por ciento de los respondedores con formación de IgE para el antígeno de la ambrosía.
El haplotipo HLA-A1-B8 se ha relacionado con dermatitis atópica complicada con rinitis o
asma y el HLA-A3-B7 con rinitis polínica que desarrollan asma. Es posible que existan
varios sistemas genéticos independientes que desempeñen un papel en la predisposición
al asma. La regulación de la respuesta celular Th2 antes comentada, está íntimamente
relacionada con la región q31-q33 del cromosoma 5. En esta región cromosómica, se
codifican las interleucinas 3, 4, 5, 9 y 13, y también: el factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrófagos; el receptor beta-2; y el factor de crecimiento de los
fibroblastos, todos ellos potencialmente importantes en el asma. Existe otro gen candidato
en la región q13 del cromosoma 11 asociada con la atopía y la hiperreactividad
bronquial, en dicha región se codifica la subunidad beta del receptor de alta afinidad
para la IgE en el mastocito (FcE.R1). Últimamente, otro hallazgo de particular relevancia
en la disrregulación inmune y la atopía severa es una mutación encontrada en la
alfa-subunidad del receptor de interleucina-4 (R576) que produce aumento de su función,
en un grupo de voluntarios con el síndrome hiper-IgE, dermatitis atópica severa,
asmáticos con niveles elevados de IgE y asmáticos con test de radioinmunoabsorción
positivo para determinados antígenos inhalados.
Alteración de la regulación neuro-humoral
La vía aérea es muy rica en inervación del sistema nervioso
autónomo. Estudios en animales sugieren que la activación de células inflamatorias y la
liberación de mediadores (leucotrienos, bradicininas) alteran los potenciales de
despolarización de la neuronas (fibras C) de bronquios y bronquiolos. Así, estímulos
menores de la vía respiratoria podrían provocar una contracción del músculo liso
bronquial. Además, una transmisión errónea adrenérgica se ha relacionado con el
broncoespasmo persistente, identifcándose un defecto en el receptor beta-2 adrenérgico
en algunos pacientes asmáticos. El papel de la acetilcolina y otros neurotransmisores
llamados neuropéptidos está siendo investigado. Los neuropéptidos en el asma están
ganando especial importancia. La neuroquinina A y la sustancia P forman parte de un
sistema independiente de excitación (no adrenérgica y no colinérgica) que causa
broncoconstricción y posiblemente la hiperrespuesta que explicaría la hiperreactividad
bronquial tanto en atópicos como en no atópicos. Por tanto, existe una estrecha
relación entre estímulos iniciadores de la respuesta inflamatoria, no necesariamente
alérgicos y reflejos neuro-humorales que son fundamentales en la hiperreactividad
bronquial. A este nivel podemos actuar con fármacos beta-adrenérgicos o
anticolinérgicos, hasta el momento actual.
Factores infecciosos y medio-ambientales
Las infecciones virales del tracto respiratorio son
precipitantes comunes de las crisis asmáticas. En un estudio británico se encontró que
hasta el 80 por ciento de adultos con crisis asmática, referían síntomas catarrales
precediendo a las sibilancias y la disnea. Esto es también la experiencia común de la
práctica clínica de nuestras consultas. Los agentes causales son: rinovirus, cornavirus,
virus influenza B, virus sincitial respiratorio y virus parainfluenza. Las bronquitis
bacterianas o por clamidias pueden desencadenar también broncoespasmo con menor
frecuencia. La hiperreactividad bronquial puede persistir durante varias semanas tras la
infección como consecuencia de un proceso inflamatorio de bajo grado iniciado por un
agente infeccioso de tipo viral. La cuestión de si un simple episodio de infección viral
puede desencadenar el proceso inflamatorio persistente y ser la causa de asma crónica es
hoy motivo de gran debate. Un posible papel del virus sincitial respiratorio (VSR) en el
desarrollo del asma ha sido considerado en particular en las sociedades urbanizadas. No
cabe duda del papel del VSR como agente productor de crisis de disnea en la primera
infancia, sin embargo, que el mismo predisponga al estado atópico o al asma permanece en
discusión.
Un aspecto novedoso a debatir se produce después de aparecer
publicaciones que han puesto de relieve una relación inversa entre la prevalencia de asma
y la utilización de vacunas contra agentes infecciosos. En un estudio japonés la
vacunación con BCG y el asma en la población infantil hasta los 12 años, tienen esta
relación inversa y en Guinea-Bissau se ha encontrado algo parecido con el sarampión y la
inmumidad adquirida al padecer la enfermedad. Esto ha dado lugar a interesantes hipótesis
sobre la modificación de las respuestas de inmunidad celular de tipo T helper al inicio
de la vida, con hiperestimulación del tipo Th1 en defecto de respuesta Th2 y desarrollo
de una protección específicamente para la hipersensibilidad inmediata y la persistencia
del proceso inflamatorio que daría lugar al asma.
¿Cuál sería el mecanismo por el cual la infección suprime la
respuesta Th2? Está bien establecido que determinadas secuencias de DNA encontradas de
forma natural en la mayoría de las bacterias promueven la respuesta Th1. También los
virus inducen la respuesta Th1 y algunos pueden inducir en las células B, a través de
fragmentos de RNA para proteincinasas antivirales una producción alterada de la IgE.
La contaminación ambiental, incluido el uso del tabaco, ozono,
emisión de gases de combustión de carburantes, es uno de los aspectos que con mayor
interés está siendo objeto de estudio en la etiopatogénesis del asma. Existe relación
entre el aumento de polución ambiental y las exacerbaciones del asma y también hay
evidencia de asociación entre la exposición al tabaco y el aumento de síntomas
respiratorios en la infancia. En el estudio más reciente realizado en Tucson (Tucson
Children´s Respiratory Study), donde se analizaron los efectos del fumador pasivo en una
cohorte de 1.000 niños entre 1980-1984, desde el nacimiento hasta los 11 años, se ha
objetivado que el hábito tabáquico materno prenatal está relacionado
(independientemente de la historia familiar de asma, bajo nivel socioeconómico o bajo
peso al nacer) con episodios de dificultad respiratoria infantil. Los efectos del tabaco
en la mucosa respiratoria del feto en los estadios iniciales de maduración pulmonar
predispondrían a la enfermedad respiratoria infantil. Avalando esta hipótesis existe un
modelo murino, donde se demuestra la exagerada respuesta de producción de IgE,
eosinofilia en sangre y tejido pulmonar e IgG-1 específica para ovoalbúmina, en ratas
previamente inmunizadas para ovoalbúmina que fueron expuestas al humo del tabaco.
