DEPRESIÓN

Fisiopatología de los trastornos depresivos

Se ha formulado que distintas circunstancias de naturaleza fisiológica pueden influir sobre los pacientes y, a través de la modificación del funcionalismo neurofisiológico y bioquímico, son capaces de determinar cambios que darán lugar a la manifestación de síntomas depresivos. De hecho, existe un volumen importante de hallazgos que han sido implicados en la fisiopatología de la depresión. Sin embargo, y al igual que ocurre con el tema de la etiopatogenia, no hay una definición clara de la situación. Además, muchos de los hallazgos han sido definidos como causas más que modificaciones derivadas de esta y por las que podría explicarse la presencia de un síntoma.

De todos modos, durante las tres últimas décadas se ha prestado una importante atención al estudio de los aspectos biológicos de la depresión.

Históricamente, existen varias líneas de evidencia que sugieren que las alteraciones biológicas desempeñan un papel importante en la aparición de los estados depresivos severos:

1) la constatación de un curso longitudinal marcado por episodios autónomos de depresión y/o manía que sugieren que es una enfermedad episódica o fásica. La severidad e intensidad de estos episodios difieren claramente de una reacción normal.

2) La presencia de un patrón distintivo de síntomas y signos (alteraciones del sueño, apetito, disminución de la libido, etc.) que sugieren que estos síntomas neurovegetativos pueden ser debidos a una alteración de la función en el cortex prefrontal, diencéfalo, y del sistema límbico.

3) La frecuente historia familiar de depresión

4) La respuesta a los tratamientos somáticos tales como antidepresivos (AD) y terapia electroconvulsiva (TEC), así como las observaciones de que la enfermedad (depresión y/o manía) puede ser inducida por medicaciones.

De todos modos, conviene señalar que la identificación de una alteración biológica no prueba necesariamente que exista una relación causal con la depresión. Esto puede reflejar simplemente que puede ser valorada objetivamente, tal como una cuantificación de un cambio en la actividad psicomotora, o un epifenómeno que resulta de alguna otra alteración como la deprivación del sueño o la pérdida de peso.

Aunque estos epifenómenos pueden ser todavía de valor en la evaluación de la severidad de la depresión, no hay garantía de que esta información explique los mecanismos subyacentes de la patofisiología de la enfermedad. Solo con el desarrollo de un mayor conocimiento de los mecanismos de regulación neuronal y neurofisiológicos, tanto de la salud como de los estados de enfermedad, se podrá establecer algún tipo de conclusión acerca del significado etiopatológico de las alteraciones biológicas.

Por otra parte, al considerar el papel de los procesos biológicos en la depresión es útil distinguir entre alteraciones dependientes del estado (marcadores de estado) y las alteraciones más persistentes (marcadores de rasgo). Una alteración completamente dependiente del estado está presente solamente durante la fase activa de la enfermedad, y puede reflejar por tanto un correlato patofisiológico de un episodio agudo de la misma. En cambio, los marcadores de rasgo pueden ser detectados antes, durante y después de la fase aguda. Estos últimos pueden ser particularmente útiles como marcadores en estudios familiares (si son innatos) o como factores que pueden predecir la vulnerabilidad a la enfermedad. Evidentemente, los resultados obtenidos mediante los estudios longitudinales ofrecerán datos importantes para diferenciar estas alteraciones. En la actualidad, la escasez de este tipo de estudios, aparte de otros problemas metodológicos, hace difícil diferenciar la naturaleza de muchos hallazgos.

 

Hallazgos bioquímicos

Neurotransmisores

Las hipótesis bioquímicas evolucionaron a partir de las observaciones clínicas que relacionaron la aparición de síntomas depresivos en ciertos pacientes tras la utilización de la reserpina - un deplector de noradrenalina, serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) y dopamina. Posteriormente, la investigación en este campo se desarrolló de forma importante tras el hallazgo de que ciertos fármacos, que inhiben la captación neuronal y aumentan la disponibilidad sináptica de estos transmisores o que inhiben su metabolismo, son tratamientos efectivos de la depresión.

Como ya se mencionó previamente en otros apartados, los investigadores se centraron en las hipótesis del déficit de monoaminas durante largo tiempo. Los esfuerzos realizados para identificar anomalías bioquímicas consistentes en los pacientes con trastornos del estado de ánimo sólo han tenido un éxito parcial. Entre estos esfuerzos están la determinación de los niveles urinarios, sanguíneos, cerebral y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), dopamina, ácido homovanillínico (HVA), 5-HT y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).

Más recientemente la investigación se centró en el estudio de la densidad de receptores en los cerebros de víctimas de suicidio, en los cuales se hallaron aumentos de la densidad de los receptores 5-HT2 y alfa2 , lo que sugirió que estos sistemas estaban "sobrerregulados" en la depresión.

La observación de que los antidepresivos tricíclicos (ADT) inhiben la captación neuronal de noradrenalina y 5-HT sentó la base de una teoría de captación (también llamada recaptación) en el mecanismo de acción de estos agentes y proporcionó más pruebas sobre el papel de estos neurotransmisores en la etiología de los trastornos del estado de ánimo.

Sin embargo, existen algunas evidencias que han mostrado las imperfecciones de esta teoría: (1) la inhibición de la recaptación se produce a las pocas horas, mientras que la mejoría del estado de ánimo se produce varias semanas después; (2) los inhibidores de la recaptación, como la anfetamina y la cocaína, no son "antidepresivos" efectivos; y (3) algunos antidepresivos efectivos (p. ej., trimipramina, bupropión, tianeptina) poseen efectos prácticamente nulos sobre la inhibición de la recaptación.

A pesar de estas importantes incoherencias, el reciente influjo de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como la fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y citalopram sigue manteniendo en vanguardia esta explicación.

A medida que se ha prestado una mayor atención a los receptores y los subtipos de éstos, se han desarrollado nuevas teorías que incorporan las alteraciones observadas en la sensibilidad de los receptores. El tiempo necesario para que se produzca una "hiporregulación" (es decir, una disminución de la densidad de los receptores) de los receptores beta-adrenérgicos inducida por antidepresivos está estrechamente relacionado con el tiempo de aparición de una mejoría clínica. Además, los ADT y los IMAOs, así como la TEC "hiporregulan" los receptores beta.

Pero también se han encontrado imperfecciones en esta teoría; algunos antidepresivos no "hiporregulan" los receptores beta, y ciertas maniobras farmacológicas que reducen el tiempo de "hiporregulación" no aceleran el tiempo hasta la aparición de una mejoría clínica.

Posteriormente, el interés se centró en el receptor 5-HT2, el cual parecía estar "hiperregulado" en la depresión e "hiporregulado" por los antidepresivos. Esta teoría también tiene fallos, ya que los neurolépticos y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) también "hiporregulan" el receptor, mientras que la TEC lo "hiperregula". El estudio de los registros de la actividad neuronal en células únicas tras la aplicación microiontoforética de 5-HT sugiere que la vía común y final de la eficacia de los antidepresivos puede ser a través de la estimulación de la neurotransmisión de la 5-HT. A través de una serie de mecanismos (sensibilización de los receptores post-sinápticos, desensibilización de los autorreceptores somatodendríticos presinápticos y terminales), se ha podido observar que los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos, ISRS, IMAO y la TEC facilitan la neurotransmisión de la 5-HT, pero no de la noradrenalina. No obstante, los sistemas de los neurotransmisores cerebrales no están aislados en pequeños compartimientos estancos, sino que actúan de forma interdependiente. Estas interrelaciones producen confusión tanto en las teorías existentes como en las actuales complejidades que continúan retando e intrigando a los investigadores. Por ejemplo, la "hiporregulación" de los receptores beta inducida por los antidepresivos se produce únicamente si el sistema serotoninérgico está intacto; del mismo modo, la integridad del sistema noradrenérgico debe estar conservada para que pueda producirse una "hiporregulación" del receptor 5-HT2 . Se ha observado que existen interdependencias similares entre la 5-HT y la dopamina y entre la noradrenalina y la dopamina.

Finalmente, la serotonina y la noradrenalina son dos de los muchos neurotransmisores y neuromoduladores que existen en el cerebro. El hecho de que estas dos sustancias hayan compartido el centro de atención de las investigaciones neurofarmacológicas durante tres décadas puede ser debido más a un artefacto histórico que a su papel causal en la etiopatogenia de los trastornos del estado de ánimo.

 

Hallazgos neuroendocrinológicos

Eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal

En la depresión se hallan frecuentemente anomalías del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS). La liberación del factor liberador de corticotropina (CRF) por parte del hipotálamo está parcialmente regulada por neurotransmisores como la 5-HT, noradrenalina, acetilcolina y el ácido gamma-aminobutírico (GABA). La CRF, a su vez, estimula la liberación hipofisaria de corticotropina (ACTH), lo cual produce un aumento de la producción suprarrenal de cortisol. Se ha observado que en la depresión mayor existe una hipersecreción de cortisol, y más recientemente, se han observado niveles elevados de CRF en el LCR de los pacientes deprimidos. Actualmente se dispone del soporte anatómico de un eje HHS hiperactivo gracias a estudios que han hallado un crecimiento de la hipófisis y de las glándulas suprarrenales en los pacientes con una depresión mayor. Estas observaciones han sido citadas para poder postular el papel de una "hiperactividad del CRF" en la patogénesis de la depresión. Otra prueba a favor de la relación entre las anomalías del eje HHS y la depresión procede de la observación de que la administración por vía oral de un esteroide potente, la dexametasona, no produce la esperada supresión por retroalimentación del cortisol que se observa habitualmente en individuos normales. Aproximadamente entre el 40 y el 50 por ciento de los pacientes con una depresión endógena mantienen unos niveles plasmáticos anormalmente elevados de cortisol tras una dosis de 1 mg de dexametasona.

Desde principios de los años 80 se pretendió utilizar la prueba de supresión con dexametasona (PSD) con una finalidad diagnóstica, en lugar de como un instrumento en la investigación neuroendocrina de la depresión. La PSD estuvo de moda entre los médicos durante varios años antes de que las investigaciones demostraran que esta prueba daba un gran número de falsos positivos en pacientes no deprimidos que presentaban otro tipo de trastornos psicológicos y orgánicos. Además, se observaron diferencias interindividuales importantes en relación con la biodisponibilidad de la dexametasona, lo cual sugería que la supresión o la falta de supresión del cortisol plasmático estaba parcialmente relacionada con los niveles plasmáticos de dexametasona.

 

Eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo

Desde hace muchos años, las anomalías de la función tiroidea se han relacionado con los trastornos del estado de ánimo, ya que el hipotiroidismo a veces se presenta como un síndrome depresivo y el hipertiroidismo es a veces la causa secundaria de una hipomanía. Una pequeña minoría de pacientes con depresión muestra una respuesta aplanada de la hormona estimulante del tiroides (TSH), de origen hipofisario, tras la infusión de hormona liberadora de tirotropina (TRH). Se han observado unos hallazgos similares en la manía. El trastorno bipolar de ciclo rápido se ha asociado frecuentemente con alteraciones de la función tiroidea, existiendo pruebas experimentales preliminares de que este trastorno puede tratarse con dosis hipermetabólicas de L-tiroxina (T4 ). Durante varios años los médicos han utilizado la triodotironina (T3) para potenciar a los antidepresivos en la depresión resistente al tratamiento. Aunque las investigaciones no han confirmado de forma concluyente la eficacia de esta técnica, existen suficientes pruebas médicas para seguir manteniendo su uso.

Las pruebas de funcionalismo tiroideo poseen un papel bien establecido dentro de la psiquiatría clínica, pero aún no se ha podido establecer el significado de las alteraciones leves del eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo (HHT) en la patogénesis de la depresión mayor.

 

Neuropéptidos

La cantidad de neuropéptidos existentes en el sistema nervioso central es incontable. Se ha observado que estos péptidos de pocos aminoácidos poseen funciones neurotransmisoras y neuromoduladoras, así como que coexisten con los neurotrans- misores más tradicionales. Las investigaciones que intentan relacionar los neuropéptidos con los trastornos del estado de ánimo aún están en fase de desarrollo, pero cada vez se centran más las investigaciones en sustancias como la colecistoquinina, la somatostatina, el péptido intestinal vasoactivo, vasopresina, oxitocina, las endorfinas, encefalinas y neurotensina.

Finalmente, tanto la CRF como la TSH son mediadores entre los neuropéptidos y el sistema neuroendocrino.

 

Hallazgos neurofisiológicos

Los trastornos del sueño son característicos de los trastornos del estado de ánimo, estando la depresión asociada con el insomnio o la hipersomnia y la manía con la disminución de la necesidad de sueño. Los estudios electroencefalográficos durante el sueño en la depresión han hallado una alteración en la continuidad del sueño, reducción del tiempo total de sueño, disminución de la latencia de los movimientos oculares rápidos (REM) (es decir, el tiempo entre quedarse dormido y la aparición del primer período REM), aumento de la densidad REM y reducción del sueño no REM. Se ha propuesto que la disminución de la latencia REM es un marcador biológico de la depresión endógena. No obstante, los estudios del sueño en la depresión no están faltos de controversias, ya que se ha mencionado que las anomalías anteriormente citadas no son específicas de la depresión y que además, éstas no siempre están presentes en los individuos deprimidos. No obstante, los trastornos del sueño y de otros aspectos del ritmo circadiano continúan siendo áreas prometedoras de la investigación. Por ejemplo, la privación del sueño posee un efecto antidepresivo transitorio y se ha utilizado para potenciar la respuesta de los fármacos antidepresivos, para acelerar el momento de inicio de su acción, para prevenir episodios recurrentes de alteración del estado de ánimo, y para predecir la respuesta al tratamiento con fármacos antidepresivos o con TEC. La deprivación del sueño también se ha relacionado con la precipitación o el aumento de la gravedad de la manía. Se propuso que parte de la eficacia de los fármacos antidepresivos era debida a que son supresores del sueño REM. No obstante, esta teoría ha tenido que ser descartada a partir de la observación de que la trimipramina, un antidepresivo tricíclico, no suprime el sueño REM pero en cambio sí que posee un buen efecto antidepresivo.

 

Hallazgos neurorradiológicos

Estudios anatómicos/estructurales

La introducción en la practica clínica de la tomografía axial computarizada (TAC) y la Resonancia Magnetica Nuclear (RMN) despertó un gran interés para investigar los correlatos estructurales de disfunción del SNC en varios trastornos psíquicos. Se ha informado de este modo hallazgos de atrofia cortical en síndromes afectivos severos unipolares y bipolares. No se encontró que estos hallazgos tuvieran relación con cualquier tratamiento somático. En cambio, estos hallazgos han sido relacionados con la edad, la severidad de la enfermedad, la cronicidad de la misma, y los niveles elevados de cortisol.

Mediante el estudio con RM, algunos investigadores han informado del hallazgo de lesiones subcorticales en los trastornos afectivos; en concreto, se ha informado de la presencia de pequeñas lesiones intensidad aumentada en regiones paraventriculares en pacientes con trastornos unipolares y bipolares. Estas lesiones, similares a las placas vistas en la esclerosis múltiple, han sido valoradas por algunos investigadores como posibles secuelas neurobiológicas de enfermedades afectivas severas.

Más recientemente, también se ha encontrado una reducción bilateral en el volumen del núcleo caudado de pacientes con depresión.

Aunque se desconoce las implicaciones de la atrofia cerebral y otras lesiones documentadas en diferentes estudios, tales cambios son probablemente más características de pacientes que sufren de trastornos afectivos refractarios o de curso crónico.

 

Estudios de neuroimagen funcional

Las modernas técnicas de neuroimagen funcional, la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía por emisión de fotones (SPECT), están contribuyendo de modo importante en la investigación de la fisiopatología de los trastornos afectivos. Las alteraciones encontradas con estas técnicas en pacientes con depresión mayor, sin embargo, aún no han resuelto si se trata de marcadores de estado o de rasgo.

Las alteraciones del metabolismo cerebral y del flujo sanguíneo cerebral halladas en pacientes con trastornos afectivos, con la PET y la SPECT respectivamente, se encuentran localizadas principalmente en la región prefrontal, en estructuras paralímbicas (como el cortex orbitofrontal y temporal anterior), en estructuras límbicas (como el cíngulo anterior y la amígdala), y de forma más inconsistente en regiones subcorticales (ganglios básales y el tálamo).

Las alteraciones en múltiples localizaciones sugiere que, más que la alteración de una región cerebral concreta, en la fisiopatología de la depresión están implicados circuitos neuronales complejos que incluyen numerosas estructuras cerebrales. Basándose en esos hallazgos se ha sugerido la alteración en circuitos límbico-talámico-cortical y límbico-estriotalámico en los trastornos afectivos. Por otra parte, la localización de las alteraciones funcionales en regiones cerebrales anteriores facilita el diagnóstico diferencial mediante PET y SPECT entre la pseudodemencia depresiva y la demencia tipo Alzheimer, en la que característicamente se encuentran afectadas las regiones cerebrales posteriores. En la actualidad, esta es la única indicación clínica aceptada del SPECT para los trastornos del estado de ánimo.

Finalmente, conviene señalar que, aunque existe cierto consenso en la localización de las alteraciones, el tipo de alteración (aumento o disminución de la actividad) en estas regiones es un tema de controversia. En los pacientes con depresión se han descrito tanto aumentos como disminuciones, e incluso ausencia de cambios en el metabolismo cerebral y del flujo sanguíneo en estas regiones.

 

Hallazgos inmunológicos

En los últimos veinte años también se ha constatado un creciente interés por el estudio de relación entre el sistema inmune y los trastornos afectivos. El tema se ha enfocado, principalmente, desde tres puntos de vista:

• Las alteraciones de la afectividad como cofactores en el desencadenamiento, curso y pronóstico de la enfermedad del sistema inmune.

• La consideración de la depresión como una enfermedad neuroinmune.

• La depresión como un modelo de interacción neuroendocrina.

A pesar del interés que despertó la investigación en este campo, son pocos los datos claramente definidos acerca de esta relación. Por esta razón, se ha planteado, desde una perspectiva de integración, que quizá esta relación debería considerarse como una alteración del network SNC-sistema endocrino-sistema inmune.

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