ALZHEIMER

Tratamiento^22,23

La actitud terapéutica ante la Enfermedad de Alzheimer era hasta hace pocos años, con mucha frecuencia nihilista o se limitaba al control sintomático de las alteraciones de conducta, algo sorprendente para una enfermedad de consecuencias tan devastadoras. Esta actitud ha cambiado de forma importante, siendo la corriente actual la de considerar que aunque la enfermedad no tiene por el momento cura, no quiere decir que no tenga tratamiento. Debido a las devastadoras consecuencias personales y familiares de esta enfermedad, su abordaje terapéutico es de importancia fundamental no solo para el paciente y sus familiares, sino también para el conjunto de la sociedad. El tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer puede ser dividido en primario o preventivo, secundario y terciario o paliativo. En este momento no existen tratamiento primarios capaces de evitar con éxito la aparición de la enfermedad. Los tratamientos terciarios son ciertamente útiles para disminuir la carga familiar y social que genera la enfermedad, pero con certeza es el tratamiento secundario, para reducir la progresión de la enfermedad o/y disminuir las alteraciones clínicas que ésta produce, el más desarrollado. Este tratamiento está basado principalmente en el uso de fármacos con propiedades anticolinesterásicas, que se ha demostrado que son capaces de revertir en menor o mayor grado los déficits cognitivos y conductales de la Enfermedad de Alzheimer, retrasar el tiempo de ingreso en instituciones de estos pacientes y posiblemente reducir la velocidad de progresión de la enfermedad.

El paciente y sus familiares deben ser informados de que desgraciadamente, en el momento actual, no hay un tratamiento capaz de curar la Enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la ausencia de tratamiento curativo no quiere decir que no haya tratamiento para la enfermedad, existiendo tratamientos que mejoran los síntomas cognitivos y las alteraciones de conducta, así como terapias que posiblemente disminuyan la progresión de la enfermedad. Diversos compuestos están actualmente en fase de ensayo clínico y ótros van a aparecer en los próximos años, por lo que es necesario un actualización periódica en los nuevos tratamientos de esta enfermedad. Para una mayor información sobre las drogas en fase de ensayo clínico puede visitarse la web http://www.alzheimers.org/trials/index.html.

Dado que se conoce que los pacientes con "deterioro cognitivo leve" presentan un riesgo alto de desarrollar Enfermedad de Alzheimer y que los estudios sobre esta enfermedad parecen indicar mejores resultados si se interviene precozmente, estos sujetos están siendo objeto de diferentes ensayos clínicos sobre la capacidad de prevenir la evolución a Enfermedad de Alzheimer.

 

Tratamiento de las alteraciones cognitivas

Debido a que el déficit colinérgico es la alteración en los neurotransmisores predominante en la Enfermedad de Alzheimer, el tratamiento de las alteraciones cognitivas se realiza mediante fármacos que reviertan este déficit colinérgico. Muchos años antes ya se estaba usando la terapia de reemplazo de un neurotransmisor en la enfermedad de Parkinson. Utilizando esta enfermedad como modelo, el aumento en la acción de un neurotransmisor se consigue mediante un aumento en su síntesis, una disminución en su degradación y finalmente la sustitución del neurotransmisor por un compuesto análogo agonista. Para que esta acción sea posible es necesario una acción más prominente a nivel del sistema nervioso central que a nivel periférico, porque si no los efectos secundarios hacen inviable esta terapia. Esto último puede conseguirse mediante la disminución de la acción periférica por un compuesto inhibidor asociado. Una aproximación terapéutica similar en la Enfermedad de Alzheimer incluiría el uso de precursores de acetilcolina, inhibidores de la acetilcolinesterasa y finalmente agonistas de los receptores postsinápticos muscarínicos y de los receptores presinápticos nicotínicos. El método de terapia colinérgica más desarrollado y con mejores resultados hasta la fecha es el tratamiento con agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa o fármacos anticolinesterásicos, el enzima encargado de lisar la acetilcolina y cuya inhibición aumenta los niveles de este neurotransmisor.

 

Tabla V. Características clínicas de las demencias

TIPO DE DEMENCIA	CLÍNICA	EXPLORACIÓN	TAC/RM	EEG
Enfermedad de Alzheimer	Disminución de memoria Desorientación Alt. Del lenguaje Apraxias, agnosias	Exp. Neurológica básica: normal MME <24-26 Articulación del lenguaje: normal	Atrofia corticosubcortical	Enlentecimiento difuso
Demencia frontal	Transtorno de conducta y planificación prominente	Orientación y memoria normal Alt. en planificación (test torre de Londres, test Wisconsin); alteraciones en el lenguaje	Atrofia frontal frontotemporal	Normal
Enfermedad por cuerpos de Lewy	Fluctuacion Alucinaciones visuales Intolerancia a neurolépticos	Parkinsonismo	Atrofia corticosubcortical	Enlentecimiento difuso
Demencia vascular	Factores de riesgo vascular Antecedentes de ictus Deterioro motor	Hemiparesias Alteración del habla Transtorno de la marcha	Lesiones vasculares en la TAC o RM focal (infartos cerebrales, lesiones isquémicas en sustancia blanca)	Enlentecimiento total
Encefalopatía espongiforme	Deterioro de funciones cognitivas. Mioclonias	Ataxia, parkinsonismo	Atrofia corticosubcortical. En RM aumento de densidad en ganglios basales en T2	Complejos periódicos focales

Farmacologia de los anticolinesterásicos

La intervención farmacológica con anticolinesterásicos antecede los trabajos de Dale y Hunt, en los inicios del siglo sobre la capacidad de la acetilcolina y otros ésteres de la colina como neurotransmisores. El primer organofosforado se sintetizó en 1850, y el alcaloide fisostigmina se utiliza por primera vez en 1870 en el tratamiento del glaucoma. En 1930 se comienzan a usar anticolinesterásicos por sus propiedades sobre el músculo esquelético, pero su utilización como tratamiento de las demencias es relativamente reciente. La tacrina se utiliza por primera vez en la Enfermedad de Alzheimer en 1986 y es posible usarla como tratamiento de esta enfermedad desde 1993.

Los inhibidores actualmente disponibles en nuestro país para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer son la tacrina, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina. Otros agentes actualmente están en periodo de aprobación o de desarrollo, como el metrifonato, la eptastigmina y la fisostigmina de liberación controlada.

La acetilcolinesterasa es una proteína codificada por un solo gen localizado en el cromosoma 7, con tres isoformas debido a procesamientos alternativos durante la formación del mRNA. Estas difieren en su región terminal consistente en 3-28 aminoácidos. Los 547 aminoácidos restantes son comunes, siendo esta región donde está el centro y el lugar donde se unen los compuestos inhibidores. Las diferentes isoformas van a presentar una capacidad catalítica y de unión a inhibidores similar, difiriendo unicamente en la localización. Por ello, la acción de un inhibidor va a depender solo de la capacidad de acceso a estos lugares.

Es preciso tener en cuenta además que la butirilcolinesterasa, un enzima con una función no conocida en la actualidad, producido en el hígado y presente sobre todo en el plasma, aunque también se ha detectado en el sistema nervioso, tiene una capacidad de unirse a los inhibidores de las colinesterasas, disminuyendo en parte la acción de éstos por esta vía. Se cree además que gran parte de la toxicidad periférica de los anticolinesterásicos va a depender de su afinidad por la butirilcolinesterasa.

La principal función biológica de la acetilcolinesterasa es la terminación de la neurotransmisión en las sinapsis colinérgicas por hidrólisis de la acetilcolina. Estudios realizados en el Torpedo y posteriormente en mamíferos, han revelado que el centro activo de la acetilcolinesterasa reside en la base de una cavidad de 18-20 Å, formada sobre todo por aminoácidos aromáticos. La distribución de las cargas del enzima es tal, que los campos electrostáticos dirigen los sustratos catiónicos a la base de la cavidad. Las sustancias anticolinesterásicas deben ser moléculas hidrofóbicas para atravesar la barrera hematoencefálica, difiriendo su mecanismo de acción. Según este mecanismo de acción, los inhibidores de la colinesterasa se dividen en reversibles, carbamilantes o pseudoirreversibles y por último irreversibles. La tacrina, donepezilo, galantamina y huperzine-A son inhibidores reversibles, de alta afinidad, no covalentes. Como el compuesto polar edofronio, se unen al centro activo ocupando el lugar de unión de la colina y compitiendo con ésta. Aunque la disociación de los inhibidores reversibles es relativamente rápido, su alta afinidad y retención en el sistema nervioso central promueve su unión y inhibición repetida. La heptylphysostigmine (eptastigmina) y la rivastigmina son agentes carbamílicos o pseudoirreversibles, que reaccionan con la serina del centro activo para formar un enzima carbamílada, que no es capaz de hidrolizar el substrato. Esta unión es de estabilidad moderada, con una vida media de varios minutos. Además el compuesto carbamílico puede actuar como un substrato alternativo, cuyas especies intermedías pueden actuar como inhibidores. Por último, los compuestos organofosforados, agentes fosforilantes o irreversibles, como el 2,2,-diclorovinyl dimetil fosfato (DDVP), inhibidor activo derivado del metrifonato, también reaccionan de forma covalente con el enzima para formar un enzima fosforilado inactivo. Como la defosforilización tiene una vida media de varias horas o días, más lenta que la decarbamilación, estos agentes puede considerarse hemisustratos. El DDVP forma un enzima dimetoxifosforil, con el fosfato conjugado a la serina 203 del centro activo, con una vida media extraordinariamente larga (52 días).

 

Aplicación clínica del los anticolinesterásicos

Inhibidores de la colinesterasa de primera generación

La tacrina (Cognex®) fue el primer anticolinesterásico usado para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Se une de forma no selectiva a la acetilcolinesterasa y a la butirilcolinesterasa. El primer ensayo doble ciego controlado contra placebo con tacrina se llevó a cabo en 1986, describiéndose una llamativa mejoría con escasa evidencia de efectos adversos en 17 pacientes con Enfermedad de Alzheimer leve o moderada. Los estudios subsiguientes llevados a cabo encontraron mejorías más modestas, de alrededor 1-2,5 puntos, sin que esté claro si esta mejoría tiene significación clínica. Un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo mostró un cambio medio en el ADAS-cog de 4.1 en 27 por ciento de pacientes que tomando 160 mg/día de tacrina y completaron el estudio. La alta tasa de abandonos se debió a los efectos secundarios anticolinérgicos y sobre todo a la hepatotoxicidad. Estos hechos, junto con la vida media corta que obliga a tomar la medicación cada seis horas son los factores que han llevado al prácticamente generalizado rechazo de este tratamiento.

Inhibidores de la colinesterasa de segunda generación

Con el donepezilo (Aricept®) se inicia la segunda generación de agentes anticolinesterásicos, de vida media más larga y menores efectos secundarios. Se une más selectivamente a la acetilcolinesterasa que a la butirilcolinesterasa y su vida media de 70 horas permite su ingesta en una dosis diaria. Se utiliza a dosis de 5 mg inicialmente, incrementándose si hay buena tolerancia a 10 mg/día en dosis única nocturna. Dos grandes estudios multicéntricos doble ciego controlados con placebo, con seguimiento durante 12 y 24 semanas mostraron un efecto significativo, aunque modesto, de esta medicación. La tasa de abandonos fue de 15 por ciento en pacientes tomando 5 mg/día y 32 por ciento en los que tomaban 10 mg/día, sin evidenciarse hepatotoxicidad. La mejoría en puntuación del ADAS-cog fue de 3.1 puntos.

La rivastigmina (Exelon®, Prometax®) es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que ha sido comercializado recientemente. Presenta una relativa especificidad por un subtipo de acetilcolinesterasa conocido como G1 está presente en mayor concentración en pacientes con Enfermedad de Alzheimer y en el hipocampo, con lo que podría existir una mayor selectividad en su acción. Se utiliza en dosis iniciales de 1,5 mg/12 horas, incrementándolo cada 2 semanas 1,5 mg/12 horas hasta la aparición de efectos secundarios o hasta conseguir una dosis máxima de 6 mg/12 horas. Un ensayo multicéntrico doble ciego controlado con placebo ha demostrado un efecto positivo en el grupo de tratamiento a dosis altas entre 6 y 12 mg/día, con una mejoría de 4.6 puntos al final de las 26 semanas del ensayo. Un 65 por ciento de los pacientes completaron el estudio.

La galantamina (Reminyl®) es un anticolinesterásico de origen natural, derivado de un alcaloide de la flor Galanthus nivalis. Es un inhibidor selectivo de la acetilcolinesterasa, reversible y de larga duración. Ha sido comercializado en nuestro país recientemente, presentando unas indicaciones, tolerancia y perfil de eficacia similar a los anticolinesterásicos anteriormente señalados.

El metrifonato se trata de una prodroga con una vida media corta, pero su metabolito, el 2,2,-dimetil diclorovinil fosfato (DDVP) forma complejos estables con la acetilcolinesterasa, con el resultado de una inhibición de larga duración, administrándose una dosis al día. El resultado de un ensayo clínico, mostró un efecto de 2,8 puntos en el ADAS-cog, con una excelente tolerancia (79 por ciento de pacientes que completaron el ensayo). Incluso en un ensayo posterior, han completado el estudio el 89 por ciento de los pacientes, lo que ha llevado a sugerir su uso de dosis más altas. Sin embargo, en los estudios en fase III algunos pacientes han desarrollado debilidad muscular, lo que ha retrasado su comercialización.

Los cuatro inhibidores de la acetilcolinesterasa de los que existe mayor experiencia hasta la fecha han demostrado una mejoría en los síntomas cognitivos en un grupo de pacientes con Enfermedad de Alzheimer moderado o leve. Hay que tener en cuenta que dada la capacidad de reserva cerebral, es preciso tener importantes lesiones para desarrollar síntomas de demencia, lo que hace que cuando los síntomas están instaurados la capacidad de estos tratamientos de revertirlos sea menor. Todos estos fármacos operan dentro de una ventana terapéutica definida como el rango de inhibición de la acetilcolinesterasa asociada con eficacia. Esta ventana se ha establecido entre un 40 a un 90 por ciento de inhibición. El máximo nivel de inhibición que puede alcanzarse sin efectos secundarios periféricos probablemente difiera entre ellos. Metodológicamente, no es posible comparar los resultados de los ensayos clínicos con estas cuatro drogas entre ellos, por diferencias en el diseño del estudio, selección de los pacientes, dosis, etc. Por el momento, la eficacia debe considerarse similar, así como la incidencia de efectos secundarios, a excepción de la tacrina por la hepatotoxicidad. Además posiblemente existan una diferente tolerancia y eficacia en un paciente individual. El modo de utilización habitual de estos tratamientos es comenzar con una dosis baja para minimizar los efectos secundarios y luego ir aumentando hasta un máximo tolerado en dos meses aproximadamente. Los efectos secundarios más habituales suelen ser náusea, vómitos y dispepsia, enrojecimiento facial y diarrea generalmente transitorios y durante la fase de escalada. A dosis establecidas, puede aparecer anorexia y bradicardia, que no suelen ser los suficientemente relevantes para exigir la retirada de la medicación. A largo plazo, se ha descrito descarga nasal, síntomas parkinsonianos, mareo y debilidad muscular. Estos efectos adversos suelen corregirse con disminución de la dosis. Sin embargo algunos pacientes no van a tolerar dosis terapéuticas por vómitos severos desencadenados por la medicación o por nerviosismo.

Todos los ensayos clínicos han encontrado eficacia en el periodo de seguimiento, que como máximo ha sido de 6 meses, existiendo pocos estudios a largo plazo. Aparte de su efecto de mejoría de los síntomas cognitivos, existen ensayos clínicos que han encontrado una mejoría de los transtornos de conducta en pacientes con Enfermedad de Alzheimer severa. Además, se ha señalado que los anticolinesterásicos podrían tener además una capacidad de disminuir el deterioro clínico, apoyándose en la acción de la tacrina de inhibir la formación de Ab. Existe un estudio con pacientes en tratamiento con tacrina durante dos años, que ha encontrado una disminución de la tasa de ingreso en instituciones en pacientes tratados, si bien se trata de un estudio retrospectivo y no puede descartarse la existencia de un sesgo de selección. Finalmente, no está claro cuando debe retirarse esta medicación en un paciente con Enfermedad de Alzheimer en que la enfermedad progrese, siendo esto una decisión individualizada, que se tomará en el momento en que el médico y su cuidador no objetiven beneficio de continuar con la ingesta de medicación.

Otros fármacos colinérgicos

El resto de las posibilidades terapéuticas presentan menor eficacia o se encuentran menos desarrolladas. Los precursores colina y lecitina se han ensayado como tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer en pequeños ensayos clínicos sin que se haya evidenciado eficacia por lo que actualmente esta aproximación se ha abandonado.

Los receptores nicotínicos son presinápticos y se encuentran reducidos en pacientes con Enfermedad de Alzheimer. En estudios con nicotina en roedores y primates se ha visto que aumenta la liberación de acetilcolina, previene la degeneración de neuronas corticales y mejora el aprendizaje y la memoria. Además in vitro inhibe la formación de proteína Ab. Diversos estudios epidemiológicos han señalado una relación inversa entre el hábito tabáquico y la Enfermedad de Alzheimer, aunque esto ha sido rebatido en un estudio reciente sobre el tema. Asimismo se han realizado dos ensayos sobre el efecto de parches de nicotínica en pacientes con Enfermedad de Alzheimer, encontrándose en uno de ellos leve efecto positivo sobre el aprendizaje pero no sobre la memoria o la alteración cognitiva global y no viéndose efectos positivos en el segundo estudio.

Los agonistas muscarínicos colinérgicos permiten una aproximación terapéutica diferente a la Enfermedad de Alzheimer. Los receptores muscarínicos, especialmente los receptores M1, están relativamente preservados, comparativamente con la pérdida de la inervación colinérgica presináptica. Dado que el receptor M1 es el subtipo más abundante en hipocampo y cortex, su activación es una opción atractiva en el tratamiento de estos pacientes. Además hay evidencias experimentales de disminución de la secreción de Ab por la activación de estos receptores así como de aumento de la síntesis de factores de crecimiento neuronal. El más conocido agonista M1, la xamomelina, demostró eficacia clínica en un estudio doble ciego controlado de 343 pacientes con Enfermedad de Alzheimer leve o moderada. Como dato de interés, aparte de la mejoría cognitiva evidenciada mediante el ADAS-cog, se encontró una disminución en la sintomatología delirante, alucinaciones y agitación en los pacientes tratados, lo que abre la vía de utilización de estos agentes para reducir las alteraciones de comportamiento de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer. Otros agonistas M1 como la milamelina y el SB 202026 actualmente están en fase de ensayo clínico. Otro tratamiento potencial relacionado es el uso de NGF intraventricular, dado que durante el desarrollo de las neuronas colinérgicas de los núcleos basales, estas expresan receptores para NGF. En la vida adulta estas neuronas todavía responden al NGF que es capaz de prevenir la lesión inducida de estas neuronas. Una aproximación diferente es el trasplante de tejidos fetales ricos en acetilcolina, que se ha visto disminuye las alteraciones cognitivas en primates con lesiones de los núcleos basales.

 

Tratamiento de las alteraciones de conducta y depresión^17,24

Tratamiento de la agitación

Previamente ya se ha hablado de la importancia que la agitación tiene en el curso de la Enfermedad de Alzheimer por su alta prevalencia y por los transtornos que genera al paciente y a sus cuidadores. Además, la agitación de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer, tiene unas particularidades que la diferencian de la agitación por otras causas. Se da habitualmente en individuos seniles, con déficit de memoria y otras alteraciones cognitivas y tiene unos desencadenantes particulares. Habitualmente ocurre de forma crónica y se mantiene durante largo tiempo. Por ello su tratamiento difiere del tratamiento de la agitación por otras causas.

En general, todo el mundo coincide en que la primera aproximación al paciente con Enfermedad de Alzheimer agitado debe ser conductal, mediante modificaciones del entorno del paciente. Se buscarán causas orgánicas que puedan desencadenarlas como disconfort secundario a infección urinaria, deshidratación, desnutrición o estreñimiento, otras enfermedades intercurrentes, alteraciones del entorno, alteración del ritmo de sueño, etc. El tratamiento no farmacológico se mantendrá en agitación leve o en cuadros de agitación no agresiva. Sin embargo, en cuadros de agitación moderada o severa o cuando existe agresividad es preciso introducir el tratamiento farmacológico por el riesgo de lesión física del propio paciente o de sus cuidadores o para permitir hábitos necesarios de cuidado del paciente como el baño o incluso la alimentación. Finalmente, dado el papel fundamental del cuidador y su implicación en el control de la agitación de estos pacientes, en casos de agitación es importante la valoración de éste, a fin de detectar alteraciones como depresión, ansiedad, tensión o simplemente cansancio e intentar una corrección de estos transtornos.

El tratamiento de la agitación del paciente con demencia debe hacerse de un modo mixto mediante tratamiento farmacológico y mediante tratamientos conductistas no farmacológicos, en una pauta que sigue la clasificación de la agitación que se refiere en el apartado de clínica. La agitación agresiva puede ser dividida en relacionada o no con ciertos acontecimientos como el baño o la comida. Las primeras, responden a la disminución del estimulo ambiental causal apoyada con tratamientos farmacológicos como el uso de benzodiazepinas unos minutos previos al evento que origina la alteración. Las segundas son subsidiarias de terapia conductal y si no hay mejoría, de tratamiento con antidepresivos o neurolépticos sedantes. En general se preferirán los antidepresivos sedantes a los neurolépticos por su menor toxicidad. Sin embargo su eficacia es menor, por lo que en caso de agitación importante en los que no pueda esperarse varios días para ver la respuesta o en ausencia de respuesta se utilizarán los neurolepticos aislados o asociados a antidepresivos.

Las conductas de agitación verbales y la agitación no agresiva no tienen que considerarse patológicas en todos los casos, sino que a veces son solo la expresión de una alteración ambiental, una infección urinaria u otra molestia orgánica, que deberá investigarse y tratarse. Sólo si no hay respuesta al tratamiento o no se encuentra la alteración causal, puede utilizarse una de estas medicaciones. Según lo anteriormente expuesto para el tratamiento de las alteraciones conductales se seguirán los siguientes principios:

1. Examinar el tipo de alteración presente.

2. Eliminar fármacos que puedan causar, contribuir o precipitar estos síntomas.

3. Eliminar la polifarmacia, evitar el uso de sedantes o interacciones medicamentosas.

4. Identificar factores médicos (dolor, deshidratación,..) o ambientales.

5. Establecer una jerarquía de síntomas basado en la clínica y el impacto que generan.

6. Identificar el fármaco apropiado según el diagrama de la Figura 4.

7. Usar la dosis más baja posible inicialmente.

8. Verificar el seguimiento del tratamiento.

9. Cambiar un solo fármaco cada vez.

10. Evaluar periódicamente la necesidad de tratamiento y su reducción o retirada.

Figura 4. Esquema de tratamiento de la agitación

Neurolépticos

Los neurolépticos son los fármacos más usados para el tratamiento de la agitación en pacientes seniles y diferentes ensayos clínicos han encontrado que producen una mejoría, si bien incompleta, en las alteraciones de conducta. Salzman, en una revisión de 69 trabajos sobre este tema, la mitad de ellos, estudios controlados, y en el 48 por ciento de los casos realizados en pacientes con demencia, concluye que "los neurolépticos tienen un efecto consistente y reproducible en el control de la agitación de pacientes con demencia", pero este efecto es modesto y sin que exista un neuroléptico de elección24 Pese a lo anterior, el principal inconveniente para el uso de neurolépticos en pacientes con demencia, son los efectos secundarios que su administración crónica invariablemente produce. Pueden generar deterioro cognitivo y motor, secundario a excesiva sedación, perdiendo el paciente habilidades como comer, control de esfínteres o generan la aparición de babeo. Pero son sobre todo los síntomas extrapiramidales, los que impiden su uso generalizado. Su uso crónico genera después de un tiempo variable, desde uno o dos meses a años, parkinsonismo con temblor, rigidez y alteraciones posturales, que empeoran la movilidad y puede favorecer las caídas. Además, hay que tener en cuenta que los neurolépticos tienen un efecto anticolinérgico, lo que agrava los déficits de memoria de pacientes con demencia, o incluso pueden llevar a tener un efecto paradójico de incremento de la agitación.

Neurolépticos atípicos

Los neurolépticos atípicos presentan un efecto antipsicótico, pero un perfil distinto de efectos secundarios, lo que ha hecho que se esté extendiendo su uso entre pacientes con lesiones neurológicas. La clozapina (Leponex®) a dosis bajas no presenta efectos adversos de tipo extrapiramidal, lo que ha llevado a utilizarse en cuadros de delirio, alucinaciones y agitación en pacientes con enfermedad de Parkinson. Sin embargo, por la mayor probabilidad de producir agranulocitosis que otros neurolépticos, su uso está actualmente muy restringido, exigiendo realizar analíticas de sangre mensuales, lo que impide su aplicación a pacientes con demencias. Otros dos neurolépticos atípicos, la olanzapina (Zyprexa®) y la risperidona (Risperdal®), no presentan riesgo de agranulocitosis y tienen menos efectos secundarios extrapiramidales que otros neurolépticos. La olanzapina es poco sedativa, pero puede estar indicada en el control del paciente agitado con delirio. La risperidona, aún cuando no esta exenta de efectos secundarios de tipo parkinsonismo y tener menor efecto anticolinérgico, es útil para el control de la agitación, siendo posiblemente el neuroléptico más utilizado en nuestro entorno para este fin. Produce sedación a dosis bajas y tiene menos efecto parkinsonizante que otros neuroléptico como el haloperidol®. En sujetos con agitación importante, puede comenzarse con 2 a 3 mg/día en 2 tomas y reducirse en 1 ó 2 semanas si se comienzan a controlarse los síntomas. En agitación moderada o nocturna puede bastar con 1 ó 2 mg en dosis única nocturna. En general, en cualquier tratamiento contra la agitación, debe valorarse de forma periódica la utilidad de este tratamiento y la aparición de efectos secundarios, evitándose su uso prolongado si se ha corregido la agitación. En caso de que aparezca empeoramiento cognitivo o motor al introducirlo o tras un tiempo de tratamiento, se valorará retirarlo o disminuir la dosis.

Benzodiazepinas

Existe una gran experiencia en el uso de benzodiazepinas en el tratamiento de la agitación en pacientes con demencia, con los que generalmente se obtienen unos resultados inferiores a los neurolépticos. Los síntomas que mejor responden a estos fármacos son la ansiedad, tensión, irritabilidad e insomnio. El efecto secundario más importante es la sedación excesiva, especialmente al introducirlos, por existir una susceptibilidad individual. Otros efectos adversos que deben tenerse en cuenta es que pueden empeorar la atención y la memoria, y favorecer la inestabilidad y por tanto las caídas, en pacientes ya predispuestos por su patología de base.

Se recomienda su uso en periodos cortos, para evitar el fenómeno de habituación y están especialmente indicados en pacientes con conductas agresivas relacionadas con estímulos específicos (conducta catastrófica), como por ejemplo el baño, administrados 45 minutos antes del episodio.

Drogas que actúan sobre el sistema serotoninérgico

Trazodona (Deprax®). Antidepresivo que puede utilizarse por su efecto sedante. Exento de efectos adversos extrapiramidales o de causar agravamiento del deterioro cognitivo, es una alternativa al uso de neurolépticos o benzodiazepinas para control de agitación moderada o alteraciones de sueño.

Buspirona. La buspirona es un agonista 5-HT1A parcial que disminuye la agresividad en animales y la ansiedad en humanos. Aunque la experiencia en pacientes con demencia es limitada, puede usarse como medicación coadyuvante en casos de agitación no controlada con los fármacos clásicos o de forma aislada en caso de mala tolerancia a los neurolépticos.

Otros fármacos

Betabloqueantes. Aún cuando hay base teórica para su uso y existen descripciones de pacientes con conductas repetitivas como palmoteo o con acatisia que se han beneficiado de tratamiento con betabloqueantes, a dosis de tratamiento presenta importantes efectos secundarios como hipotensión con síncopes, bradicardia o depresión, que hace que se utilicen excepcionalmente.

Inhibidores de la colinesterasa. En los ensayos clínicos con inhibidores de la colinesterasa se han encontrado no solo mejoraría las alteraciones cognitivas, sino también de los síntomas conductales, por lo que en algunas ocasiones también puede utilizarse estos fármacos en este contexto.

Anticonvulsivantes. La carbamazepina (Tegretol®) o el Valproato (Depakine®) se han utilizado ocasionalmente para el control de agitación en pacientes con demencia. Aún cuando existen datos positivos en algunos ensayos clínicos, en la práctica diaria su uso esta muy limitado por los efectos secundarios que presentan, no compensados por la escasa eficacia que tienen en la mayoría de los casos.

 

Terapias no farmacologicas del paciente con Enfermedad de Alzheimer

El uso de terapias no farmacológicas presenta dos indicaciones fundamentales: por una parte el cuidado diario de pacientes con demencia y la intención de una reversión parcial de la sintomatología y por otro lado el control de la agitación mediante terapias de modificación de conductas.

A continuación se describirán algunas de estas terapias y sus posibles usos y resultados.

Terapia de orientación

Las terapias de orientación comenzaron a usarse en los Estados Unidos a principio de los años 60, siendo la forma básica de rehabilitación de personas con ciertos déficits de memoria, confusión y desorientación en tiempo y espacio. Estas terapias tienen dos formatos: terapia de 24 horas o tratamientos puntuales. La terapia puntual es un programa de entrenamiento intensivo sobre orientación realizado diariamente durante media hora al día. La terapia de 24 horas requiere orientación activa y aporte de pistas de orientación en cualquier momento del dia. Este tipo de terapia puede ser útil en pacientes que retienen todavía cierto grado de capacidad para orientarse, pero debe evitarse si los déficits son más severos, por cuanto pueden inducir la aparición de agitación.

Terapia de validación

La terapia de validación consiste en la focalización sobre el contenido emocional de los actos y verbalizaciones respecto al contenido objetivo de estos. El terapeuta valida lo que la persona dice mediante la evaluación de la emoción que lleve asociada, lo que se ha llamado la realidad subjetiva.

Reminiscencias y revisión biográfica

La revisión de la propia vida puede constituir una forma de terapia cognitiva, en muchas ocasiones placentera, para pacientes con demencia. En estos pacientes se aprovecha la mayor capacidad de retener hechos pasados, sobre la memoria reciente, obteniéndose en muchos casos una reducción de la ansiedad y la depresión y un aumento de la autoestima. Esta terapia puede realizarse de forma aislada o en grupos, y asociarse a otros tratamientos no farmacológicos como musicoterapia.

Terapia de artes creativas

Se incluyen en este apartado la música, artes plásticos, drama y biblioterapia (literatura y pintura), para la rehabilitación, educación y terapia de alteraciones emocionales. La música puede utilizarse de forma ambiental, en uso aislado o en uso asociado a otras terapias como las que se han referido anteriormente, con lo que se ha descrito la reducción de la agitación, emisión de gritos o ansiedad.

Terapia de aproximación ambiental a la conducta

Consiste en examinar el ambiente que rodea el paciente agitado en busca de factores que estén agravando la agitación que presenta. Este tipo de terapia conlleva el examen cuidadoso del ambiente habitual y la conducta del paciente con Enfermedad de Alzheimer. Esto lleva implícito el examen de personas que interaccionan con el paciente de un modo regular, como familiares, amigos y cuidadores. Por ejemplo, un ambiente en casa con un alto nivel de estimulación (ej. televisión, radio, luces, mobiliario excesivo, animales, etc.) puede producir aumento de la agitación a individuos predispuestos. Otro ejemplo es un cuidador inexperto que origine una reacción catastrófica a un individuo con Enfermedad de Alzheimer, por demandarle una capacidad excesiva para la alteración funcional que presenta. Una terapia de aproximación ambiental consistiría en eliminar estímulos ambientales excesivos innecesarios o entrenar al cuidador sobre las capacidades exigibles al paciente. El extremo de este tipo de terapia llega a considerar que los comportamiento agresivos del paciente no son actos aleatorios, sino que están determinados por elementos ambientales que desencadenan, mantienen o extinguen conductas de agitación. Estos elementos varían de unos individuos a otros, así como en un mismo individuo de una conducta a ótras.

 

Tratamientos preventivos y la progresión de la enfermedad

El aumento del número de individuos con riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer implica una enorme importancia en el desarrollo de tratamientos preventivos. Al ser tratamientos preventivos, esto implica que tienen que ser tratamientos seguros, que puedan utilizarse en un gran número de individuos en riesgo, algunos de los cuales nunca dearrollarían la enfermedad. Estos tratamientos preventivos son potencialmente aplicables a pacientes con Enfermedad de Alzheimer ya desarrollada, si bien en este caso la reversión de los déficits establecidos es más problemática, siendo entonces el objetivo evitar la progresión de la enfermedad. De acuerdo con los conocimientos de la etiopatogenia de la enfermedad que se disponen, los tratamientos preventivos existentes en la actualidad incluyen la terapia con estrógenos sustitutivos, los antioxidantes y los antinflamatorios. A esto se añaden tratamientos de reciente aparición como los factores neurotróficos o la vacuna contra el péptido Ab. Sin embargo, hasta la fecha no hay estudios que permitan la indicación de estos tratamientos, por no estar clara la eficacia, su seguridad y el cumplimiento del tratamiento durante años.

 

Estrógenos

Como ya se ha señalado en el apartado de etiopatogenia, los estrógenos parecen prevenir la aparición de la Enfermedad de Alzheimer, según los resultados de los estudios epidemiológicos. Sin embargo su capacidad de mejorar o prevenir el deterioro de pacientes con Enfermedad de Alzheimer no ha sido demostrada, quedando todavía importantes cuestiones por aclarar. Por ello, la decisión de tratar a una paciente con Enfermedad de Alzheimer deberá considerarse individualmente, valorando los posibles riesgos y sobre todo teniendo en cuenta la posibilidad de beneficios en otras áreas como las anomalías vasculares o la osteoporosis.

 

Antiinflamatorios

Debido al componente inflamatorio que se encuentra en las placas seniles y a los resultados de los estudios de casos y controles, que mostraron una menor incidencia de Enfermedad de Alzheimer entre sujetos que ingieren de forma crónica AINEs, se han realizado ensayos clínicos en pacientes con Enfermedad de Alzheimer leve con tratamientos con aspirina o indometacina. Los resultados de estos ensayos no han sido capaces de contrarestar las complicaciones que aparecen por la ingesta crónica de esto medicamentos, especialmente hemorragia digestiva alta. Esto ha llevado a iniciar ensayos con los nuevos inhibidores de la COX-2 como el rofecoxib, que están exentos de este riesgo.

 

Antioxidantes

El a-tocoferol (vitamina E) limita la formación de radicales libres, el stress oxidativo y la peroxidación de los lípidos y es capaz de aumentar la supervivencia de las neuronas en medios de cultivos que contienen Ab. La selegilina es un inhibidor de la monoaminooxidasa que tiene propiedades antioxidantes. Existe un ensayo clínico con 341 pacientes con Enfermedad de Alzheimer, que se randomizaron para seguir tratamiento con vitamina E (2000 UI/día), selegilina (10 mg/día), ambas drogas o placebo, examinándose como variable el tiempo hasta el ingreso en institución o fallecimiento. El tiempo hasta que el 50 por ciento de los pacientes llegaron a este punto fue de 440 días en el grupo placebo, 670 días en el grupo de vitamina E, 670 en el grupo de selegilina y 581 días, en el grupo con ambos medicamentos. Sin embargo, no hubo diferencias entre los grupos en el ADAS-cog y los pacientes tratados tuvieron una incidencia mayor de caídas o síncopes que los del grupo con placebo, lo que obliga a realizar más estudios sobre estos tratamientos.

 

Factores neurotróficos

El factor de crecimiento nervioso (NGF) está muy relacionado con el mantenimiento de la función del sistema colinérgico basal. Las neuronas colinérgicas de los núcleos basales son las únicas células del cerebro del adulto que expresan el receptor p75 del NGF. El NGF aumenta los niveles de acetilcolina del hipocampo y previene la pérdida de células colinérgicas que se produce tras lesión del fornix lo que apunta a un papel protector del NGF.

La vía de administración del NGF más usual es la intraventricular, lo que impide su uso habitual. Se ha ensayado la vía intranasal, pero con resultado poco satisfactorios. Ello ha llevado a desarrollar fármacos NGF-miméticos, como el Neotrofin (AIT08, NeoTherapeutics) un compuesto activo por vía oral actualmente en fase de ensayo, que incrementa diversos factores neurotróficos como NGF, factor neurotrófico ciliar y neurotropina-3.

 

AN-1792 (Vacuna)²⁵

Recientemente ha aparecido publicado en Nature un trabajo dirigido por D.Schenk, en el que se describe la acción beneficiosa de la inmunización con el péptido Ab en ratones transgénicos. El estudio está dividido en dos partes. Por un lado se examinó la capacidad de la inmunización para prevenir la aparición de placas, administrando el péptido Ab con un coadyuvante, con la subsecuente producción de anticuerpos contra éste, a ratones transgénicos antes de que desarrollaran placas seniles, con 6 semanas de edad. El examen de estos ratones a los 13 meses mostró una ausencia de placas a diferencia de los controles. Además, la progresión de las neuritas distróficas (un marcador de daño neuronal) y de astrocitosis (un marcador de inflamación) se encontraba disminuida respecto a los controles.

La segunda parte del estudio examinó la capacidad de la vacuna de disminuir las placas ya formadas, inmunizando ratones de 13 meses de edad que ya presentan lesiones y examinándolos a los 15 meses. En este caso, también se ha encontrado una significativa reducción de los depósitos. Según los resultados publicados parece que la reducción de las placas es por fagocitosis mediada por la Fc, estando un procentaje de las placas que permanecen tras el tratamiento ligadas a la IgG. Desde el punto de vista funcional, existen estudios que examinan la memoria en ratones mediante experimento del laberinto de agua, que también mostraron mejor función en ratones inmunizados. Los ratones tratados no han evidenciado ningún síntoma de toxicidad de este tratamiento, como puede ser nefrotoxicidad.

Todos estos resultados han estimulado el inicio de estudios en humanos. Actualmente se están llevando a cabo dos ensayos clínicos, uno en EEUU con 8 pacientes y otro en el Reino Unido con 24 pacientes, sobre toxicidad y dosificación, sin que hasta el momento hayan aparecido efectos adversos reseñables.

En los próximos años se evaluarán nuevos variantes de este tratamiento, como son el uso de coadyuvantes más inmunógenos, o incluso con el uso de un anticuerpo monoclonal contra el Ab.

 

Apoyo y educación de los cuidadores

Los familiares cuidadores han sido objeto de diversos estudios por su importancia en el cuidado integral del paciente con demencia. La actividad de cuidado de estos pacientes constituye una causa de stress con repercusiones físicas y psicológicas. Con frecuencia van a presentar depresión, ansiedad, tensión o simplemente fatiga. La intervención sobre el cuidador va a depender del estadio en que se encuentre el paciente con demencia. En las primeras fases, la intervención puede limitarse a la psicoterapia y la educación sobre la enfermedad. La psicoterapia individual o en grupo puede reducir el stress del cuidador. Diferentes estudios han confirmado que la institucionalización puede diferirse mediante un programa de intervención familiar que incluya asistencia domiciliaria, educación sobre la enfermedad y terapia de grupo. Grupos de apoyo a cuidadores existen en todo el país, generalmente a través de las asociaciones de pacientes. En fases más avanzadas, el paciente comienza con alteraciones de conducta, transtornos del sueño, etc. En esta fase hay que considerar las ayudas al cuidador, la introducción de períodos vacionales bien semanales o estacionales, mediante ayudas puntales o ingresos periódicos. En muchas ocasiones la conducta problemática del paciente con Enfermedad de Alzheimer proviene de una dificultad de comunicarse y comprender a un enfermo que está perdiendo capacidades de lenguaje y razonamiento.

Por último, cuando el paciente presenta una demencia avanzada, con severa alteración del lenguaje, alteraciones de esfínteres, transtorno de la marcha y de la nutrición, se require ayuda de más nivel y suele ser necesaria la institucionalización cerrada.