ALZHEIMER

Diagnóstico

Un diagnóstico precoz y certero de la demencia es esencial para permitir asesorar al paciente y a sus familiares sobre el curso y pronóstico de la enfermedad y para proveer al paciente de la oportunidad de participar en la planificación financiera y legal mientras que su capacidad de decisión se encuentre todavía preservada. Además, a medida que comiencen a aparecer tratamientos más efectivos de este proceso, la detección lo más precozmente posible de la demencia será todavía más necesaria, por las evidencias que existen a favor de que los tratamientos solo son efectivos antes de que se hayan establecido los déficits cognitivos.

 

Diferencia entre la normalidad y el declinar cognitivo asociado a la edad

Kral en 1958, al estudiar las alteraciones de memoria del anciano, diferencia tres categorías: individuos normales; "olvidos benignos" caracterizados por quejas de dificultad para recordar nombres, fechas y situaciones de la vida diaria, previamente accesibles, pero sin evolucionar hacia el deterioro de la Enfermedad de Alzheimer, y una tercera categoría o pérdida de memoria secundaria a Enfermedad de Alzheimer. El trabajo pionero de Kral ha sido objeto de numerosas críticas fundamentadas en dos hechos: la falta de criterios diagnósticos entre las tres categorías y la posible existencia de un continuo entre ellas, más que de tres zonas estancas.

En 1986, el grupo de trabajo sobre Envejecimiento y Memoria del Instituto de la Salud Mental de los Estados Unidos (NMHI) estableció los criterios de trabajo de la Alteración de Memoria Asociada a la Edad (AAMI, Age Associated Memory Impairment). Estos criterios han sido también objeto de crítica y considerados incompletos, en base a su excesiva ambigüedad y la exigencia de que las quejas de memoria se objetiven, lo que excluye algunos pacientes con quejas de memoria persistentes pero no objetivadas. En la actualidad no se ha dilucidado completamente si existe un continuo entre estos tres procesos y cuales son los límites de estos.

Como las alteraciones de la memoria son una de las principales preocupaciones de los mayores, es crucial distinguir entre los cambios en la memoria asociados con la edad y los signos precoces de la demencia. Esta diferenciación es difícil por cuanto influye la inteligencia previa, nivel educacional y nivel de exigencia cognitiva al que está sometido. Una dificultad añadida es que las personas mayores tienen una alta incidencia de enfermedades coexistentes que pueden influenciar negativamente las funciones cognitivas. Con todas estas limitaciones, todo el mundo está de acuerdo con la existencia de un cambio en la capacidad cognitiva con la edad. El principal cambio es una disminución en la velocidad de los procesos implicados en la codificación y recuperación de la información. El resultado es una alteración en la memoria de trabajo, que es la capacidad de procesar información durante la realización de otras tareas. Esta alteración se manifiesta habitualmente por quejas en la capacidad de recordar nombres y de tener en la cabeza varias cosas a la vez. Este déficit de codificación y recuperación puede revertirse mediante el uso de determinadas ayudas (agendas, listas..), estando la memoria primaria y la memoria remota preservada. La base neurobiológica de este proceso parece estar en la degeneración de las neuronas del hipocampo, cortex entorinal y otras regiones del lóbulo temporal medial. En personas mayores sanas estos cambios no son suficientemente severos para interferir de forma importante en las actividades diarias y no son progresivos.

 

Alteración de la memoria asociada a la edad

En relación con lo anterior, cuando los cambios amnésicos relacionados con la edad se hacen más severos pero no llegan a tener repercusión clínica suficiente para ser considerados Enfermedad de Alzheimer, se acuñó el término "alteración de memoria asociada a la edad" u "olvidos benignos", referidos a la existencia de una alteración de memoria mayor que la esperable para el envejecimiento normal.

Los criterios de diagnóstico normalizado de la alteración de la memoria asociada a la edad exigen para su diagnóstico la presencia de:

1. Edad de más de 50 años.

2. Quejas de déficit de memoria presente diariamente.

3. Test de memoria alterados al menos 1 desviación típica sobre los normales.

4. Evidencia de función intelectual normal.

5. Ausencia de demencia, con puntuación mayor de 24 en el MMSE.

Además se considear criterios de exclusión: la existencia de alteración de conciencia, el antecedente de traumatismo craneal, alcoholismo o drogodependencia o de otra alteración neurológica, psiquiátrica o médica capaz de producir déficit de memoria.

Debido a la ausencia de estudios epidemiológicos que utilicen criterios diagnósticos normalizados, no se conoce bien la prevalencia de este transtorno en mayores de 65 años oscilando entre el 7,1 por ciento (Coria, 1993) en un estudio realizado en la zona noreste de Segovia, al 40 por ciento según un estudio finlandés (Koivisto, 1995).

 

Deterioro cognitivo leve¹⁸

El concepto de deterioro cognitivo leve se refiere a individuos con deterioro cognitivo que no lo suficientemente intenso como para realizar el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con Petersen, los criterios para considerar la existencia de deterioro cognitivo leve son:

1. Quejas de memoria corroborada por un informador.

2. Función cognitiva general normal.

3. Actividad de la vida diaria normal.

4. Alteración de memoria para la edad y educación .

5. Ausencia de demencia.

En estos casos el escenario habitual, bastante frecuente en la práctica clínica, es la presencia en un individuo de fallos de memoria aislados o asociados a otros déficits cognitivos sin llegar a cumplir los criterios necesarios para que se considere una Enfermedad de Alzheimer.

El deterioro cognitivo leve no es igual a alteración de memoria asociada a la edad. El primero indica lesión cerebral y riesgo de progresión a Enfermedad de Alzheimer, mientras que lo segundo es el extremo de la pérdida de memoria que aparece con la edad.

La importancia del deterioro cognitivo leve es que una parte importante de estos pacientes van a desarrollar Enfermedad de Alzheimer al cabo de 2 ó 3 años. Aún cuando este punto es objeto de una fuerte investigación no se conoce aún con certeza que factores predisponen a desarrollar Enfermedad de Alzheimer en estos sujetos. Se consideran factores de riesgo para ello, la presencia de un genotipo APOE e4, la existencia de atrofia en hipocampo medida mediante resonancia magnética, la progresión rápida de la atrofia hipocampal en resonancias seriadas y la existencia de una mayor activación del hipocampo al realizar tareas cognitivas en la resonancia magnetica funcional.

 

Diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer

El diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer reside fundamentalmente en el examen clínico. Las variaciones en este diagnóstico existentes años atrás llevó a la normalización de este diagnóstico mediante el uso de criterios estandarizados. La corriente actual es que la Enfermedad de Alzheimer no es un diagnóstico de exclusión, sino que existe una capacidad para realizar este diagnóstico con seguridad en base a criterios de inclusión y exclusión. Los criterios NINCDS-ADRDA (siglas correspondientes a la comisión creada para generar los criterios de diagnóstico formada por el National Institute of Neurological, Communicative Disorders and Stroke y la Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) (ver Apéndice al final de la segunda parte), que provee tres niveles de seguridad diagnóstica: Enfermedad de Alzheimer definida, cuando existe un cuadro clínico apropiado de demencia y confirmación autópsica o mediante biopsia, al que recientemente se ha añadido que la existencia de una mutación en el gen de la APP o las presenilinas; Enfermedad de Alzheimer probable, que es el diagnóstico que se realiza habitualmente cuando hay una historia clínica característica y se excluyen otros procesos con la exploración y los datos de laboratorio y Enfermedad de Alzheimer posible cuando la demencia presenta datos de atipicidad para la Enfermedad de Alzheimer, como puede ser la alteración precoz en el habla o si existe otro proceso demenciante, aunque se piense que la Enfermedad de Alzheimer es la causa principal de la demencia. La precisión diagnóstica ( por ciento de sujetos diagnosticados clínicamente en los que luego se confirma mediante autopsia la Enfermedad de Alzheimer) de los criterios NINCDS/ADRDA de Enfermedad de Alzheimer probable, es del 85-90 por ciento. Curiosamente, estos criterios no incluyen ningún marcador biológico de la enfermedad. En la práctica clínica diaria estos criterios únicamente se utilizan como referencia, siendo su uso más habitual en el curso de investigación, en el cual se necesita una estandarización del diagnóstico. Su principal limitación es la menor sensibilidad que presentan para el diagnóstico en los estadios más precoces de la enfermedad.

Dado que la demencia representa un declinar desde un nivel cognitivo previo más alto, es esencial preguntar sobre la capacidad cognitiva previa del sujeto y como ha cambiado, lo que generalmente se realiza a través de un informador, generalmente el cónyuge o el hijo del afectado. Como muchos pacientes con Enfermedad de Alzheimer en estadios leves presentan una incapacidad de darse cuenta de sus déficits, pero mantienen intactas sus capacidades sociales, la entrevista con el sujeto a solas puede no permitir descubrir estadios precoces de la demencia. Más aún, las quejas de falta de memoria se correlacionan más con depresión o angustia que con un déficit cognitivo. Además hay que tener en cuenta que puede existir un solapamiento entre los valores de los test psicométricos de los sujetos con Enfermedad de Alzheimer en fases iniciales y sujetos normales, que además están muy influenciados por el nivel de educación, ocupación laboral y grado de uso de funciones superiores.

Al no existir por el momento ninguna prueba complementaria capaz de realizar por si misma el diagnóstico clínico de la Enfermedad de Alzheimer, en la práctica clínica este diagnóstico es un diagnóstico de inclusión y exclusión. En este diagnóstico pueden considerarse 3 fases: una fase clínica en la cual mediante la anamnesis se constata la presencia de síntomas de demencia que se refirieron en el apartado de la clínica. Una segunda fase de exploración neurológica en la que se constatan las alteraciones clínicas referidas, examinandose la memoria, el lenguaje, la orientación, cálculo, introspección, juicio y capacidades visuoespaciales y se descarta la presencia de sígnos que excluyen la Enfermedad de Alzheimer y apuntan hacia otras enfermedades, como paresias, piramidalismo, alteración cerebelosa o transtornos sensitivos o alteraciones de la atención. Generalmente en esta fase de exploración se realizará algún test psicométrico que nos ayuda en la exploración neuropsicológica y permite cuantificar el déficit establecido, siendo el Minimental el más habitualmente realizado. La tercera fase consiste en la realización de exploraciones complementarias. En estas, como se ha señalado, no hay datos patognomónicos de la Enfermedad de Alzheimer, sino que su fin es excluir otros procesos que puedan producir deterioro cognitivo. Estas exploraciones complementarias son: las determinaciones analíticas estandarizadas para el diagnóstico de la demencia y las pruebas de imagen. Las primeras son un hemograma para descartar anemia, macrocitosis o infecciones, determinación de glucemia, urea, transaminasas, estudio de función tiroidea, para descartar hipotiroidismo y niveles de vitamina B12 para descartar deficiencia de esta vitamina. En caso de sospecha clínica puede añadirse a este estudio estandariazado la determinación de serología luetica o/y a HIV y la determinación de tóxicos en orina. La existencia de alguna alteración en estas pruebas no excluye por si misma la presencia de Enfermedad de Alzheimer, ya que dada la alta frecuencia de este proceso con la edad, en muchos casos la presencia de por ejemplo una deficiencia en vitamina B12 o un hipotiroidismo coexiste con una Enfermedad de Alzheimer. No obstante, su determinación es necesaria aún en presencia de una clínica típica de Enfermedad de Alzheimer por cuanto por ser procesos tratables, cambian el tratamiento a seguir. Las dos situaciones posibles son la mejoria completa o detención del proceso cognitivo con el tratamiento, lo que indica que la causa del déficit cognitivo es la alteración sistémica o en cambio, el que el paciente continue deteriorandose a pesar del tratamiento, lo que indica coexistencia de Enfermedad de Alzheimer y una alteración sistémica.

Las pruebas de imagen para el diagnóstico de la demencia senil son la resonancia magnética cerebral, la tomografia axial computarizada y las técnicas de medicina nuclear. La resonancia magnética craneal, permite excluir causas de deterioro cognitivo (tumores, alteraciones vasculares, lesiones de sustancia blanca, alteraciones del sistema ventricular) siendo la prueba de mayor capacidad diagnóstica en este proceso. En pacientes con Enfermedad de Alzheimer se detecta mediante resonancia magnética la existencia de atrofia cortical y subcortical en mayor o menor grado, que se manifiesta por aumento de tamaño de los surcos corticales, espacio subaracnoideo y sistema ventricular. Esta atrofia puede aparecer incluso antes de la existencia de alteraciones cognitivas (Figura 3). Dada la variación del grado de atrofia cortical en estos pacientes (desde valores normales hasta severa atrofia cortical) y sobre todo la frecuente existencia de atrofia cortical en individuos sin alteraciones cognitivas, la atrofia cortical no puede se utilizada para el diagnóstico de este proceso. En centros especializados, y en el contexto de investigaciones sobre la Enfermedad de Alzheimer, se ha utilizado para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer estudios de resonancia magnética más sofisticados como la detección del grado de atrofia del hipocampo en determinaciones seriadas a lo largo de meses, o la existencia de alteraciones en la resonancia magnética funcional, que mide los cambios de flujo cerebral durante la realización de tareas que implican áreas de corteza cerebral afectadas19.

La realización de resonancia magnética cerebral para el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer presenta importantes inconvenientes (se trata de una exploración de alto coste y que exige la colaboración del enfermo lo que es complicado en caso de pacientes con demencia) que hacen que esta prueba por el momento se limite al estudio de determinados casos que exijan mayor precisión diagnóstica. Por ello, la principal prueba de imagen en el estudio de la Enfermedad de Alzheimer es actualmente la tomografía axial computarizada. Esta prueba permite excluir en la mayoría de los casos las lesiones descritas anteriormente y tiene un coste menor y un tiempo de realización más bajo, lo que se adapta mejor al paciente con demencia.

Existen dos pruebas isotópicas con aplicabilidad al estudio de la Enfermedad de Alzheimer, la tomografia de emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET). Estas pruebas detectan la disminución en el metabolismo de ciertas áreas cerebrales afectadas por la Enfermedad de Alzheimer. En concreto, se encuentra una disminución en la perfusión y consumo de glucosa de las áreas parietales y temporales, estando los lóbulos frontales menos afectados, especialemente en fases iniciales. Los ganglios basales y la corteza visual y motora no están afectados. En las primeras fases de la enfermedad las alteraciones pueden ser asimétricas. La PET tiene mayor resolución y sensibilidad diagnóstica. Con ella pueden detectarse Enfermedad de Alzheimer en las primeras fases, incluso es capaz de detectar anomalias en sujetos presintomáticos como por ejemplo individuos con genotipo APOE e4 que tienen menor metabolismo cortical que los controles. Sin embargo, la corta vida media del isótopo utilizado hace que sea una prueba cara y disponible en pocos sitios. La SPECT tiene menor sensibilidad, pero es una prueba de menor coste, habitualmente disponible en los centros hospitalarios de nuestro país.

Además, es preciso considerar en este apartado, la utilidad del EEG para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer. En esta enfermedad el EEG es normal o se encuentra un enlentecimiento del trazado difuso, a medida que progresa la enfermedad. Sin embargo, existe un amplio solapamiento entre sujetos normales y con Enfermedad de Alzheimer, lo que invalida su uso como medio de diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer20 La otra técnica neurofisiológica que se utiliza en la evaluación de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer es la P300. La P300 es el potencial evocado que aparece después de un estímulo infrecuente. Generalmente se realiza estimulando al sujeto mediante un ruido común y aleatoriamente se le intercala otro ruido diferente. Con un electrodo en el cuero cabelludo sobre la región parietal y tomando como referencia para el otro electrodo la oreja, se puede detectar un potencial evocado alrededor de los 300 milisegundos después de emitir el ruido raro. Este potencial se retrasa y disminuye de voltaje en sujetos con Enfermedad de Alzheimer, lo que se ha utilizado para su diagnóstico.

 

Examen neuropsicológico²¹

Una vez realizadas las pruebas complementarias analíticas y de imagen revisadas en la primera parte del Aula Acreditada dedicada a la Enfermedad de Alzheimer, y que se recogen en la Tabla III, abordaremos el examen neuropsicológico el cual permite un análisis más profundo de sus capacidades cognitivas, así como sus alteraciones conductales, transtornos emocionales, etc, requiriéndose en la práctica clínica para su diagnóstico clínico. En primer lugar, el examen neuropsicológico es relativamente sensible y específico para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer respecto a otras enfermedades neurológicas. En segundo lugar, para la evaluación de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer se utilizan con frecuencia algunos test psicométricos y ciertas escalas que nos van a facilitar el seguimiento, documentando la progresión de la enfermedad. En tercer lugar, permite el examen de una manera sistemática de las alteraciones que presenta el paciente (ej. transtornos de memoria, orientación, funciones visuoespaciales), lo que permite una aproximación posterior a estas alteraciones.

El campo de los exámenes neuropsicológicos es tan extenso que se sale de los límites de esta revisión. Los test y escalas más utilizados en la evaluación de estos pacientes pueden dividirse en test cognitivos si examinan las alteraciones en las funciones cognitivas, escalas neuropsiquiátricas que valoran la presencia de alteraciones no cognitivas, escalas de impresión global y estadiaje, si examinan el estado global del sujeto y por último escalas funcionales si examinan el impacto de la enfermedad en las actividades diarias del pacientes. Algunas de estos test y escalas se describen someramente a continuación.

 

Tabla III. Pruebas diagnósticas de la enfermedad de alzheimer

1. Exámenes estandarizados destinados a confirmar el diagnóstico de demencia y excluir la existencia de demencias secundarias:

Hemograma, glucemia, urea, transaminasas, hormonas tiroideas, niveles de vitamina B12 y serología luética. TAC

2.Pruebas no estándar a relizar en casos que necesitan estudios más prolijos:

• Resonancia magnética • Serología HIV • SPECT, PET • EEG, P300

3. Test en investigación (marcadores biológicos de la Enfermedad de Alzheimer)

• En sangre: niveles de Ab42, proteína p97 y genotipo APOE • En LCR: niveles de Ab40 y Ab42, tau, ADC7-NTP • Resonancia magnética espectroscópica

 

Test neuropsicométricos

Parte del diagnóstico de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer u otras demencias es documentar si el paciente tiene una alteración cognitiva. Es muy importante tener en cuenta que los test psicométricos no van a permitir por si solos el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer o cualquier otra demencia, pero los criterios diagnósticos de la Enfermedad de Alzheimer requieren que el paciente sea evaluado con uno de estos exámenes.

Mini-mental status exam (MMSE)

El minimental o miniexamen cognoscitivo, fue descrito por Folstein en 1975, existiendo una versión traducida al castellano por Lobo et al. Se trata de un test rápido (~5 minutos) de examen en 11 preguntas de las capacidades cognitivas, orientación, memoria, atención, lenguaje y habilidades visuoespaciales. En su versión americana puntua de 1 a 30 (1 a 35 en la versión española), siendo la normalidad mayor de 25 si bien la cifra límite debe ser matizada según la edad y nivel intelectual de sujeto. Desde el punto de vista estadístico sus variables son semicuantitativas. Por una parte da igual valor a no conocer el día de la semana que el año en el que se está. Por ello no puede considerarse que un paciente que tiene un MMSE de 12 presenta el doble de transtorno cognitivo que el que tiene una puntuación de 24. Por otra parte está muy influenciado por la edad y sobre todo por el nivel intelectual previo del sujeto lo que debe tenerse en cuenta a la hora de considerar el resultado. Finalmente tiene un efecto techo, que impide detectar bien casos leves y sobre todo un efecto suelo, que impide detectar severidad de afectación a partir de un cierto grado de demencia.

Blessed test de información, memoria y concentración (BIMC)

Es un test rápido (~10 minutos) de examen de las capacidades cognitivas, principalmente memoria, orientación y actividades de la vida diaria. Desarrollado inicialmente en Inglaterra en una escala de 37 puntos, hoy se suele utilizar más una escala reducida de 27 puntos, con una puntuación que va desde 0 (no alteración) a 33 (alteración severa). Su principal fuerza proviene de que ha sido validada con estudios anatomopatológicos y neuroquímicos. Sin embargo, al no cubrir todas las alteraciones cognitivas presentes en la Enfermedad de Alzheimer es relativamente insensible en estados iniciales de la enfermedad.

ADAS-Cog (Alzheimer Disease assessment scale-cognitive)

Test dividido en 11 partes, cuya aplicación lleva 30-45 minutos, permitiendo un examen más completo de las alteraciones cognitivas que el MMSE a expensas de necesitar más tiempo su realización, siendo la medida primaria más utilizada en los ensayos clínicos sobre drogas para la Enfermedad de Alzheimer. Examina siete items de capacidades, además de memoria, lenguaje, praxis y orientación, con una puntuación que va desde 0 (normal) a 70 (demencia severa). Existe un porción no cognitiva del ADAS que examina la presencia de psicosis, agitación y depresión. El ADAS-cog es un test que cubre el estudio de amplias áreas cognitivas, muy utilizado, con preguntas alternativas que permiten su uso repetido sin que esto lo invalide, pero su administración es larga y no puede aplicarse a sujetos con demencia severa. Al igual que el MMSE su puntuación está muy afectada por alteraciones del lenguaje o analfabetismo.

Bateria neuropsicológica del CERAD

El proyecto CERAD fue financiado por el Instituto Nacional del Envejecimiento de los Estados Unidos con la intención de desarrollar métodos de diagnóstico clínico, neuropsicológico, neuropatológico y neuroradiológico standarizados de la Enfermedad de Alzheimer. La bateria neuropsicológica del CERAD consta de siete test, incluyendo el MMSE, test de fluencia verbal, denominación de imágenes del test de Boston, y varios subtest del ADAS-cog, llevando 20-30 minutos su realización. Con ello se dispone de una bateria amplia que permite estudiar desde demencia severa a formas leves, siendo sensible para la detección de estas últimas. Su principal desventaja es el mayor tiempo que lleva realizarla y que al ser una bateria de test no se obtiene una puntuación como resultado.

Escala de inteligencia del adulto Wechsler (WAIS)

La escala WAIS, una medida habitual de la inteligencia, examina el vocabulario, la información general y cinco subtest no verbales. Hasta hace poco este test se usaba con frecuencia para examinar los déficits de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, al no incluir el examen de la mayor parte de las funciones cognitivas afectadas en la Enfermedad de Alzheimer, especialmente la memoria, no es aplicable para la mayoría de los casos de Enfermedad de Alzheimer.

Test del reloj

Prueba diseñada inicialmente para valorar funciones visuoespaciales, posteriormente se ha comenzado a utilizar como test cognitivo útil sobre todo para screening por su sencillez, rapidez de aplicación (~5 minutos), posibilidad de aplicarse a colectivos y menor interferencia del nivel educacional.

Consiste en hacer dibujar al paciente un reloj, señalándose que dibuje un círculo grande y coloque en su interior todos los números de las horas. Finalmente se le hace poner las agujas del reloj en una cierta hora.

Severe impairment battery (bateria de incapacidad severa)

Dado que el MMSE no es útil para valorar individuos con un déficit severo (lo que se ha llamado efecto suelo), en estos casos es preciso utilizar otras escalas diseñadas al efecto como la batería de incapacidad severa. En ella se examinan nueve áreas (interacción social, lenguaje, atención, praxis, capacidades visoespaciales, construcción y orientación al nombre), mediante preguntas u órdenes con una palabra o una única orden, combinada con gestos.

Escalas neuropsiquiátricas

Son escalas diseñadas para examinar la presencia de alteraciones como depresión, agitación, psicosis, ansiedad y cambios en la personalidad de pacientes con Enfermedad de Alzheimer.

Neuropsychiatric Inventory (NPI)

Examina 12 transtornos neuropsiquiátricos comunes en la demencia: delirio, alucinaciones, agitación, disforia, ansiedad, apatía, irritabilidad, euforia, desinhibición, comportamiento motor aberrante, alteraciones en el comportamiento nocturno y alteraciones en la ingesta.

Escalas de impresión global y estadiaje

Las escalas de impresión global y estadiaje de la Enfermedad de Alzheimer, no evaluan las alteraciones cognitivas sino la condición clínical global. Algunas como el CDR o el GDS (Escala de Deterioro Global) evaluan al paciente de acuerdo con unos parámetros externos objetivos, mientras que la CGIC (Clincal Globla Impression of Change) lo evaluan de acuerdo con su nivel previo.

CDR (Clinical Dementia Rating)¹⁶

El CDR examina la capacidad del paciente en 6 items, memoria, orientación, juicio y resolución de problemas, actividad social, actividad en casa y cuidado personal. Es una escala de cinco puntos (0=no alteración, 0.5=alteración cuestionable;1=enfermedad leve; 2=enfermedad moderada; 3= enfermedad severa) (ver Apéndice II).

Escalas funcionales

Son escalas diseñadas para medir la capacidad del paciente para realizar las actividades de la vida diaria (ADL). En muchas ocasiones, especialmente en el curso de ensayos clínicos este parámetro tiene más importancia que las medidas neuropsicométricas. La mayoría de las escalas están derivadas del trabajo de Katz que desarrolló una escala que mide seis actividades básicas de la vida diaria (comida, aseo, vestido, desplazamiento, baño y cuidado personal), añadiendose en otras escalas el uso del dinero, compras o conducción. Algunas de estas escalas tienen una parte correspondiente al cuidado y mantenimiento de la persona y otra más elaborada correspondiente al manejo de intrumentos.

 

Marcadores biológicos de la Enfermedad de Alzheimer

El diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer mediante criterios clínicos, aunque tiene una alta precisión, tiene un cierto grado de incertidumbre, que ha llevado a la búsqueda de marcadores biológicos (ver Tabla III) que sean capaces de aumentar esta precisión hasta hacer innecesarios los estudios neurohistológicos. El diagnóstico mediante estas pruebas es especialmente necesario para casos en estadios leves en los que el solapamiento con individuos normales de las exploraciones dificulta el diagnóstico clínico. Aunque en los últimos meses ha progresado el desarrollo de marcadores diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer, no existe todavía ninguno cuyos resultados hayan llevado a su uso en la práctica clínica habitual. Los marcadores biológicos actualmente disponibles para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer incluyen los test genéticos, los estudios de proteínas del plasma y finalmente la determinación de péptidos en el LCR.

Los test genéticos son los estudios de mutaciones de la APP y Ps, que restringidos a aquellas familias con Enfermedad de Alzheimer hereditaria, deben realizarse por su alto valor predictivo y la determinación del genotipo APOE que dado la mayor presencia del genotipo e4 en las formas de Enfermedad de Alzheimer esporádica puede usarse para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer en la población general. Criterios de consenso de varios grupos (Americen College of Medical Genetics/American Society of Human Genetics Working Group on ApoE and Alzheimer's disease, 1995; Medical Scientific Advisory Committee, 1995) no aconsejan el uso rutinario del genotipo APOE para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer dado que incrementa muy levemente la precisión diagnóstica. Como en sujetos con clínica típica de Enfermedad de Alzheimer su uso sería innecesario, queda reservada para mejorar la sensibilidad de detección de casos iniciales o atípicos, en los que la presencia de un alelo e4 mejora la especificidad del 55 al 84 por ciento, reduciendo la tasa de falsos positivos o para diferenciar la Enfermedad de Alzheimer de otras demencias.

Otros test para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer mediante muestra de sangre se encuentra en fase aún más experimental y no se dispone de ellos de forma comercial como el test de la proteina p97 (Kennard ML, et al. 1996), que muestra en los escasos estudios publicados hasta ahora, una sensibilidad y especificidad muy alta.

En sangre se han encontrado unos niveles mayores de Ab42 en sujetos en riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer, como portadores de mutaciones de presenilina o familiares de sujetos con Enfermedad de Alzheimer. Esto puede permitir aumentar la sensibilidad diagnóstica en ciertos casos, pero el valor de esta determinación se encuentra disminuido porque los niveles plasmáticos de Ab42 disminuyen al aparecer la enfermedad y a lo largo de ésta y además existe un solapamiento entre sujetos normales y pacientes.

Los marcadores biológicos de Enfermedad de Alzheimer del LCR se basan en el estudio de los niveles de proteínas implicadas en el mecanismo de la enfermedad. Los niveles de Ab42 en LCR son más bajos que los de los controles, disminuyendo aún más a medida que progresa la enfermedad, lo que se pone en relación con el depósito progresivo del péptido en el cerebro. Por el contrario, existe un aumento de los niveles de proteína tau en LCR en pacientes con Enfermedad de Alzheimer. La sensibilidad de estos marcadores varía entre un 60-90 por ciento y un 70-96 por ciento respectivamente. El uso combinado de ambos marcadores mejora la sensibilidad del diagnóstico clínico del 71 al 91 por ciento. Aún cuando se dispone ya de estos test de forma comercial, su uso no se ha generalizado por una serie de razones que incluyen la falta de datos sobre su utilidad en fases iniciales, cuando más difícil es hacer el diagnóstico y por lo tanto más necesarias son o por la existencia de valores alterados en otras demencias, lo que las invalida para el diagnóstico diferencial.

Otro marcador de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo es la AD7C-NTP, una proteína transmembrana con propiedades de receptor cuyo cDNA se ha clonado recientemente. Su patrón de expresión es predominantemente neuronal y su expresión está aumentada en la Enfermedad de Alzheimer. Los niveles en líquido cefalorraquídeo están aumentados respecto a controles de similar edad (x4), enfermedad de Parkinson (x3) y esclerosis múltiple (x6). Recientemente se ha descrito la detección de esta proteína en orina, con una similar sensibilidad y especificidad.

 

Diagnóstico diferencial de la Enfermedad de Alzheimer

La Tabla IV muestra los principales procesos a diferenciar en un paciente con Enfermedad de Alzheimer. La principal diferencia será con otras demencias neurodegenerativas, que se realizará a través de la observación de diferencias en la clínica (Tabla V) y en las exploraciones complementarias. La demencia por cuerpos de Lewy corticales o difusos, se origina por la aparición de estas lesiones, que son inclusiones intracitoplasmáticas de sinucleina. Cursa con deterioro cognitivo con afectación predominante de memoria y funciones visoespaciales, con frecuencia con alucinaciones visuales asociadas, fluctuación en la clínica e hipersensibilidad a los neurolepticos que estos pacientes toleran muy mal, apareciendo en seguida efectos secundarios o incluso episodios de letargia. La demencia frontal o frontotemporal presenta un deterioro cognitivo caracterizado por la afectación cortical focal de lóbulos frontales y temporales, con desinhibición, apatía, alteraciones del lenguaje, hiperfagia e hipersexualidad. Por el contrario, presentan una preservación de la memoria reciente y de la orientación.

Tabla IV. procesos a diferenciar de la enfermedad de alzheimer

Enfermedades neurodegenerativas

• Demencia por cuerpos de Lewy • Demencia frontotemporal • Demencias hereditarias: Enf. de Huntington, heredoataxias, DRPLA • Encefalopatía espongiforme (ej. Enfermedad de Creutzfeld-Jakob)

Demencias secundarias Demencia vascular Deficiencia nutricional (ej. Deficiencia vitamina B12) Síndrome de Wernicke/Korsakoff's Síndrome confusional agudo (delirium) Metabólico (e.j. tiroides, hepatopatía, hipercalcemia, hipernatremia) Tóxicos Alcoholismo Hidrocefalia Vasculitis Tumores Post-traumático (subdural hematoma) Infecciones

• Encefalopatía espongiforme • Demencia SIDA y demencia asociada a procesos oportunistas en el SIDA (ej. Toxoplasmosis, leucoencefalopatía multifocal progresiva) • Neurosífilis

Alteraciones psiquiátricas

• Depresión • Psicosis • Ansiedad severa y compulsiones

 

La demencia vascular suele presentar un curso diferente con empeoramiento a saltos y en la exploración hay datos como paresias, rigidez, alteraciones de la marcha, etc. El paciente suele tener factores de riesgo vascular como hipertensión o fibrilación auricular y en las pruebas de imagen y el SPECT puede constatarse la presencia de lesiones vasculares.

Para la diferenciación entre todos estos procesos se han elaborado unos criterios de consenso, que posteriormente se han validado con comprobación anatomopatológica. Estos criterios que se listan en el Apéndice I, están aceptados universalmente lo que permite una normalización de los diagnósticos de unos centros a otros.

Las encefalopatías espongiformes cursan con deterioro cognitivo de evolución rápida, estando el paciente con demencia en el curso de uno o dos meses. Además estos pacientes van a presentar mioclonias y otras alteraciones en la exploración como rigidez, alteraciones de la marcha, ataxia, etc. En el EEG se observan descargas periódicas, en las primeras fases y enlentecimiento difuso en fases más avanzadas. En las pruebas de imagen existe atrofia cerebral rápidamente progresiva. En la resonancia magnética se puede encontrar un aumento de densidad de los ganglios basales en T2.

El síndrome confusional agudo (delirium) es uno de los principales cuadros a diferenciar con la demencia. De hecho, uno de los principales criterios para el diagnóstico de la demencia es la ausencia de una alteración en la atención secundaria a un síndrome confusional agudo. Los síntomas que sugieren este diagnóstico son la presencia de una alteración en el nivel de conciencia, desde fallos para mantener la atención a somnolencia, la instauración rápida del transtorno, en horas o días y por último la existencia de alteraciones en la exploración o en las pruebas complementarias como fiebre, taquicardia, leucocitosis, alteraciones hidroelectrolíticas, elevación de la urea, etc.

La depresión puede semejar en algunos casos una demencia senil. La diferenciación entre uno y otro proceso no es sencilla y además en muchos casos ambos procesos coexisten, lo que dificulta aún más esta diferenciación. La depresión puede cursar en algunos casos con deterioro cognitivo, pero en estos casos el deterioro no es estructurado (ej. hay deterioro en la orientación con preservación de la memoria), es fluctuante, no es progresivo y mejora al estimular al paciente. Ayuda a la diferenciación la constatación de síntomas de alteración del ánimo, para lo que en ocasiones se utilizan ciertas escalas y en casos dudosos se debe poner un tratamiento antidepresivo y valorar la respuesta unas semanas más tarde.

En el resto de las alteraciones listadas en la Tabla IV, como hidrocefalia, tumores, infecciones, vasculitis, transtornos genéticos, etc., la diferenciación con la Enfermedad de Alzheimer suele ser sencilla al existir alteraciones que se ponen fácilmente de manifiesto con las pruebas de imagen o mediante estudios de líquido cefalorraquídeo, pruebas genéticas, etc.

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