ALZHEIMER
Fisiopatología
El estudio bioquímico molecular de las alteraciones patológicas
presentes en la Enfermedad de Alzheimer ha sido clave para comprender la patogenia de esta
enfermedad. Según la hipótesis de la cascada de amiloide, la proteína Ab contenida en
las placas seniles, originaría los fenómenos de acúmulos protéicos que forman las
placas seniles, los ovillos neurofibrilares, las neuritas distrófica y la degeneración y
muerte neuronal. Las lesiones neuronales se inician en aquellas localizaciones anatómicas
correspondientes al sistema colinérgico, lo que origina el déficit colinérgico
responsable de gran parte de la clínica de esta enfermedad.
Anatomía patológica de la Enfermedad de
Alzheimer14,15
El cerebro de los pacientes con Enfermedad de
Alzheimer se atrofia, lo que se traduce en una pérdida de peso y una disminución de la
superficie de las circunvoluciones con aumento de los surcos. El cerebro de estos
pacientes pesa entre 1.000 a 1.100 gramos, pero esta disminución de peso es variable con
un rango de 900 a 1.400, existiendo solapamiento con el rango de peso de los cerebros
normales. La atrofia cortical, que se evidencia mejor al retirar las leptomeninges, suele
ser difusa, con preservación relativa de las regiones occipitales. Microscópicamente,
las lesiones fundamentales son las placas seniles y la degeneración neurofibrilar con la
pérdida neuronal secundaria a estas alteraciones. Además, existen otras lesiones
microscópicas de importancia secundaria como la degeneración granulovacuolar de las
neuronas, los cuerpos de Hirano o el depósito de amiloide en la pared de los vasos de
pequeño y mediano calibre de las leptomeninges y la corteza o angiopatía amiloide.
Las placas seniles son acúmulos extracelulares de proteínas,
constituidos por una proteína fundamental (Ab) y otras proteínas menos constantes o en
menor concentración (apolipoproteína E, a2-macroglobulina, apolipoproteína J, heparan
sulfato proteoglicanos). Según características tintoriales y morfológicas se distinguen
dos tipos de placas: las placas difusas y placas neuríticas. Las placas difusas son
deposito de material amiloide (proteína Ab de 42 residuos) no fibrilar, lo que hace que
no se tiñan por rojo Congo o tioflavina T, visualizándose solo mediante algunas
técnicas de plata, y sobre todo mediante tinciones inmunohistoquímicas con anticuerpo
contra la proteína Ab de 42 residuos. Se asocian a envejecimiento normal y se considera
que no son tóxicas sobre las células del sistema nervioso.
Por el contrario, las placas neuríticas están constituidas por
proteína Ab de 40 y 42 residuos, presentan una estructura fibrilar, por lo que se tiñen
con tinciones para material amiloide, como el rojo Congo o la tioflavina T, con los que
presentan birrefringencia con la luz polarizada, además de con tinciones de plata y con
inmunohistoquímica con anticuerpos anti proteína Ab de 40 y 42 residuos.
Las placas neuríticas pueden a su vez diferenciarse en placas
primitivas y placas clásicas según su grado de evolución. Las placas primitivas están
constituidas por un núcleo de material amiloide y una serie de neuritas (prolongaciones
nerviosas) distróficas que las atraviesan. Las placas clásicas presentan una estructura
similar a las placas primitivas pero asocian una corona de astrocitos y microglía
reactiva que las rodea. El grado extremo de desarrollo lo constituyen las placas quemadas
formadas solo por el núcleo o core de amiloide.
La degeneración neurofibrilar u ovillos neurofibrilares está
formada por agregados intracelulares de proteína tau anormalmente fosforilada. La
relación entre el número de placas seniles y los ovillos neurofibrilares no es lineal
existiendo variaciones con un gran número de placas seniles y escasos ovillos y lo
contrario.
Las alteraciones anatómicas de la Enfermedad de Alzheimer no se
localizan por igual en todo el cerebro ni aparecen al mismo tiempo en todas las zonas
afectadas. Los ovillos neurofibrilares aparecen inicialmente en el cortex entorinal,
afectándose luego el hipocampo y el núcleo basal de Meynert, y finalmente las áreas de
asociación del neocortex. Por el contrario, las placas seniles son más precoces y
frecuentes en el neocortex.
Contra lo que puede esperarse para el diagnóstico
anatomopatológico de la Enfermedad de Alzheimer no basta la existencia de las
alteraciones descritas. Ello se debe a que con el envejecimiento es normal la presencia en
un cierto grado de estas alteraciones (placas seniles y ovillos neurofibrilares) con lo
que las lesiones de la Enfermedad de Alzheimer no siguen un patrón de todo o nada, siendo
la cuestión el conocer cuál es en cada caso el número de lesiones necesarias para
justificar la presencia de una alteración cognitiva. Por ello, se han planteado diversos
criterios diagnósticos con unos determinados puntos de corte. Inicialmente consideraba la
presencia de placas seniles corregidas para la edad del sujeto (criterios de Khachaturian)
señálandose como patológico la existencia de 8 ó más placas/mm2 para pacientes de
50-65 años, 10 ó más placas/mm2 para pacientes de 66-75 años y de 15 ó más para
pacientes mayores de 75 años, sin considerar el tipo de placa ni la localización.
Posteriormente se modificaron estos criterios, señalándose que las placas debían de
teñirse mediante tinciones como tinción de Gallyas (tinción de plata que no tiñe las
placas difusas), y así mismo que debía considerarse la presencia de degeneración
neurofibrilar y sobre todo considerarse que el sujeto presentase clínica de demencia
(Criterios del CERAD). Recientemente, se ha señalado que la degeneración neurofibrilar
se correlaciona mejor con el grado de demencia del sujeto, y Braak y Braak, establecieron
una gradación en la aparición de los ovillos neurofibrilares (desde el cortex entorinal
a hipocampo y luego a neocortex). Considerando lo anterior, se han establecido unos nuevos
criterios de diagnóstico que funden los criterios del CERAD con la clasificación que
establecen los Braak, en los criterios del Reagan Institute.
Mecanismos patogénicos. La hipótesis del
amiloide
El estudio de las anomalías anatómicas presentes en la Enfermedad
de Alzheimer ha permitido discernir los mecanismos patogénicos de la enfermedad. Las
placas seniles están formadas por una proteína fundamental (Ab) de 40-42 aminoácidos,
siendo la Enfermedad de Alzheimer una amiloidosis. Por amiloide se entiende el acúmulo de
diferentes proteínas, que tienen en común su estructura bplegada, que le confiere una
afinidad especial por el colorante rojo Congo, en las preparaciones histológicas. El
material amiloide se puede depositar de forma generalizada por todo el organismo
(amilodosis sistémicas, como la amiloidosis secundaria a infecciones crónicas) y
amiloidosis confinadas a un determinado órgano (amiloidosis localizadas, como la
angiopatía amiloide cerebral, en la que hay acúmulo de material amiloide en la capa
media de las arterias cerebrales y leptomeníngeas). En todas las amiloidosis existe una
proteina fundamental, que en el caso de la Enfermedad de Alzheimer es la proteina Ab. La
Enfermedad de Alzheimer se considera una amiloidosis por cuanto se produce por el acúmulo
de un material con características tintoriales de amiloide formando las placas seniles.
En 1984 Glenner y Wong aislaron y secuenciaron la proteína
fundamental de las placas seniles, una proteína de 40 a 42 aminoácidos que llamaron b
proteína, y que más tarde pasó a denominarse A4, por su tamaño de 4 Kilodalton, o
finalmente Ab o amiloideb. Una vez conocida su secuencia, se pudo construir una sonda de
ADN, que se hibridó con su complementario en el genoma, encontrándose que la proteína
Ab, era solo una parte de una proteína de mayor tamaño, llamada proteína precursora de
amiloide, de la que se deriva mediante proteolisis. La APP, se codifica por un gen
localizado en el cromosoma 21, formado por 18 exones, existiendo 7 isoformas, que se
producen por procesamientos alternativos de estos exones. Estas isoformas tienen un
tamaño de 365,563,695,714,751 y 770 aminoácidos. De todas ellas parece que las isoformas
751 y 770 son las que más importancia tienen en la Enfermedad de Alzheimer, dado que el
resto o no contienen la secuencia Ab y por lo tanto no pueden generar placas seniles o no
se expresan en el cerebro. No se conoce con exactitud cual es la función de la APP in
vivo, habiéndose descrito diferentes funciones como inhibidor de proteasas, lo que hace
que cuando se ramifique la neurona, las proteasas, que inicialmente abren el camino a esta
ramificación cuando son inhibidas se permite la formación de sinapsis estables. A nivel
extracerebral la función inhibidora de proteasas interviene en la formación de los
coágulos sanguíneos. Otras posibles funciones descritas de la proteína precursora de
amiloide son la función como receptor asociado a la proteína G, un papel neurotrófico y
de estímulo de crecimiento celular en medio de cultivo.
La APP es un proteína transmembrana, localizada especialmente en
las prolongaciones de las neuronas. Su degradación se produce "segregándose"
parte de la APP al medio extracelular, por lo que se ha denominado a las proteinas que la
degradan "secretasas". La principal vía de rotura de la APP es a través de la
a secretasa, que rompe la APP en la zona de peptido Ab, segregándose por tanto restos de
APP que no se agregan y por tanto no amiloidogénicos. Existen otras dos secretasas (b
secretasa y g secretasa) que rompen la APP en los extremos del peptido Ab, segregándose
restos de APP amiloidogénicos. Por tanto, el estímulo de la vía a secretasa, evita la
formación de depósitos bamiloides, mientras que la inhibición de esta vía metabólica
o el estímulo de la vía de la b y g secretasa origina deposito Ab (Figura 2).
Una vez formado el deposito de amiloide, este deposito parece que
ejerce su toxicidad por varios mecanismos, desde aumento de los procesos de oxidación de
las membranas a estímulo glutaminérgico y entrada de calcio en la célula. Para que
aparezca esta toxicidad, es necesario que la proteína Ab esté en estructura b, no siendo
por tanto tóxica si este deposito está en forma de placas difusas (no b). Las placas
difusas están constituidas por Ab42, mientras que las placas neuríticas están
constituidas por la Ab40 y Ab42. Esta última, está en mayor proporción, pero tiene una
menor capacidad de antiagregarse, por lo que parece que la Ab42, hace de núcleo sobre el
que se deposita el Ab40.
Dada la importancia que parece tener, el procesamiento de la APP es
uno de las principales objetos de la investigación sobre esta enfermedad. La relativa
utilización de una u otra vía de metabolismo de la molécula parece parcialmente
determinado por el tipo de célula, su estado de diferenciación, la acción de ciertas
quinasas, la activación de las quinasas como la proteína kinasa C por neurotransmisores
muscarínicos o la inhibición de fosfatasas. En las células gliales, las células
nerviosas inmaduras o por el estímulo de la proteína kinasa C o la inhibición de las
fosfatasas se aumenta la actividad o los niveles de a-secretasa y por lo tanto disminuye
la formación de péptido amiloidogénico. Las hormonas esteroideas como el 17b-estradiol
y la dihydroepiandrostendiona (DHEA) también parecen regular el metabolismo de la APP en
células en cultivo. Posiblemente, a través del aumento de la actividad de la proteína
kinasa C que inducen los estrógenos, estos compuestos podrían reducir el depósito de
Ab.
De otra parte, la proteína tau, constituyente de los ovillos
neurofibrilares, es una proteína codificada por un gen localizado en el cromosoma 17,
formado por 13 exones, existiendo 6 isoformas. Su función es la estabilización de los
microtúbulos que forman el citoesqueleto de la neurona.
Durante años, se ha discutido cual de las dos alteraciones, las
placas seniles o la degeneracion neurofibrilar, era la lesión fundamental en la
Enfermedad de Alzheimer y cual era la lesión secundaria, señalándose evidencias en
favor de una u ótra. La principal evidencia en favor de que la degeneración
neurofibrilar fuera la lesión fundamental son que existe una correlación más alta entre
número de ovillos neurofibrilares y grado de deterioro cognitivo, que en el caso de las
placas seniles. Sin embargo, los hallazgos de los últimos años, fundamentalmente de la
genética de la Enfermedad de Alzheimer y de las demencias frontales, parecen indicar que
es la placa senil la alteración primaria en estos pacientes. De una parte, en el
síndrome de Down, existe una Enfermedad de Alzheimer de aparición precoz (con placas
seniles en cerebro, a partir de la segunda década de la vida y clínica de Enfermedad de
Alzheimer a partir de los 50 años), producida por el aumento de dosis genética de la
APP, al estar este gen en el cromosoma 21. Los casos de síndrome de Down que después de
esta edad no han desarrollado la enfermedad se deben a trisomias en las que el cromosoma
extra no presenta el fragmento que contiene el gen APP. Por otro lado, pacientes con
mutaciones en el gen de la APP desarrollan Enfermedad de Alzheimer, con patología y
clínica igual a las formas esporádicas, si bien de inicio algo más precoz. Por ello,
hoy en día se piensa que en la Enfermedad de Alzheimer, la alteración fundamental está
en el procesamiento de la APP (teoría amiloidogénica o de la cascada de amiloide),
siendo la degeneración neurofibrilar un fenómeno secundario. Se habla en este caso de
"taupatía secundaria", frente a procesos en los que la alteración en la
proteína tau es la causa primaria, como las demencias frontales o la parálisis
supranuclear progresiva (taupatías primarias).
Neurotransmisión. El sistema
colinérgico en la Enfermedad de Alzheimer
La pérdida de memoria es la alteración más
precoz en la Enfermedad de Alzheimer y generalmente el déficit más importante. La base
biológica de esto es que los circuitos neuronales implicados en el aprendizaje y memoria
son los más precoz e intensamente lesionados. Dos circuitos neurales involucrados en las
diversas facetas de la memoria, son los que presentan la principal afectación: la
conexión del hipocampo y el cortex entorinal con el resto del cortex y la del sistema
colinérgico del cerebro basal anterior con el cortex.
Una de las principales y más consistentes anomalías en la
neurotransmisión que acaecen en la Enfermedad de Alzheimer es la pérdida de marcadores
colinérgicos corticales. Existe una amplia evidencia experimental de que en la Enfermedad
de Alzheimer la pérdida colinérgica es la más importante, generalizada y precoz de
todos los sistemas aferentes corticales. Sin embargo, la pérdida de axones colinérgicos
no es uniforme, existiendo diferencias regionales. Las áreas con mayor inervación
colinérgica son las que sufren mayores disminuciones, seguidos de las áreas intermedías
como las áreas de asociación frontal o parietal, así como la ínsula y el polo
temporal. Las zonas primarias motoras, somatosensoriales y visuales, y el gyrus cinguli
son las que presentan menor pérdida colinérgica.
Las consecuencias de la afectación de las estructuras colinérgicas
basales es la deplección de la corteza de su inervación colinérgica. Existen múltiples
evidencias clínicas y experimentales del papel de la inervación colinérgica en la
memoria y aprendizaje. Así, la interferencia farmacológica de esta inervación
colinérgica o la lesión experimental de las estructuras colinérgicas basales, producen
una alteración en la memoria y aprendizaje, que puede revertirse mediante agonistas
colinérgicos, y por otra parte el trasplante intracerebral de células colinérgicas
fetales o tejidos animales modificados genéticamente permite corregir los efectos
adversos producidos por la lesión de los núcleos colinérgicos basales. Estudios
experimentales realizados en primates apuntan a que el sistema colinérgico interviene en
el aprendizaje y la memoria a través de la capacidad del individuo de fijar la atención
en estímulos relevantes frente al resto de los estímulos ambientales.
Respecto a otros neurotransmisores, el principal neurotransmisor
implicado en el circuito hipocampo cortical, es el glutamato. Además, el hipocampo y el
cortex entorinal contiene una alta densidad de diversos receptores glutamatérgicos. En la
Enfermedad de Alzheimer se han descrito alteraciones en los niveles de glutamato y de
receptores glutamatérgicos en las estructuras y vías anteriormente reseñadas. Sin
embargo, a la hora de considerar el abordaje farmacológico de la Enfermedad de Alzheimer,
hay que tener en cuenta que el glutamato y los agonistas glutamatérgicos son altamente
tóxicos, lo que constituye un importante freno a su utilización. Por ello la reversión
del déficit de glutamato en pacientes con Enfermedad de Alzheimer es preciso realizarla a
través de la prevención de la degeneración y muerte de las neuronas glutamatérgicas.
Por el contrario, el déficit colinérgico existente en la Enfermedad de Alzheimer puede
revertirse, a través de compuestos que inhiban la degradación de acetilcolina aumentando
los niveles de este neurotransmisor en el espacio intersticial. Diferentes ensayos
clínicos con diversos inhibidores de la acetilcolinesterasa, a pesar de los efectos
secundarios y la toxicidad, han demostrado eficacia en varios índices. Este tratamiento
es efectivo porque a pesar de la profunda pérdida de la función colinérgica en la
Enfermedad de Alzheimer, todavía hay una cierta producción de acetilcolina y por otra
parte los receptores muscarínicos postsinápticos están relativamente preservados.
La pérdida de la función colinérgica en la Enfermedad de
Alzheimer no debe considerarse de forma simplista como la de neuronas colinérgicas
formando sinapsis con receptores nicotínicos y muscarínicos postsinápticos, sino que
presentan una acción más compleja, siendo un importante componente de la amplificación
de las sinapsis en el sistema nervioso central. En particular, los receptores nicotínicos
presinápticos controlan la liberación de aminoácidos excitatorios en el hipocampo y la
médula espinal. Además, se ha documentado una modulación nicotínica de la liberación
de catecolaminas y neurotransmisores peptídicos. La afectación funcional de otros
neurotransmisores producida por el déficit colinérgico puede explicar el hipometabolismo
cortical evidenciado en las pruebas de imagen y su reversión mediante tratamiento con
inhibidores de las colinesterasas. Por tanto el déficit colinérgico va a influir en
procesos intrínsecos a otros neurotransmisores y receptores y puede jugar un papel
neuroprotector o neurotrófico. Así se ha descrito un papel protector neuronal producido
por el estímulo del receptor nicotínico y por otra parte el estímulo del receptor
muscarínico origina un aumento de los factores neurotróficos NGF y BDNF.
Aparte de por su capacidad de revertir los déficits colinérgicos
corticales, los anticolinesterásicos pueden ser eficaces en la Enfermedad de Alzheimer
por otros mecanismos, con menor evidencia experimental. El primero es que el estímulo
muscarínico potencia el procesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora de
amiloide. Uno de los mecanismos reguladores de la a-secretasa es el estímulo
muscarínico, que puede potenciarse a través de fármacos anticolinesterásicos. Un
efecto similar es la existencia de menos fosforilización de tau mediante el estímulo
muscarínico, en células en cultivo a las que se transfectó el receptor muscarínico M1.
Otros mecanismos son a través de las llamadas funciones no colinérgicas de las
colinesterasas. En este sentido, existe una creciente evidencia de que las colinesterasas
tienen funciones adicionales no relacionadas con la transmisión colinérgica. En ciertas
regiones cerebrales existen niveles altos de colinesterasas, junto con niveles muy bajos
de marcadores más significativos de la función colinérgica como la
colinaacetiltransferasa o la misma acetilcolina. Incluso existen niveles altos de
acetilcolinesterasa en tejidos no neuronales como los linfocitos o hematíes. La
acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa se han encontrado depositadas en placas
seniles, junto a la proteína Ab y a otras proteinas. Dado que existe un procesamiento de
la proteína Ab en la placa senil, es posible que las colinesterasas participen en este
procesamiento, y que por tanto la inhibición de estos enzimas pueda prevenir la
maduración de la placa y la toxicidad que esta origina.
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