ALZHEIMER

Etiopatogenia

Por el momento no se conoce la causa de la Enfermedad de Alzheimer, por lo que la aproximación a la etiopatogenia de esta enfermedad proviene de los hallazgos de los estudios epidemiológicos y de los estudios de casos y controles.

A partir de estudios epidemiológicos, los factores de riesgo asociados de forma positiva o negativa con la Enfermedad de Alzheimer son: 1) la existencia de antecedentes familiares de esta enfermedad (+) y 2) el antecedente de traumatismo craneal (+). Otros factores se han asociado de forma inconsistente o contradictoria como: tabaquismo (+/-), nivel educacional (-), hipertensión arterial (+) e ingesta de antiinflamatorios (-) o antioxidantes (-) o terapia sustitutiva con estrógenos en la menopausia (-).

La edad es un factor de riesgo para desarrollar Enfermedad de Alzheimer, pero lo es también para desarrollar otras demencias degenerativas, la demencia multiinfarto o procesos neurodegenerativos sin demencia como la enfermedad de Parkinson.

 

Genética de la Enfermedad de Alzheimer⁷

Tres son los factores que hacen que la genética tenga una importancia principal en la Enfermedad de Alzheimer. De una parte está el interés creciente de la población por conocer de una manera lo más exacta posible el riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer en función de la existencia de antecedentes familiares de esta enfermedad. En segundo lugar, los avances de la biología molecular y de la genética han permitido, mediante el estudio genético de familias con Enfermedad de Alzheimer, el conocimiento de genes codificadores de proteínas implicadas en la génesis de la Enfermedad de Alzheimer. Finalmente, la construcción de ratones transgénicos ha permitido disponer de modelos animales en los que buscar mecanismos patogénicos o ensayar nuevos tratamientos.

Desde los estudios epidemiológicos realizados en los años 80, se conoce que la Enfermedad de Alzheimer tiene un importante componente genético. En estos estudios sobre factores de riesgo de Enfermedad de Alzheimer se ha evidenciado que el factor de riesgo más importante es la existencia de un familiar en primer grado con esta enfermedad. Según el estudio EURODEM8, el riesgo relativo en este caso es de 3,5 (i.c. 95 por ciento: 2,6-4,6). En individuos con dos o más parientes en primer grado afectados este riesgo se incrementa hasta 7,5 (3,3-8,7).

Desde el punto de vista genético, se habla de Enfermedad de Alzheimer esporádica, cuando no existen familiares con la misma enfermedad y Enfermedad de Alzheimer familiar cuando existen otros familiares. Dentro de las formas familiares, los antecedentes pueden ser vagos (1 hermano, padre o primo) o puede tratarse de una forma hereditaria autosomal dominante, con varios miembros afectados en la familia (Enfermedad de Alzheimer hereditaria). La primera, Enfermedad de Alzheimer familiar, aparece hasta en un 50 por ciento de los casos. La segunda, Enfermedad de Alzheimer hereditaria aparece en un 2,5-5 por ciento de las series. La genética molecular ha permitido explicar en parte la influencia de la herencia. El avance en las técnicas de biología molecular ocurrido en los últimos años ha hecho que la Enfermedad de Alzheimer hereditaria haya sido objeto de una fortísima investigación. Al no existir diferencias entre la Enfermedad de Alzheimer esporádica y las formas familiares, los descubrimientos genéticos de las formas familiares pueden aplicarse a las formas esporádicas, mucho más frecuentes. Esto ha hecho que se investigen las formas hereditarias y que mediante técnicas de análisis de ligamiento, se haya podido localizar y después aislar genes implicados en la Enfermedad de Alzheimer.

El primer gen responsable de esta enfermedad aislado fue el de la APP localizado en el cromosoma 21. Al descubrimiento de este gen se llegó por dos vías: de un lado la sospecha de un gen involucrado en la Enfermedad de Alzheimer localizado en el cromosoma 21 dado la frecuente y precoz aparición de esta enfermedad en sujetos con trisomia del cromosoma 21 y, por otra parte, al encontrarse que el Ab, la proteína contenida en las placas seniles, proviene de una proteína precursora, la APP (amyloid precursor protein). Rapidamente, se vió que existían familias en las que este gen no era responsable de la enfermedad. Mediante técnicas de análisis de ligamiento, se vió que estas familias presentaban Enfermedad de Alzheimer por un gen localizado en el cromosoma 14 en unos casos y en el cromosoma 1 en otros, existiendo otras familias en las que no existía ligamiento a estos loci, que además presentaban la particularidad de que en ellas la enfermedad aparecía de forma más tardía. En estas familias se ha visto que el gen responsable es el de la apolipoproteina E (APOE). Con el aislamiento de los genes responsables en estas familias, se ha visto que existen 2 formas hereditarias de Enfermedad de Alzheimer. De una parte unas formas de inicio precoz (30-50 años) producidas por mutaciones en genes de los cromosomas 21,14 y 1 (APP, presenilina 1 y presenilina 2) y las formas de inicio tardío, asociadas al gen de la APOE. Todas estas formas cubren aproximadamente el 50 por ciento de los casos familiares, por lo que todavía quedan genes por conocer. La Tabla II muestra la frecuencia aproximada de los casos esporádicos y familiares. En el caso de la Enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio antes de los 60 años, en algunas ocasiones se ha encontrado que se deben a mutaciones en las presenilinas.

Las mutaciones en la APP y presenilinas son determinísticas, esto es, siempre que el sujeto es portador de la mutación va a padecer la enfermedad al llegar a la edad de inicio de la misma. En cambio, los polimorfismos de la APOE se comportan como probabilísticos, lo que quiere decir que aumentan la probabilidad de padecer la enfermedad, pero hay sujetos portadores de un genotipo de riesgo (APOE e4) que viven más de 90 años sin haber desarrollado la enfermedad. La edad de aparición de la enfermedad va a ser diferente según la mutación presente. Como ya se ha señalado, las mutaciones en el gen de la APP y presenilinas generan Enfermedad de Alzheimer antes de los 60 años (Enfermedad de Alzheimer precoz).

Mutaciones en el gen de la APP. Las mutaciones en el gen de la APP son raras, dentro de las formas autosomal dominantes. Han sido descritas únicamente en varias familias en Gran Bretaña, Finlandia, Suecia, Italia, Japón y los EEUU. Están localizadas en los exones 16 y 17, que son los que codifican el segmento que genera el péptido Ab, generalmente en los extremos o en la parte central del péptido, donde actuan las secretasas o enzimas que cortan la APP. Las mutaciones descritas en este gen generalmente producen Enfermedad de Alzheimer de edad de aparición entre 40 y 55. La más frecuente es la mutación APP717. En alguna familia con esta mutación se han encontrado cuerpos de Lewy corticales, asociados a placas seniles, lo que pone en evidencia que ambos procesos están relacionados. En el caso de las mutaciones APPGlu697 y 698, la clínica es de hemorragias cerebrales corticales múltiples secundarias a depósito de material amiloide en los vasos de pequeño calibre de leptomeninges y corteza (angiopatía amiloide familiar), con hematomas cerebrales espontáneos, corticales (los hematomas cerebrales más comunes son secundarios a hipertensión, y generalmente tienen una localización subcortical o cerebelosa), en sujetos de edades entre 40 y 50 años. En el caso de la mutación 677, la clínica es de demencia senil tipo Enfermedad de Alzheimer, asociada a hematomas cerebrales múltiples.

 

Tabla II. Frecuencia y tipos de enfermedad de alzheimer, según la edad de inicio

	%	gen
Menores de 60 años: (5-10%)
E. de Alzheimer precoz esporádica	2,5%	PS
E. de Alzheimer precoz familiar	2,5% <1%	PS APP
Mayores de 60 años: (90-95%)
E. de Alzheimer precoz esporádica	40% 45%	APOE           Desconocido
E. de Alzheimer precoz familiar	5% 2,5%	APOE            Desconocido

Mutaciones en la presenilina 1 (Ps-1). La Ps-1 es una proteína con siete dominios transmembrana, codificada por un gen localizado en el cromosoma 14. Su función por el momento no se conoce, si bien recientemente se ha descrito que puede ser la g-secretasa, uno de los enzimas que metabolizan la APP. Otras posibles funciones serían la actividad como un canal de membrana o/y un papel durante el desarrollo embrionario similar a la de la proteína Notch-3. Se han descrito más de 50 mutaciones en esta proteína, que producen Enfermedad de Alzheimer familiar autosomal dominante, de inicio entre los 30 y 50 años, siendo las mutaciones en la Ps-1, la causa más frecuente de Enfermedad de Alzheimer hereditaria. El caso más joven de Enfermedad de Alzheimer descrito es secundario a esta mutación, presentando Enfermedad de Alzheimer a los 27 años. Además de Enfermedad de Alzheimer, se ha descrito una familia con una delección en la Ps-1, con clínica de paraparesia espástica familiar.

Mutaciones en la Presenilina 2 (Ps-2). La Ps-2 es una proteína transmembrana con una secuencia similar a la Ps-1, codificada por un gen localizado en el cromosoma1. No se conoce la función de esta proteína. Se han descrito 5 mutaciones en este gen, que producen Enfermedad de Alzheimer familiar en edades entre los 30 y 65 años (por tanto presentando unos límites de edad más amplios que las anteriores mutaciones).

Apolipoproteina E. La apolipoproteina E es una lipoproteína transportadora de colesterol de los quilomicrones al hígado. Su secuencia de aminoácido presenta diversos polimorfismos (desde el punto de vista genético se habla de polimorfismo cuando una mutación se presenta en más del 1 por ciento de la población). Los polimorfismos más frecuentes en la población son el polimorfismo e3 (presente en el 80 por ciento de la población española), y los polimorfismos e2 y e4 (presentes en el 5 y 15 por ciento de la población española). Desde los estudios de Alan Rose en 1995, se conoce que el polimorfismo e4 es más frecuente en la Enfermedad de Alzheimer que en la población general (aparece en el 50 por ciento de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer). Esto se debe a que la presencia de este polimorfismo adelanta en aproximadamente 10 años la aparición de la Enfermedad de Alzheimer. La existencia de este polimorfismo de un modo homocigoto, esto es siendo los 2 alelos e4, aumenta aún más el riesgo de tener Enfermedad de Alzheimer. Por el contrario, si bien en esto hay algún estudio contradictorio, la presencia del polimorfismo e2 parece que disminuye el riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer. La influencia de estos polimorfismos para padecer Enfermedad de Alzheimer parece seguir un patrón aditivo, siendo el riesgo mayor en sujetos e4/4, luego 4/3, 3/3,4/2,3/2 y 2/2 por este orden.

Otros polimorfismos. En los últimos 5 años se han examinado un gran número de polimorfismos respecto a un posible papel protector o favorecedor de desarrollar Enfermedad de Alzheimer, con resultados contradictorios. Estos polimorfismos son variantes genéticas de diferentes genes candidatos (genes con posibilidad de estar implicados en el desarrollo de la enfermedad). Algunos de estos candidatos lo son por estar implicados en la degradación de la proteína Ab, como el polimorfismo en el intrón 9 de la presenilina o en la internalización y degradación del Ab, como el de la LRP (proteína receptora de la lipoproteína de baja densidad), la apolipoproteina E, la a1-antichimotripsina o la a2-macroglobulina. La apolipoproteina E y la a2-macroglobulina se unen al Ab formando un compuesto que se une al receptor de la lipoproteína, para ser degradado intracelularmente. Otros polimorfismos están implicados en los mecanismos de inflamación celular como el HLA-A2, o el polimorfismo de la interleukina 1 y la interleukina 6, o estimulan la acción de las secretasas (Figura 1). El que en algunos estudios estos polimorfismos no se encuentren asociados a la Enfermedad de Alzheimer, puede deberse a que exista un riesgo diferente según factores raciales o ambientales, o bien a que alguno de los resultados positivos se traten de falsos positivos secundarios al examen de múltiples hipótesis. En cualquier caso, es preciso considerar que estos polimorfismos por si solos no llegan a causar Enfermedad de Alzheimer, siendo necesaria la interacción de varios de ellos o de uno de ellos con algún factor ambiental. En los próximos años, se aclarará cuales de todos estos polimorfismos están realmente implicados en la génesis de la Enfermedad de Alzheimer y cuales son meramente resultado de una sobreexplotación estadística de datos, y sobre todo cual es la interacción entre los diversos polimorfismos y los factores ambientales.

La genética de la Enfermedad de Alzheimer en la práctica clínica. Con una frecuencia cada vez mayor, los familiares de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer preguntan sobre los riesgos de que la enfermedad sea hereditaria. Con los conocimientos actuales no es posible en la mayoría de los casos dar una respuesta completa a esta pregunta, pero si podemos orientar según lo que se ha expuesto anteriormente. Lo primero que debemos investigar es si han existido otros casos en la familia. En el caso de que nos encontremos con una forma hereditaria dominante (varios miembros en la familia, inicio precoz), se puede orientar al paciente a un centro especializado en el estudio genético de la Enfermedad de Alzheimer, para investigar mutaciones en los genes de la APP, Ps-1 y Ps-2. Este tipo de estudios, dada la rareza de estas familias (aproximadamente el 1-2 por ciento de los casos de Enfermedad de Alzheimer), únicamente se realizan en pocos centros, habitualmente en el contexto de proyectos de investigación, más que de asistencia clínica. Si los estudios genéticos de un familia de este tipo dieran como resultado la existencia de una mutación causal, es posible entonces con relativa facilidad estudiar otros miembros de la familia ya que su estudio no sería buscar todas la posibles mutaciones sino aquella que se ha encontrado en esa familia. Nos encontramos en este caso con una situación similar a la del diagnóstico genético de otras enfermedades neurológicas, del tipo del corea de Huntington. Hay que diferenciar si el estudio genético se hace a un paciente con síntomas clínicos, en cuyo caso es una prueba de diagnóstico más, o si se hace a un familiar sin síntomas clínicos que quiere conocer su situación futura (diagnóstico presintomático). En este caso, es preciso un completo consentimiento informado y una evaluación psicológica y eventual apoyo posterior a la comunicación del resultado.

Pero la situación más frecuente es la información a familiares de pacientes con Enfermedad de Alzheimer, de aparición senil, con o sin antecedentes familiares. En el caso de ausencia de antecedentes familiares, aunque el riesgo está aumentado, este aumento es en el ámbito de poblaciones, y a nivel individual el aumento de riesgo no es predecible. Si existen antecedentes familiares, pero no un patrón hereditario, sino otro u otros individuos en la familia con Enfermedad de Alzheimer, si la edad de aparición es tardía (a partir de los 65 años), hay aumento de riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer, pero no cuantificable en la actualidad. Para tranquilidad de los pacientes, cuanto mayor es la edad de aparición de la Enfermedad de Alzheimer, menor es el riesgo familiar, por cuanto al ser la incidencia de Enfermedad de Alzheimer mayor con la edad, cuando más longevos son los familiares más probabilidad hay de tener varios casos esporádicos en la misma familia.

Animales transgénicos⁹

Los modelos animales son esenciales para el progreso de la investigación sobre una enfermedad. Aunque existen modelos animales naturales de Enfermedad de Alzheimer, como los primates añosos, la construcción de animales transgénicos supone una enorme ventaja porque permite disponer de modelos murinos de bajo coste y fácilmente reproducibles para la investigación de la fisiopatología y los tratamientos experimentales de la Enfermedad de Alzheimer.

Los animales transgénicos son animales, generalmente ratones, ratas o cobayas, a los que en los primeras fases del embrión se les introduce mediante inyección intranuclear un gen o parte del de otra especie, junto con un secuencia promotora de la expresión de este gen. En el caso de la Enfermedad de Alzheimer se han construido diferentes transgénicos con el gen de la APP humana, normal o con alguna mutación que produce la Enfermedad de Alzheimer, el gen de la presenilina o el de la proteína tau. Además mediante cruces entre animales transgénicos puede producirse animales doblemente transgénicos, por ejemplo con mutaciones para APP y presenilinas. Un modelo alternativo al transgénico es el knockout, en el cual lo que hay es una inhibición en la expresión del gen a examinar, lo que permite conocer la función de esta proteína.

En ratones transgénicos para APP se ha encontrado un aumento de los niveles cerebrales de Ab42, con depósito de ésta en forma de placas seniles. En algunos modelos se han encontrado neuritas distróficas, pero hasta la fecha no se encuentran ovillos neurofibrilares. Además, en estos modelos, se encuentran las mismas lesiones oxidativas que en el cerebro de humanos con Enfermedad de Alzheimer. Los transgénicos con presenilina también tienen aumento de los niveles de Ab así como placas seniles. La combinación de transgénicos con APP y presenilinas produce niveles aún mayores de Ab, mientras que de la combinación de transgénicos con APP y tau produce ratones en los que hay lesiones semejante a los ovillos neurofibrilares.

Los ratones knockout permiten evaluar la función de las proteínas no expresadas. El ratón knockout para presenilinas fallece en los primeros minutos de vida por malformaciones del desarrollo, lo que indica una función de esta proteína en la embriogénesis. Por otra parte el ratón transgénico para APP pero knockout para APOE desarrolla menos depósitos de amiloide, lo que apoya un papel de esta proteína en el depósito de amiloide.

 

Alteraciones oxidativas en la Enfermedad de Alzheimer¹⁰

El tejido cerebral es especialmente sensible a los radicales libres debido a su alto consumo de oxígeno, abundante contenido de lípidos y relativa escasez de enzimas antioxidantes comparada con otros tejidos. Además, las neuronas son células postmitóticas, que no van a dividirse, por lo que gradualmente van a acumular el daño oxidativo con el tiempo.

Hay una amplia y creciente evidencia de que el daño de lípidos, carbohidratos, proteínas y ADN por radicales libres está implicado en la muerte neuronal en la Enfermedad de Alzheimer. En cerebros de autopsias de estos pacientes, está aumentada la peroxidación de los lípidos, disminuidos los ácidos grasos poliinsaturados y aumentado el 4-hydroxineneno, un aldehido neurotóxico producto de la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados. Además, se ha encontrado aumento en la oxidación de las proteínas y una disminución marcada en enzimas sensibles a la oxidación, glutamina sintetasa y creatinkinasa y en la oxidación del ADN, con aumento especialmente de 8-hidroxi-2-deoxyguanosina. Estos productos de oxidación de lípidos y ADN también se han encontrado aumentados en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con Enfermedad de Alzheimer.

Pese a lo anterior, los datos sobre el papel de antioxidantes de la dieta como protectores de desarrollo de esta patología son escasos, contradictorios o no han sido validados por equipos independientes. Existen diversos trabajos sobre los niveles de vitaminas antioxidantes en plasma o líquido cefalorraquídeo en estos pacientes, que muestran que éstos no difieren de los valores encontrados en la población general. Sin embargo en el trabajo multicéntrico sobre el papel protector de tratamiento con vitamina E (a-tocoferol), la ingesta de vitamina E retrasaba la progresión de la enfermedad respecto a los tratados con placebo, lo que apunta a un posible papel protector de los antioxidantes como preventivos de desarrollar esta enfermedad.

 

Inflamación y Enfermedad de Alzheimer^11,12

En los estudios epidemiológicos hay diversas evidencias de la influencia de la inflamación en esta enfermedad, como son la existencia de menor prevalencia de Enfermedad de Alzheimer entre pacientes con ingesta crónica de antiinflamatorios, debido a la presencia de enfermedades reumáticas. Además, aunque la Enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa y en estas enfermedades no hay inflamación en la anatomía patológica, este concepto se refiere a infiltrados inflamatorios. Sin embargo existen evidencias más sutiles de inflamación en las placas seniles como son la presencia de depósitos de complemento en ellas, o de activación de la microglía. Por último, parece que la interleukina 1 y la interleukina 6 influyen en la expresión de la proteína precursora de amiloide.

 

Estrógenos y Enfermedad de Alzheimer¹³

Los estudios epidemiológicos han encontrado que mujeres postmenopáusicas en tratamiento con terapia sustitutiva con estrógenos, tienen un riesgo relativo de padecer la Enfermedad de Alzheimer un tercio menor que mujeres de la misma edad que no han recibido esta terapia. Dado el papel fundamental que el acúmulo de Ab tiene en esta enfermedad, parece lógico pensar que el mecanismo de actuación de los estrógenos sea a través de la inhibición del acúmulo de este péptido. Uno de los mecanismos que explican esto se revisa más adelante en el apartado de etiopatogenia, al señalarse que los estrógenos pueden estimular el catabolismo de la proteína precursora de amiloide a través de la vía no amiloidogénica, por la capacidad que tienen de aumentar la actividad de la a-secretasa mediada por el aumento de la protein kinasa C. La capacidad de los estrógenos de modular el metabolismo de Ab en el cerebro in vivo ha sido examinado en dos modelos animales: en cobayas la ovarectomia se ha asociado con mayores niveles de depósito de Ab cerebral, siendo posible evitar este aumento si se trataba al animal preventivamente con 17b-estradiol. De modo parecido, la ovarectomía de los ratones transgénicos aumenta los depósitos de Ab si se realiza en una edad en la que los depósitos todavía sean incipientes. Estos dos estudios apoyan que el cese de la estimulación estrogénica en mujeres postmenopáusicas favorezca el depósito de Ab.

El estradiol también puede modificar otros factores que contribuyen al depósito de Ab y la formación de material fibrilar, incluyendo el procesamiento de Ab soluble a una forma agregada, y la asociación de Ab a otras moléculas que intervienen en la acumulación de Ab y su acción tóxica, como la a1-antichimotripsina, el heparan sulfato proteoglicano y la apolipoproteina E. Posiblemente, el estradiol pudiera tener incluso la capacidad de prevenir la Enfermedad de Alzheimer a través de otros mecanismos independientes de los cambios que induce en el metabolismo de la proteína Ab, a través de un papel modulador de factores neurotróficos o sus receptores o mediante su acción antioxidante o de una forma más distante a través de una acción sobre el flujo cerebral, la entrada de glucosa en el sistema nervioso, los lípidos y la arteriosclerosis, la coagulación y capacidad fibrinolítica, o por mecanismos inflamatorios o inmunitarios. Estudios in vitro han encontrado una protección de los estrógenos frente al estrés oxidativo, los neurotransmisores excitotóxicos y la isquemia. Además los estrógenos promueven el crecimiento de las prolongaciones neuronales, la plasticidad sináptica y la potenciación a largo plazo, procesos implicados en la memoria. Finalmente, se ha visto que tras lesiones del núcleo de Meynert, los estrógenos pueden incrementar los niveles de marcadores colinérgicos.

Todavía no se conoce si esta respuesta se debe a activación de los receptores a estrógenos cerebrales o está mediada por otros mecanismos independientes de los receptores de estrógenos. En el sistema nervioso existen neuronas con receptores para estrógenos, andrógenos o ambos, tanto en la mujer como en el hombre. En el núcleo basal de Meynert, el centro colinérgico cerebral, hay neuronas con receptores para el estradiol circulante. Los receptores de estrógenos se colocalizan con receptores para el factor de crecimiento nervioso (NGF) en las neuronas colinérgicas del núcleo basal. Por todo esto la disminución de estrógenos postmenopáusica podría empeorar la pérdida neuronal y reducir el umbral para la aparición de síntomas clínicos en estos casos.

Además de estos resultados experimentales, existen evidencias epidemiológicas de un papel beneficioso de los estrógenos. En mujeres postmenopáusicas se han descrito diversos síntomas cognitivos y afectivos, como dificultad de concentración y memoria, disminución de la atención y tendencia a la irritabilidad y depresión. Varios estudios han demostrado una capacidad de los estrógenos de revertir la sintomatología depresiva en mujeres postmenopáusicas. También se ha comprobado en mujeres con menopausia postcirugía, una mejoría en la memoria, el razonamiento abstracto y la velocidad de pensamiento, tras el inicio de una terapia sustitutiva, pero en un segundo estudio esto no se pudo demostrar. Actualmente se está llevando a cabo dos estudios para aclarar estos aspectos: el estudio WHI (Women's Health Initiative) con 8.500 mujeres de edad superior a 64 años, cognitivamente normales a las que se les está suministrando terapia hormonal sustitutiva y se les realizará un seguimiento durante cinco años. El segundo estudio se está realizando en mujeres con mayor riesgo de Enfermedad de Alzheimer basado en la presencia de un pariente en primer grado con Enfermedad de Alzheimer.

A pesar de lo anterior, los estudios epidemiológicos acerca de la relación entre terapias con estrógenos y Enfermedad de Alzheimer han obtenido resultados contradictorios. En un metaanálisis que incluye 10 estudios sobre el tema, ocho de casos y controles y dos prospectivos observacionales, se encuentra que el riesgo de Enfermedad de Alzheimer en mujeres postmenopáusicas que tomaban estrógenos sustitutivos se reducía un 29 por ciento. Dos estudios de casos y controles realizados posteriormente encontraban una reducción aún mayor, del 58 por ciento al 72 por ciento. Sin embargo, no se puede concluir con seguridad un efecto beneficioso de este tratamiento dado que las mujeres con este tratamiento presentaban un nivel socioeconómico y cultural más alto, lo que podía confundir los resultados.

Respecto a mujeres con Enfermedad de Alzheimer los resultados de los estudios llevados a cabo hasta la fecha no son concluyentes. Un estudio doble ciego randomizado controlado con placebo, llevado a cabo con doce pacientes con Enfermedad de Alzheimer, ha demostrado un efecto beneficioso del estradiol en parche transdérmico, en varias medidas de atención y memoria a las ocho semanas de tratamiento. Por el contrario existen otros tres estudios con resultados negativos. La explicación puede encontrarse en un diferente efecto según la vía de administración sea oral o transdermal, o que en los estudios negativos el seguimiento haya sido más largo con posibilidad de regulación posterior de los receptores de estrógenos. Otra hipótesis es que la intervención con estrógenos sea eficaz sobre todo en los periodos perimenopáusicos o menopáusicos precoces. Queda además por dilucidar el papel de la progesterona añadida al tratamiento y el uso de tratamientos alternativos.

Los datos referentes a los andrógenos son más escasos. Conocer el papel protector de los andrógenos se complica por la transformación de los andrógenos en estrógenos por aromatización. Existen algunos datos en animales que también apoyan un papel beneficioso de estas hormonas en la Enfermedad de Alzheimer, como la existencia de un mayor volumen del hipocampo en relación con la presencia de andrógenos. La testosterona, y también los estrógenos, incrementan la expresión de los receptores 5-HT-2A, efecto quizás mediado por la aromatización a estradiol, ya que la dihidrotestosterona no presenta este efecto. Aunque no hay una relación directa entre la andropausia y depresión o la aparición de déficits cognitivos, existe la posibilidad de que en estos casos la administración de andrógenos podría revertir alguno de estos déficits. Sin embargo, los importantes riesgos que produce esta terapia, desde incremento del riesgo de cáncer de próstata, alteraciones en la viscosidad sanguínea o incluso cambios en la conducta, con mayor tendencia a la violencia y aumento de la libido, hacen que la prudencia aconseje evitar esta terapia.

 

Otros factores patogénicos

Otros factores implicados en diferentes estudios son la existencia de antecedentes de traumatismos craneales, la existencia de factores de riesgo vascular como cardiopatía isquémica e hipertensión, la presencia de diabetes, un menor grado de educación y los antecedentes de determinadas infecciones virales. Como factores protectores se han señalado en algunos estudios el antecedente de tabaquismo.

Los traumatismos craneales se han encontrado que aumentan el riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer en estudios de casos y controles. Se ha visto que el antecedente de traumatismo es más frecuente en sujetos con Enfermedad de Alzheimer que en la población general. Existen dos estudios que apoyan esta hipótesis como son la existencia de placas amiloides en sujetos que fallecieron tras estar en coma prolongado después de un traumatismo craneal grave y en segundo lugar la mayor presencia de lesiones cerebrales y alteraciones cognitivas en sujetos con el genotipo APOE e4 tras padecer un traumatismo craneal o en boxeadores.

Los factores de riesgo vascular, como la hipertensión o la presencia de cardiopatía isquémica, y la diabetes se han relacionado en estudios de cohorte con un mayor riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer. No está claro la causa de esto, pero parece que en sujetos con igual número de placas seniles, la presencia de lesiones vasculares se correlaciona con un mayor grado de demencia. Respecto a la diabetes, la diabetes del adulto se ha relacionado con mayor riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer, sin que se sepa si esto ocurre por un mecanismo vascular o a través de un mecanismo propio, bien por una acción trófica de la insulina sobre la neurona, mediada por el receptor de la insulina, bien porque la insulina y el péptido Ab compitan por el mismo sistema de degradación o por la posibilidad de un efecto de lesión producido por hipoglucemia.

Recientemente se ha encontrado que la Enfermedad de Alzheimer es menos frecuente a medida que aumenta el desarrollo intelectual del sujeto y su grado de educación. Un estudio realizado en una comunidad de monjas, que compartían factores ambientales pero diferían en el nivel de estudios, mostró una menor frecuencia de Enfermedad de Alzheimer a medida que aumentaba el nivel educativo. No se conoce tampoco cual es la causa de esto, planteándose la posibilidad de que en sujetos con mayor nivel intelectual exista un mayor desarrollo de sinapsis, lo que conduzca a que aunque la enfermedad aparezca al mismo tiempo, exista una mayor reserva que haga que los síntomas se evidencien más tarde.

Finalmente, durante años se ha mantenido la idea de una menor frecuencia de Enfermedad de Alzheimer entre los fumadores señalándose un papel protector del tabaco, a través del estímulo nicotínico mantenido. Sin embargo, estudios epidemiológicos recientes no solo han descartado una protección del tabaco, sino que parece que el tabaquismo puede estar relacionado con un mayor riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer.

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