Desde el siglo pasado existen datos suficientemente
significativos que indican que la migraña es un síndrome transmitido genéticamente;
siendo el tipo de herencia consistente con un patrón autosómico dominante en un 91 por
ciento de los casos. Los estudios recientes sobre gemelos han confirmado que la migraña
tiene una etiología genética, habiéndose hallado una mayor tasa de concordancia entre
gemelos homozigotes que en dizigotes. Junto con esta fuerte tendencia genética del origen
de la migraña, la amplia heterogeneidad de la población migrañosa sugiere también una
considerable influencia ambiental.
Muchos estudios genéticos han sido conducidos asumiendo que la
mutación de un solo gen dentro de una familia, cuando se hereda, causa una enfermedad
definida (métodos paramétricos de análisis de ligamiento); sin embargo en muchas
familias con migraña la situación es más compleja, interviniendo probablemente uno o
más genes de penetrancia reducida, cuya expresión está condicionada por la edad o
factores ambientales. En estos casos sería necesario aplicar modelos no paramétricos de
análisis genético, junto con estudios asociados de marcadores que, normalmente,
acompañan a una enfermedad con mayor frecuencia que la esperada aleatoriamente para el
resto de la población.
La migraña es esencialmente un desorden episódico en el que la
hiperexcitalidad neuronal central parece ser el disturbio fisiológico sobre el que pivota
la predisposición de los individuos a padecerla. Hay una larga lista de desórdenes
episódicos del sistema nervioso (ataxias episódicas, parálisis periódicas, miotonías,
discinesia familiar paroxística, epilepsia benigna frontal nocturna, etc.), que como en
la migraña a menudo son precipitados por situaciones de estrés, fatiga, alteración del
ritmo del sueño o ciertos factores dietéticos. Esto sugiere una anormalidad biológica
subyacente leve, compatible con la normalidad funcional, que sólo se pone de manifiesto
con la concurrencia de factores precipitantes. En la base de la mayoría de estos procesos
se ha identificado una alteración en la excitabilidad de las membranas, que determina su
excesiva despolarización, similar a la observada en algunos desórdenes cardíacos. Esta
excitabilidad anormal puede teóricamente ser desencadenada por el incremento de los iones
que contribuyen a la despolarización (alteraciones en los canales de calcio o sodio
relacionados con voltaje, receptores de glutamato asociados con canales) o alteración de
los mecanismos de polarización o repolarización (canales de cloro o potasio relacionados
con voltaje, receptores de ácido gamma-amino-butírico asociados a canales de cloro), o
de las distintas proteínas relacionadas con ellos.
A medida que se han ido desvelando las alteraciones moleculares
subyacentes a algunas de estas enfermedades, se ha comprobado que se caracterizan
esencialmente por alteraciones en los canales iónicos de sodio (parálisis periódica
hiperkaliémica, paramiotonía congénita, miotonía agravada con potasio), desórdenes en
los canales del calcio (parálisis periódica hipokaliémica) o desórdenes en los canales
de cloro (miotonía congénita), bautizándose a estas entidades patológicas, de
expresión clínica tan diversa, con el nombre genérico de canalopatías, en función de
su base molecular relativamente común. En la migraña hemipléjica familiar, un subtipo
autosomal dominante, poco frecuente, de migraña con aura, se han localizado dos
anomalías genéticas, situadas sobre los cromosomas 19p13 y 1q; y dado que hay familias
que no presentan anormalidades en estas localizaciones hay que esperar, por lo menos, una
tercera mutación. En el gen candidato del cromosoma 19 denominado CACNA1A se codifica la
subunidad alfa1A de los canales de calcio dependientes de voltaje del tipo P/Q. Algunos
estudios sugieren que el gen CACNA1A también está relacionado con las formas más
comunes de la migraña con aura. Peroutka y cols. (1997) han sugerido un posible papel de
la dopamina en el ataque agudo de migraña, ya que muchos de los pródromos y síntomas
vegetativos asociados a la migraña pueden ser reproducidos por la administración de
dopamina exógena, habiéndose evidenciado en la migraña común, alteraciones en el gen
del receptor para la dopamina DRD2. Otros posibles genes, potencialmente candidatos,
están siendo examinados en función de la comorbilidad existente entre epilepsia y
migraña (genes de los canales de potasio KCNQ2 y KCNQ3 en familias con convulsiones
neonatales familiares benignas y el gen del canal del sodio SCN1B en familias con crisis
febriles). Dada la fuerte preponderancia de mujeres con migraña, se siguen dos posibles
vías para poder explicar este hecho, factores genéticos ligados al cromosoma X o
anomalías en el DNA mitocondrial cuya transmisión es casi exclusivamente materna.
En resumen, los factores genéticos están presentes en todos los
tipos de cefaleas primarias, aunque su preciso papel todavía es difícil de determinar,
ya que los resultados de estos estudios son insuficientes al hallarse aún en sus albores,
precisándose mayores esfuerzos para clarificarlos definitivamente.
Es razonable esperar que puedan ser identificados múltiples genes
que proporcionen al clínico un medio para el diagnóstico de certeza y una alta
predicción de la respuesta terapéutica en cada individuo, ya que aunque está claro que
muchas drogas son altamente eficaces en la migraña, en algunos pacientes fracasan. Sería
razonable asumir que las diferencias de respuesta a las drogas dependan, al menos en
parte, del genotipo de cada paciente.
