Hiperuricemia y gota

Tratamiento

El tratamiento de la gota integra varios aspectos: a) el control de los síntomas de la artritis gotosa aguda, b) la prevención de los ataques durante la fase de reducción de la uricemia y el periodo intercrítico y c) la reducción de la uricemia.. El objetivo último del tratamiento, que nunca deberemos perder de vista (como escribió la Dra. Yü, los "mojones" del camino del tratamiento), es invertir el mecanismo fisiopatológico de formación de cristales de urato en los tejidos. También deberá tenerse en cuenta el tratamiento de procesos epidemiológicamente asociados a la gota, como son hiperlipemia, hipertensión, obesidad e hiperglucemia, por su importancia como factores de riesgo de enfermedades vasculares.

Para los pacientes es especialmente importante el control de los síntomas del ataque agudo de gota cuando éste está en curso. Sin embargo, generalmente no están bien informados sobre la posible evolución crónica de la enfermedad, sus causas y sobre el objetivo y la utilidad del tratamiento. Esto conlleva que, a pesar de disponer de fármacos eficaces, las formas severas de artropatía gotosa crónica supongan casi la mitad de los pacientes que se atienden en Unidades de Reumatología. Hemos observado que la frecuente insistencia en dietas muy estrictas, no tolerables por muchos pacientes, así como el atribuir a incumplimiento terapéutico las malas respuestas al tratamiento, son causa frecuente de abandono del seguimiento médico y conducen a la automedicación de fármacos (colchicina, AINE, corticoides) por el paciente.

Del correcto diagnóstico y el adecuado tratamiento de la gota se derivan beneficios tanto para el paciente, como para el sistema sanitario y para la sociedad en general. En lo que se refiere al paciente, un adecuado control evitará el padecimiento del intenso dolor y la afección funcional que suponen los ataques agudos, el riesgo de desarrollar formas crónicas de artropatía gotosa, y la confusión con otros procesos: en un estudio se observó que el 25 por ciento de los pacientes con gota habían sido diagnosticados de otros procesos, incluyendo artritis reumatoide y es relativamente frecuente, visitar pacientes que han sido sometidos repetidas veces a exploraciones complementarias complejas (como TAC o RNM) o incluso a artroscopia diagnóstica por derrames de repetición, así como a tratamientos con fármacos de acción lenta empleados en la artritis reumatoide. Algunos pacientes reciben tratamiento corticosteroide crónico, que facilita el desarrollo de formas tofáceas severas. Además, el control de los síntomas derivados del depósito de AU evita que estos pacientes sufran efectos adversos por el empleo intermitente o continuado de AINE (sobre todo efectos adversos gastrointestinales, pérdida de función renal o descompensación o mal control de la hipertensión arterial). Se ha demostrado que la desaparición de los ataques tras el adecuado control de la uricemia se asocia a una mejoría de la función renal en estos pacientes, probablemente por la retirada definitiva del tratamiento con AINE.

El sistema sanitario en sí puede beneficiarse del control adecuado de estos pacientes. Un estudio realizado en Canadá demostró que el gasto en visitas de control de gota y tratamiento hipouricemiante compensaba económicamente si los pacientes sufrían dos o más ataques al año. Hay que tener en cuenta que en Canadá la duración media de las bajas por gota es sólo de tres días.

Socialmente es asimismo rentable el tratamiento, ya que los pacientes con gota dejan de tener ataques (y de causar bajas laborales durante los mismos), pueden mostrar mejoría de la función articular y, salvo casos excepcionales, no derivan en invalidez por lesión articular establecida.

Tratamiento de los ataques agudos

Medidas generales

La aplicación de apósitos fríos y el reposo son medidas a tener en cuenta. Pueden emplearse férulas para facilitar el reposo articular. Desaconsejamos el empleo de vendajes compresivos y las férulas cerradas, que puedan producir conflictos de espacio e impiden evaluar la respuesta al tratamiento.

Deben evitarse fluctuaciones de la uricemia durante el ataque agudo. Se ha observado que las variaciones sustanciales de las cifras de uricemia pueden prolongar la duración del ataque, provocar su recidiva o trasformarlo en un ataque poliarticular. Por lo tanto, siempre que sea posible, durante el ataque agudo no se prescribirán fármacos hipouricemiantes u otros fármacos (diuréticos, ciclosporina A, salicilatos) que puedan modificar las cifras de uricemia durante el mismo. Por la misma razón, no se deben suspender esos mismos fármacos, si es que el paciente los viene recibiendo en el momento de sufrir el episodio agudo. Asimismo, se evitarán otras medidas terapéuticas (como dietas hipocalóricas estrictas) que influyan en la uricemia.

Analgésicos

Consideraremos el empleo de analgésicos (paracetamol, metamizol, tramadol y opiáceos menores, evitando la pentidina por el riesgo de adicción) como tratamiento adyuvante, en los pacientes con dolor muy intenso, hasta que se controle el fenómeno inflamatorio con otros fármacos. En los pacientes en los que está contraindicada la prescripción de antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides o colchicina, los analgésicos pueden ser la única opción terapéutica, limitando la sintomatología hasta que el ataque ceda espontáneamente.

Colchicina

La colchicina es un alcaloide del colchicum autumnale. Se empleó como tratamiento de elección de los ataques agudos de gota desde el siglo XVIII hasta el advenimiento de los antiinflamatorios no esteroideos y de los corticosteroides a mediados del siglo XX. En algunos países, como Brasil y Francia, es aún el fármaco más empleado para el control de los ataques agudos de gota. En la actualidad, la principal indicación para el empleo de la colchicina es la profilaxis de los ataques de gota en el periodo entre crisis. También se emplea como tratamiento y profilaxis de ataques en la pseudogota, en la prevención de la amiloidosis de individuos con fiebre mediterránea familiar y en el tratamiento de la esclerodermia.

Su mecanismo de acción fundamental es la interferencia con el ensamblaje de los microtúbulos de los fagocitos, lo que limita su capacidad de fagocitosis y de diapédesis. Recientemente se ha estudiado el efecto de la colchicina sobre la expresión de moléculas de interacción celular y linfoquinas, que pueden aportar vías de acción accesorias.

La colchicina es un alcaloide lipófilo. Puede administrarse por vía oral o endovenosa. Tras la administración oral, su biodisponibilidad es cercana al 50 por ciento, observándose un primer pico plasmático a la hora de su administración, con un segundo pico 6 horas después, debido a recirculación enterohepática. Su disponibilidad es biexponencial, con una rápida desaparición del plasma, debida a su lipofilia y una tendencia a acumularse, con una larga vida terminal, que varía entre 20 y 50 horas. Su volumen de distribución es alto, lo que indica acúmulo intracelular del fármaco, especialmente en la médula ósea y en los leucocitos. Su unión a proteínas es baja, entre el 30 y el 50 por ciento. Sufre metabolismo hepático y eliminación por vía renal. La alteración de la función renal y de la función hepática limita el uso de la colchicina al producirse una tendencia al acúmulo del fármaco en estas situaciones.

La colchicina es eficaz para controlar los ataques de gota, comparada con placebo. No hay estudios que la comparen con los AINE. Es más eficaz si se administra precozmente, es decir al inicio del ataque, en las primeras 12 o, como mucho, 24 horas después del inicio de los síntomas. Eficacia y toxicidad se observan en el 80 por ciento de los pacientes, cuando se prescribe la pauta "clásica" de 0,5 a 1 mg cada 2 horas, por lo que los AINE presentan un mejor perfil de seguridad. La posología de 1 mg/6-8h con pauta de reducción en 72 horas es la que emplean los autores, como tratamiento de elección para que el paciente controle rápidamente el ataque ante los primeros síntomas de "aura gotosa".

Los efectos adversos más frecuentes tras la administración de colchicina son las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal cólico y la diarrea; ocasionalmente se ha observado mielodepresión. En pacientes con insuficiencia renal, la administración de dosis reiteradas de colchicina puede dar lugar a la aparición de neuromiopatía inducida por este fármaco. Asimismo se ha descrito este efecto adverso en pacientes tratados simultaneamente con CyA y colchicina, ya que la primera dificulta el aclaramiento renal y hepático de la colchicina, así como la capacidad de aclaramiento intracelular del fármaco.

En España se dispone de dos preparados que incluyen colchicina: Colchicine-Houde®, comprimidos con 1 mg de colchicina, y Colchimax®, comprimidos con 0,5 mg de colchicina y 10 mg de dimeclomina, un anticolinérgico que reduce la toxicidad gastrointestinal. Debemos tener en cuenta que los anticolinérgicos deben ser empleados con cautela en pacientes con disfunción vesical, prostática o glaucoma.

Los efectos adversos gastrointestinales se reducen con la administración endovenosa de colchicina. La colchicina IV se administra en dosis de 1 mg, que puede seguirse de nuevas dosis cada 6 horas, hasta un máximo de 3 mg de dosis total. No puede emplearse en pacientes que regularmente toman colchicina. Su extravasación produce irritación local intensa e incluso necrosis del tejido celular subcutáneo. No está disponible en España en su presentación para administración endovenosa.

El empleo de colchicina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o renal significativa o insuficiencia hepatorrenal combinada. La colchicina no es dializable, por lo que en caso de sobredosis o intoxicación aguda o crónica no es posible aclarar el fármaco. En estos casos se debe tratar a los pacientes con medidas generales de mantenimiento. Experimentalmente se han empleado anticuerpos monoclonales frente a colchicina, aunque no están disponibles en la práctica. Para evitar casos de intoxicación crónica, especialmente la neuromiopatía, debe reducirse la dosis a la mitad en pacientes con insuficiencia hepática o renal leve a moderada.

Los autores emplean dosis de 1 mg cada 8 horas el primer día del ataque, seguidos de 1 mg cada 12 horas durante dos o tres días y posteriormente 1 mg al día como tratamiento de la profilaxis de ataques.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Son los fármacos más empleados para el tratamiento del ataque agudo de gota y actualmente muchos autores los consideran el tratamiento de elección. Procesos asociados, como la hemorragia digestiva, anticoagulación con dicumarínicos o diátesis hemorrágica limitan su uso.

La mayoría de los AINE han sido eficaces para el control de los síntomas de los ataques agudos de gota, incluyendo indometacina, diclofenaco, naproxeno, ketoprofeno, ketorolaco, etodolaco, flurbiprofeno, sulindaco, ibuprofeno, piroxicam y tenoxicam.

Su mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por interferencia en la actividad de las ciclooxigenasas (COX). Los nuevos fármacos inhibidores selectivos de COX-2 o coxib (como el celecoxib y el rofecoxib) aún no han sido evaluados para el tratamiento de la gota aguda, pero abren posibilidades al tratamiento de pacientes con antecedentes de ulcera gastroduodenal o con tratamiento anticoagulante. Recientemente, grupos de investigadores, entre los que destaca el Servicio de Reumatología del Hospital de la Princesa de Madrid, han demostrado la capacidad de diversos AINE para limitar la expresión de moléculas de adhesión y la activación celular y endotelial, que intervienen en los primeros pasos del desencadenamiento del ataque agudo de gota.

Las propiedades farmacocinéticas varían considerablemente de un AINE a otro. Algunos pueden administrarse por vía parenteral (diclofenaco, ketoprofeno, ketorolaco, aceclofenaco), además de las habituales oral y rectal. En general su biodisponibilidad tras la administración oral es alta, más del 90 por ciento, con alta unión a proteínas (80-95 por ciento). La absorción es más rápida en algunos preparados, como el ibuprofeno-arginina, frente a la absorción lenta de preparados "retard", desaconsejables por este motivo para el tratamiento de procesos agudos y más propios para el control de síntomas inflamatorios crónicos. La vida media de los AINE es muy variable, con rangos entre las 2 horas de la indometacina a más de 20 horas del piroxicam. La mayoría de estos fármacos muestran una adecuada distribución en el líquido sinovial, si bien su pico máximo de concentración se alcanza más tardíamente que en plasma y sus concentraciones máximas también son menores, lo que indica difusión simple desde el plasma al líquido sinovial. Los preparados tópicos no alcanzan concentraciones adecuadas en líquido sinovial.

Se prescriben inicialmente en dosis máximas, durante las primeras 24 ó 48 horas, con reducción posterior tras el inicio de la mejoría clínica. Por ejemplo, indometacina 50 mg/ 6h, luego 50 mg/8h; naproxeno 500 mg/8h, posteriormente 500 mg/12 h; piroxicam 20 mg /12h, después 20 mg/24h; diclofenaco 50 mg/8h, luego 50 mg/12h; ibuprofeno 600 mg/6h, luego 400 o 600 mg/6-8h, etc. Se desaconseja el empleo de ácido acetil-salicílico por su efecto hiperuricemiante en dosis bajas y uricosúrico en dosis altas, que puede favorecer la prolongación o el agravamiento del ataque.

Los AINE están contraindicados en pacientes con diátesis hemorrágica, anticoagulación o sangrado digestivo activo; deben usarse con cautela en pacientes con antecedentes de ulcus o gastropatía. En estos casos, los coxib podrían ser una opción a considerar. Asimismo deben prescribirse con cuidado en pacientes con baja función renal, especialmente ancianos, e hipertensión arterial severa o mal controlada. Es habitual que se recomiende sulindaco como AINE de elección en pacientes con alteración de la función renal; sin embargo, esta recomendación se basa en estudios publicados a primeros de los años 80 y que no fueron avalados por otros grupos, por lo que debe tomarse, al menos, con cautela.

Fármacos corticosteroides y hormona adrenocorticotropa

El empleo de corticosteroides ha sido muy discutido en el tratamiento de la gota aguda, pero recientemente ha cobrado actualidad. De la euforia adquirida en los primeros ensayos sobre gota en los años 50, se pasó a su proscripción en los principales textos de medicina (como en el Harrison´s Textbook of Medicine) durante los años 70 y 80. Actualmente han recobrado su justo papel en el tratamiento de las artritis cristalinas agudas, incluyendo los ataques agudos de gota.

Los corticosteroides pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral o mediante inyección intraarticular. Se ha empleado con eficacia prednisona oral, 20 a 30 mg/día inicialmente y posteriormente dosis decrecientes hasta suprimir por completo en unas dos semanas. También se han ensayado el acetónido de triamcinolona 40 mg, betametasona 8 mg y metilprednisolona 40 a 60 mg en dosis única por vía parenteral. No se han observado diferencias en cuanto a eficacia y sí, en cambio, menos efectos adversos al compararlos con indometacina, aunque algunos pacientes requirieron repetición de dosis cuando se prescribió como dosis única parenteral, lo que es menos probable con preparados de larga duración como el acetónido de triamcinolona.

Los corticosteroides son fármacos a considerar en presencia de insuficiencia renal, diátesis hemorrágica, efectos secundarios con AINE, y en ausencia de diabetes, infección o hipertensión arterial no controladas.

Los corticosteroides pueden también prescribirse en inyección intraarticular. Los preparados más empleados han sido el acetónido de triamcinolona y la betametasona; en Francia se emplea más frecuentemente el hexacetónido de triamcinolona. Pascual y colaboradores han demostrado un adecuado control de los síntomas agudos de gota mediante el empleo de dosis bajas de corticosteroides en inyección intraarticular.

Para el empleo de corticosteroides en inyecciones intrarticulares, son condiciones sine qua non un diagnóstico de gota de certeza (presencia de cristales en una muestra de líquido sinovial), ausencia de datos de infección y experiencia en la técnica de artrocentesis e inyección intraarticular. Por su parte la utilización oral crónica de corticoesteroides en monoterapia, tiene el grave inconveniente de que al suprimir los síntomas pero no los depósitos de urato, conduce a medio plazo a formas graves con artropatía crónica y frecuentemente insuficiencia renal. La corticoterapia crónica por tanto, si bien puede indicarse en algunos infrecuentes casos de gota que plantean problemas terapeúticos especiales, exige ineludiblemente un riguroso control de la uricemia mediante el correspondiente tratamiento hipouricemiante. De hecho, en una serie mexicana con numerosos casos de depósitos intradérmicos generalizados de urato en pacientes con gota, la autoadministración de corticosteroides por parte de los pacientes fue la causa principal de esta forma clínica.

La ACTH se emplea desde hace 50 años en el tratamiento de la gota en dosis de 40 a 80 UI por vía IM única o repetida cada 8 horas. En un estudio, la ACTH mostró mayor rapidez de acción y menos efectos adversos que la indometacina. Sin embargo, al ser comparada en otro ensayo con el acetónido de triamcinolona se apreció un menor número de rebotes y menor necesidad de repetir dosis con la triamcinolona. Su costo y la necesidad de dosis repetidas parenterales no la convierten en un fármaco de primera elección. El empleo de ACTH no tiene lugar en pacientes tratados crónicamente con corticosteroides, ya que estos pacientes probablemente tengan suprimida la respuesta de la corteza suprarrenal al estímulo de la ACTH.

Prevención de los ataques agudos

Durante el periodo entre crisis se recomienda prevenir farmacológicamente la aparición de ataques agudos de gota. Esto se plantea tanto en los pacientes que normalizan su uricemia sin requerir tratamiento hipouricemiante, como, y sobre todo, en los pacientes a los que se va a someter a tratamiento hipouricemiante, en los que existe un riesgo de inducción de ataques al reducir la uricemia, lo que ocurre entre el 20 y el 40 por ciento de los casos.

Se recomienda que el tratamiento de prevención de los ataques se mantenga entre 3 y 12 meses después del inicio del tratamiento hipouricemiante. Nuestro criterio particular es que la profilaxis se mantenga hasta que el paciente permanece unos 6 meses sin ningún ataque agudo o aura. Tras seis meses de control de la uricemia, menos del 10 por ciento de los pacientes sufren ataques y después de un año, menos del 2 por ciento, por lo que prolongar más de seis meses el tratamiento de profilaxis no sea probablemente recomendable.

Colchicina

El tratamiento con colchicina ha demostrado ser eficaz, reduciendo en un 80 por ciento el número de ataques, así como su intensidad, tanto en pacientes no tratados con hipouricemiantes como en la profilaxis de los ataques inducidos por hipouricemiantes.

Se prescriben dosis entre 0,5 y 1 mg por vía oral al día. Recordamos de nuevo que está contraindicada en los pacientes con disfunción hepática o renal graves o insuficiencia hepatorrenal combinada y en los que padecen enfermedades que cursan con depresión de la médula hemopoyética. En los pacientes con disfunción hepática o renal moderadas, la prolongación de la vida media del fármaco, hace recomendable su reducción al 50 por ciento de la dosis habitual. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con CyA presentan un mayor riesgo de desarrollar neuromiopatía con colchicina, por una disminución de su aclaramiento hepatobiliar e intracelular. Por ello, el seguimiento clínico de sintomatología que sugiera toxicidad neuromuscular ha de ser estrecho.

AINE

En casos de intolerancia o contraindicación de tratamiento con colchicina, los expertos recomiendan que se prescriba un AINE en dosis bajas. No obstante, los autores no tienen conocimiento de ningún ensayo que estudie qué dosis o qué fármacos pueden prevenir eficazmente el riesgo de ataques agudos. Tampoco existen ensayos comparativos con colchicina.

Los AINE con vida media más corta tienen menos propensión a la acumulación en ancianos o pacientes con insuficiencia renal subclínica. Los AINE "retard" presentan la ventaja de no modificar la farmacocinética del fármaco, mientras que la galénica retardada presenta la ventaja de que se mantienen niveles estables y más prolongados de fármaco. Así, preparaciones "retard" de diclofenaco, indometacina, ketoprofeno o flurbiprofeno podrían ser opciones a considerar. En casos con riesgo de hemorragia, los coxib serían una alternativa.

Los pacientes ancianos o con insuficiencia renal pueden presentar deterioro de la función renal aún con dosis relativamente bajas de AINE. Recientemente se ha descrito alteración de la función renal hasta con 200 mg de AAS al día.

Corticosteroides

En los casos en que se contraindiquen colchicina y AINE, podría emplearse un corticosteroide en dosis bajas. No existen ensayos que avalen esta recomendación, pero en experiencia de los autores dosis entre 2,5 y 5 mg de prednisona al día por vía oral han sido eficaces para prevenir los ataques. Como ya se recalcó en el apartado 9.1.5., la utilización crónica de corticoesteroides requiere un estricto control de la uricemia.

Reducción del depósito corporal de ácido úrico: tratamiento hipouricemiante

El empleo de fármacos hipouricemiantes se plantea como tratamiento en los pacientes con gota sintomática o como profilaxis de la nefritis (nefropatía) aguda por úrico dentro del síndrome de lisis tumoral. No hay evidencia hasta el momento actual de que el tratamiento de la hiperuricemia asintomática se asocie a una disminución del riesgo de padecer enfermedades vasculares o renales. Aunque no es una opinión compartida universalmente, un estudio reciente del grupo de Framingham ha demostrado la ausencia de esta relación (Ann Intern Med 1999).

Dieta y medidas generales

El control de factores que inducen hiperuricemia o dificultan su control es el primer paso para el tratamiento de la hiperuricemia. El sobrepeso, la ingesta excesiva de purinas y de bebidas alcohólicas influyen en el control de la uricemia. Por ello, la reducción del sobrepeso y de la ingesta etílica, pueden ser maniobras terapéuticas útiles, tanto para controlar mejor, o corregir, la hiperuricemia, como para la salud general del paciente.

La dieta de restricción de purinas es de escasa utilidad, salvo en sujetos con una franca ingesta hiperprotéica. Una dieta estricta de restricción de purinas contribuirá, en el mejor de los casos a reducir en 1 o 1,5 mg/dl la uricemia. En caso de sobrepeso, debe recordarse que las dietas muy estrictas (< 1.500 Cal) tienen efecto hiperuricemiante.

También debe considerarse evitar el empleo de fármacos que inducen hiperuricemia. En los pacientes hipertensos con gota inducida por tratamiento diurético, debe valorarse el cambio del diurético por un calcio antagonista o un inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina. Recientemente se ha descrito que el losartán, tiene un discreto efecto uricosúrico en lugar de hiperuricemiante, lo que lo convierte en una opción a tener en cuenta en pacientes con hipertensión e hiperuricemia. El losartan también se ha empleado con éxito en pacientes trasplantados, invirtiendo parcialmente el efecto hipeuricemiante de la CyA.

Asimismo, en los pacientes en los que el tratamiento con diuréticos no pueda suprimirse (hipertensión severa, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva) puede considerarse el empleo de bumetanida, espironolactona o amilorida. Debe tenerse en cuenta que la mayor parte de los preparados comercializados en España que contienen espironolactona o amilorida están combinados con hidroclortiazida o furosemida.

Los pacientes trasplantados tratados con CyA podrían, teóricamente, cambiar la pauta de inmunosupresión a tacrolimus o micofenolato. Si el injerto está estable y el paciente no presenta otros efectos adversos de la CyA que recomienden el cambio de fármaco inmunosupresor, es probablemente más fácil y rentable el tratamiento con uricosúricos, como se expondrá más tarde.

Fármacos hipouricemiantes

Se emplean para producir una reducción de la uricemia que permita la desaturación y disolución de los depósitos tisulares de úrico. La prescripción de tratamiento farmacológico hipouricemiante se basa en varias consideraciones: cuando iniciarlo, qué fármaco prescribir, qué dosis emplear, hasta qué nivel hay que reducir la uricemia y cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento.

Alopurinol

Mecanismo de acción del alopurinol y sus metabolitos.- El empleo del alopurinol como fármaco hipouricemiante data de primeros de los años sesenta. Los primeros estudios clínicos fueron realizados por el grupo de Rundles (1963) y Gutman (1964). El alopurinol (4-hidroxipirazolo-3,4-d-piriminina) es un análogo de la hipoxantina, mientras que su principal metabolito, el oxipurinol es un análogo de la xantina. Su mecanismo de acción es la inhibición competitiva de la xantino-oxidasa. Tanto el alopurinol como el oxipurinol producen una inhibición de la xantino-oxidasa.

La administración de alopurinol en humanos se sigue de una reducción de los niveles de uricemia en las primeras 48 horas, alcanzándose niveles estables en una o dos semanas, tras lo que los niveles de uricemia se mantienen estables. La inhibición de la xantino-oxidasa se acompaña del aumento en plasma y orina de xantina e hipoxantina, que generalmente no es significativa, ya que no alcanza niveles de saturación de las mismas. Ocasionalmente se ha descrito litiasis por xantina debida a xantinuria intensa en pacientes tratados con alopurinol por hiperproducción endógena importante.

El alopurinol tiene otros efectos colaterales. Se ha investigado su efecto antiinflamatorio como captador de radicales libres, empleándose en soluciones de conservación de injertos. Su empleo en el infarto agudo de miocardio y la pancreatitis aguda no han sido de relevancia clínica. Sin embargo se ha sugerido que su efecto antiinflamatorio puede contribuir a la reducción de ataques de gota a pesar de que no normalicen completamente sus cifras de uricemia.

Farmacocinética del alopurinol.- El alopurinol es rápidamente absorbido por vía oral, alcanzándose su pico máximo de concentración en la primeras hora. Es rápidamente metabolizado, con una vida media plasmática de 2 a 3 horas, a oxipurinol. El oxipurinol es eliminado principalmente por vía renal, siendo su vida media elevada, entre 18 y 30 horas en pacientes con función renal normal, cifra que aumenta en los pacientes con función renal alterada. Las concentraciones de oxipurinol son parejas al grado de insuficiencia renal tras la administración de alopurinol.

El alopurinol interacciona con otros análogos de las xantinas, como la azatioprina y la 6-mercaptopurina, por lo que se recomienda evitar su empleo asociado, y en caso de ser necesario, reducir la dosis de azatioprina (véase capítulo de gota en el trasplante). Asimismo retrasa la eliminación de otras xantinas (teofilina) y de la ciclofosfamida. Aumenta los niveles de antidiabéticos y anticoagulantes orales.

A su vez, los niveles de alopurinol se reducen con el empleo asociado de uricosúricos, que favorecen su eliminación renal.

Las dosis medias habituales de alopurinol son de 300 mg al día, si bien se requieren dosis medias superiores (unos 400 mg al día) en pacientes con función renal normal, frente a una media de 200 mg al día en pacientes con disminución de función renal.

Fármacos normalizadores de la excreción renal de ácido úrico: uricosúricos

Los fármacos uricosúricos disponibles en España son la benzobromarona y la benziodarona, aislados o asociados a alopurinol. Se pueden conseguir probenecid y sulfinpirazona como fármacos disponibles en otros países de la Unión Europea, pero aportan escasas ventajas a los benzofuranos. Pascual ha propuesto que los uricosúricos pasen a denominarse fármacos normalizadores de la excreción renal de úrico.

Probenecid.- El probenecid interfiere con la reabsorción postsecretora de AU a nivel tubular renal. Se absorbe rápidamente tras su administración oral, alcanzando un pico de concentración entre 2 y 4 horas. Su vida media es dosis-dependiente, variando entre 5 y 12 horas. La administración de alopurinol prolonga la vida media del probenecid. Tras la administración de probenecid se produce un aumento de la eliminación renal de AU, que conduce a una reducción de las cifras de uricemia.

Su posología se ajusta desde dosis bajas, 250 mg cada 12 horas, con incrementos de 500 mg al día en dosis divididas, hasta una dosis máxima de 2.000 mg al día. El probenecid es escasamente eficaz en pacientes con deterioro de la función renal, desaconsejándose su prescripción en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50-60 ml/min. La administración de ácido acetil-salicílico bloquea el efecto uricosúrico del probenecid.

Sus efectos adversos más frecuentes son la intolerancia gastrointestinal, las reacciones adversas cutáneas y la formación de cálculos de AU.

Sulfinpirazona.- La sulfinpirazona es un sulfóxido análogo de la fenilbutazona, pero que carece de las propiedades analgésica y antiinflamatoria de ésta. Interfiere con la reabsorción proximal del AU.

Se absorbe rápidamente por vía oral, con un pico máximo a las 4 horas. Su unión a proteínas es muy alta, de un 98 por ciento, y se excreta mayoritariamente sin metabolizar y por vía renal. Tiene efecto antiagregante, por lo que se ha empleado como uricosúrico de elección (en países en los que está disponible) en pacientes que requieran antiagregación asociada.

La sulfinpirazona es entre 3 y 6 veces más potente que el probenecid miligramo por miligramo. Se prescribe en dosis iniciales de 100 mg al día divididos en 2 dosis. La dosis media de mantenimiento es de 200 a 400 mg al día y la máxima no debe sobrepasar los 800 mg al día. Sus efectos adversos son comparables a los del probenecid.

Benziodarona y benzobromarona.- Benziodarona y benzobromarona son derivados benzofuranos iodados o bromurados (la fórmula de la benzobromarona es 2-etil-3-(4-hidroxi-3,5-dibromobenzoil)-benzofurano, sustituyendo el grupo dibromobenzoil por diiodobenzoil en la benziodarona) con efecto uricosúrico, que carecen del efecto antiarrítmico de la amiodarona. También producen cierto grado de relajación de las fibras musculares lisas. Uno de sus derivados, la benzarona, se empleó a dosis altas (300 mg/día) en el tratamiento de la insuficiencia venosa periférica, dando lugar a casos de hepatitis aguda fulminante, por lo que fue retirada del mercado.

Inhiben la reabsorción tubular de AU, efecto que no es antagonizado con significación clínica por el ácido acetilsalicílico ni por la hidroclortiazida.

Su biodisponibilidad tras la administración oral de preparados no micronizados (los disponibles en España) es de un 50 por ciento, con picos de concentración máxima en plasma entre 2 y 6 horas. Su efecto hipouricemiante y uricosúrico se observa ya a las 6 horas tras su administración oral y persiste más de 24 horas. Los niveles de uricuria y de uricemia tienden a estabilizarse en la primera semana de tratamiento.

Su metabolismo es hepático, mediante deshalogenación y glucuronoconjugación. El 90 por ciento de su excreción se realiza por vía biliar, por lo que no tienen riesgo de acumulación en pacientes con insuficiencia renal moderada, aunque puede ocurrir en pacientes con colóstasis significativa.

En estudios de equipotencia, 100 mg de benzobromarona son equivalentes a 400-800 mg/día de sulfinpirazona y a 1.500 mg/día de probenecid. En los pacientes con función renal normal es superior a 300 mg de alopurinol al día, equivaliendo 75 mg de benzobromarona a 375 mg de alopurinol. La benzobromarona no adolece de la pérdida de eficacia con insuficiencia renal moderada, mostrando utilidad hasta aclaramientos de 20 ml/min, si bien en rangos bajos de función renal las dosis medias necesarias tienden a ser más elevadas (120 mg día por debajo de 50 ml/min frente a 90 mg/día por encima de 50 ml/min de aclaramiento de creatinina).

En estudios clínicos a largo plazo es un fármaco bien tolerado, que muestra una eficacia mantenida a largo plazo. La uricuria suele ser mayor al inicio del tratamiento y se reduce posteriormente al disminuir los depósitos de urato con el tratamiento prolongado. Por ello, al inicio del tratamiento es cuando hay que extremar las medidas para evitar el riesgo de litiasis de vía urinaria por AU.

Sus efectos adversos más frecuentes son las reacciones cutáneas y la diarrea, más frecuentes ambas en pacientes con reducción de la función renal. La benziodarona pruede provocar disfunción tiroidea (hipotiroidismo por bloqueo o hipertiroidismo por sobrecarga) por su contenido en yodo.

Otros fármacos hipouricemiantes.- Están en fase de experimentación animal diversos uricosúricos, pero sin aplicación clínica actual.

La uricasa es un enzima que interviene en la degradación del AU a alantoína. Se dispone de uricasa recombinante en algunos países de la Unión Europea (en España no está aceptado su empleo ni como medicación extranjera) y se está ensayando su utilización clínica. Se administra por vía parenteral y produce una reducción de úrico plasmático que dura entre una y dos semanas. Puede producir ocasionalmente efectos adversos cutáneos o fiebre. Se han descrito series cortas abiertas, no comparativas, con buenos resultados en pacientes con trasplante cardiopulmonar en los que, por estar tratados con azatioprina y tener mala función renal, estaba limitado el empleo de alopurinol o uricosúricos no benzofuranos, como el probenecid o la sulfinpirazona.

Indicaciones de tratamiento hipouricemiante

Hay disparidad de criterio por parte de los expertos. Algunos autores recomiendan iniciar tratamiento hipouricemiante en pacientes con múltiples episodios agudos (al menos 4 episodios agudos al año) o gota tofácea (tofos subcutáneos o lesiones radiológicas que sugieran depósitos tofáceos articulares). Otros, cuando el paciente sufre ataques recurrentes y sus niveles de uricemia no se normalizan con medidas generales. Un estudio sugiere que el tratamiento hipouricemiante es rentable cuando los pacientes tienen al menos un ataque al año y que ahorra gastos sanitarios en los pacientes con dos o más ataques al año.

Probablemente, la decisión de iniciar tratamiento hipouricemiante deba ser individualizada. Los pacientes con hiperuricemia muy elevada (cifras superiores a 10 u 11 mg/dl, especialmente pacientes con gota secundaria y que no pueden modificar la causa de la hiperuricemia), probablemente desarrollen gota severa, por lo que no se debiera esperar a que aparezcan múltiples ataques.

Creemos razonable indicar tratamiento hipouricemiante en los siguientes casos:

1) Pacientes con ataques de repetición en los que no se normalizan sus niveles de uricemia con medidas generales.

2) Presencia de tofos o datos radiológicos de artropatía gotosa crónica que sugieran la conveniencia de movilizar rápidamente los depósitos de urato.

3) Gota secundaria con alto riesgo de desarrollar formas clínicas agresivas (tofáceas, poliarticulares y erosivas); esto es más frecuente, por la combinación de insuficiencia renal y tratamiento con diuréticos o CyA, en los pacientes transplantados.

4) Disposición del paciente a realizar correctamente el tratamiento prescrito. Los tratamientos intermitentes o a días alternos se han asociado a persistencia de ataques y mal control de la uricemia.

5) Prevención del síndrome de lisis tumoral.

6) Nefrolitiasis por AU.

No creemos indicado el tratamiento hipouricemiante en sujetos con hiperuricemia asintomática, mientras no se demuestre claramente que la hiperuricemia, independientemente de la existencia de otros factores de riesgo vascular, se asocie a un mal pronóstico. Esta actitud se basa en el hecho de que se han descrito cuadros de efectos adversos graves al alopurinol en pacientes con hiperuricemia asintomática, incluso con resultado de muerte, que algunos autores no consideran justificables.

Selección del fármaco hipouricemiante

Algunos autores señalan que puede emplearse alopurinol en prácticamente todos los casos de gota, tanto en pacientes con hiperproducción como en pacientes con hipoexcreción, frente a otros que recomiendan ajustar el tratamiento al mecanismo fisiopatológico de hiperuricemia operativo en cada caso: uricosúricos en los pacientes con hipoexcreción y alopurinol en aquellos con hiperproducción.

Una postura conciliadora sería emplear el fármaco más eficaz y más seguro en cada paciente, recordando que hay diversas posibilidades de tratamiento. La experiencia de los autores en cuanto a eficacia comparada en pacientes con normofunción e hipofunción renal, empleo asociado de diuréticos y reducción de los niveles de úrico les ha llevado a proponer los siguientes criterios orientativos para selección (Tabla V) del fármaco hipouricemiante:

TABLA V. FÁRMACOS HIPOURICEMIANTES DISPONIBLES EN ESPAÑA Y LA UNIÓN EUROPEA

Inhibidores de la xantino-oxidasa Alopurinol Zyloric®, comp de 100 y 300 mg. Glaxo-Wellcome. Alopurinol Mundogen EFG®, comp de 100 y 300 mg. Glaxo-Wellcome. Alopurinol Ratiopharm®, comp de 100 y 300 mg. Ratiopharm. Uricosúricos Benziodarona Dilafurane®, comp de 100 mg. Sanofi-Syntelabo. Benzobromarona Urinorm®, comp de 100 mg. Sanofi-Syntelabo. Probenecid No comercializado en España. Disponible como medicación extranjera. Sulfinpirazona No comercializado en España. Disponible como medicación extranjera Combinaciones de alopurinol y benzobromarona Acifugan®, comp con 100 mg de alopurinol y 20 mg de benzobromarona, Lacer. Uricasa No disponible salvo como fármaco experimental.

Alopurinol en monoterapia.

1) Pacientes con gota por hiperproducción de AU.

2) Prevención del síndrome de lisis tumoral.

3) Litiasis renal por AU.

4) Pacientes con hipoexcreción con antecedentes de litiasis renal, efectos adversos a uricosúricos o insuficiencia renal avanzada (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min), en los que verosimilmente no se va a obtener una respuesta uricosúrica adecuada.

5) Pacientes con hipoexcreción que sean incapaces de mantener un volumen urinario adecuado para el tratamiento con uricosúricos.

Uricosúricos (benzofuranos) en monoterapia

1) Pacientes con hipoexcreción renal primaria de AU.

2) Hipoexcreción renal de AU secundaria, tanto a insuficiencia renal moderada como a diuréticos o a CyA, salvo los pacientes con insuficiencia renal severa, litiasis o efectos adversos a este grupo de fármacos, en los que debe indicarse alopurinol, como se recomendó en el párrafo anterior.

3) Pacientes con hiperproducción y efectos adversos graves con alopurinol.

Clásicamente, los textos indican que la hiperproducción, la insuficiencia renal, la edad superior a 60 años o la presencia de tofos contraindican el empleo de uricosúricos como hipouricemiantes. Estas afirmaciones no se basan en hechos científicos, es decir, no están contrastados con series o ensayos clínicos. A continuación revisamos estos aspectos:

1) Edad y función renal. Es probable que la contraindicación de uricosúricos en edades superiores a los 60 años se base en que en EEUU los únicos uricosúricos disponibles son el probenecid y sulfinpirazona, fármacos cuya eficacia decrece considerablemente en pacientes con insuficiencia renal moderada (por debajo de 60 ml/min). Dado que los pacientes ancianos suelen mostrar una disminución de función renal edad- y comorbilidad- dependientes, es posible que los autores anglosajones basen su contraindicación en la probable falta de eficacia a priori de la sulfinpirazona y el probenecid en estas situaciones. En España no está comercializado ninguno de estos uricosúricos, pero disponemos de benzofuranos (benziodarona y benzobromarona) que son eficaces hasta grados severos de insuficiencia renal y que no han mostrado diferencia en la eficacia dependiente de la edad.

2) Tofos. La suposición de que el tratamiento uricosúrico puede producir una rápida reabsorción de los tofos y, como consecuencia de ello, provocar una urolitiasis masiva, no se ha demostrado en pacientes con tofos de pequeño o moderado tamaño. De hecho, los tofos sólo son reabsorvibles en superficie, por lo que solo en tofos de gran tamaño o múltiples existiría este riesgo teórico. Un estudio reciente mostró que no existía diferencia en la uricuria en pacientes sin tofos y con tofos de pequeño o moderado tamaño cuando se administraban uricosúricos en monoterapia.

3) Hiperproducción y litiasis previa. También puede emplearse el tratamiento uricosúrico en pacientes hiperproductores o con litiasis, en los que se contraindique el alopurinol, generalmente por efectos adversos previos graves. En estos casos, se requerirán dosis más bajas de uricosúrico para controlar la uricemia, ya que no hay defecto en la secreción tubular de AU. Además debe mantenerse un volumen de diuresis elevado y alcalinizar la orina para conseguir un pH de al menos 6.0, a fin de reducir la concentración urinaria de AU y facilitar su solubilidad, limitando así el riesgo de urolitiasis. En los pacientes con antecedentes de litiasis en los que por contraindicación de alopurinol se plantee iniciar tratamiento con uricosúricos, debe valorarse una ecografía de la vía excretora previa al tratamiento.

En pacientes con fenómenos alérgicos (rash cutáneo principalmente) tras la administración de alopurinol, se ha propuesto una pauta de desensibilización por vía oral que puede ser eficaz en gran parte de los pacientes, constituyendo una alternativa al tratamiento con uricosúricos.

Tratamiento combinado

El tratamiento combinado con alopurinol y uricosúricos se emplea desde hace más de 30 años, aunque existen escasas series clínicas sobre su eficacia. El tratamiento combinado favorece la rápida movilización de los depósitos de AU, ya observado en series antiguas mediante estudios observacionales. Recientemente se ha comunicado una serie prospectiva paralela y abierta de pacientes hipoexcretores con tofos, comparando la velocidad de desaparición de los tofos con distintas pautas de tratamiento. En ese estudio, los uricosúricos produjeron una más rápida reabsorción de los tofos y niveles de uricemia más bajos durante el tratamiento, que el alopurinol. Sin embargo, los pacientes tratados con terapia combinada mostraron una reabsorción más rápida que con cualquier otro tratamiento, e independiente del nivel de uricemia durante el tratamiento, que no difería del de los pacientes tratados únicamente con uricosúricos.

Asimismo, en ocasiones se observa que los pacientes no alcanzan los niveles de uricemia deseados durante el tratamiento con monoterapia en dosis adecuadas de alopurinol o uricosúricos. En estos casos las dos opciones son elevar aun más la dosis del fármaco en monoterapia o introducir un segundo fármaco. Debe tenerse en cuenta que el empleo de uricosúricos favorece la excreción del oxipurinol, por lo que durante el tratamiento combinado se pueden emplear dosis ligeramente más altas de alopurinol que cuando se prescribe en monoterapia.

Por todo lo anteriormente expuesto, recomendamos el empleo de tratamiento hipouricemiante combinado en los siguientes casos:

1. Pacientes con grandes masas tofáceas o artropatía severa, en los que se plantea una rápida movilización de los depósitos de urato.

2. Pacientes que no alcanzan niveles óptimos de uricemia con monoterapia.

Generalmente los textos no suelen recoger los fármacos hipouricemiantes, sus presentaciones y empresas que los comercializan. Creemos de utilidad para los lectores disponer de esta información, que se recoje en la Tabla VI.

Posología de los fármacos hipouricemiantes

El tratamiento hipouricemiante nunca se iniciará ni se suprimirá, salvo fuerza mayor, en el paciente con ataque agudo, a fin de evitar fluctuaciones de la uricemia. El inicio del tratamiento hipouricemiante se prescribirá en el periodo entre crisis, asociándose, siempre que sea posible, a la profilaxis de los ataques.

Se prescribirá inicialmente una dosis igual o inferior a la mitad de la dosis media habitual, es decir entre 100 y 150 mg/día de alopurinol y 25 a 50 mg/día de benzobromarona. Las dosis se incrementarán progresivamente sobre las bases de su eficacia y seguridad, hasta conseguir un nivel de uricemia que permita la desaturación de los depósitos de urato en los tejidos (uricemia menor de 6 mg/dl) o se alcance una dosis razonablemente elevada del fármaco (600 mg/día de alopurinol o 200 mg/día de benzobromarona).

La dosis máxima de alopurinol estará limitada por la función renal del paciente, recomendándose dosis máximas corregidas de 100 mg/día por cada 30 ml/min de filtrado glomerular. Se recomienda emplear dosis única diaria hasta 300 mg/día y dividirla en dos dosis en el caso de requerirse dosis superiores. En el caso de insuficiencia renal severa en diálisis, dado que el alopurinol es dializable, se recomienda una posología de 300 mg en dosis única tras cada diálisis.

La dosis máxima recomendable de benzobromarona es de 200 mg al día. Dosis superiores se asocian a una alta frecuencia de diarrea y a casos de hepatitis tóxica.

Objetivo del tratamiento hipouricemiante

El objetivo del tratamiento hipouricemiante es conseguir cifras de uricemia estables por debajo del punto de saturación del urato, que a 37 grados y pH 7,4 se encuentra en 7 mg/dl, aunque a nivel de los tofos, acros en su mayoría, es presumible que deba ser aún más bajo. El nivel concreto de eficacia (uricemia óptima durante el tratamiento) no se ha establecido claramente. Diversos autores recomiendan uricemias por debajo de 7 mg, de 6 mg, de 5 mg, etc.

Si realizamos una revisión de las series publicadas, observamos que niveles de uricemia por debajo de 5 ó 6 mg/dl se asocian a un óptimo control de los ataques, así como a la reducción e incluso desaparición de los tofos. También se ha descrito que el periodo que transcurre desde la suspensión del tratamiento hipouricemiante hasta la recidiva de los ataques es mayor en los pacientes cuyas uricemias durante el tratamiento fueron más bajas.

Por el contrario, el tratamiento intermitente o con uricemias medias por encima de 6 mg/dl durante el mismo, se han asociado con un mal control clínico, progresión de las alteraciones radiológicas, persistencia, si no aumento, del tamaño de los tofos y mayor tasa de recidivas tras la suspensión del tratamiento. La prescripción de hipouricemiantes en régimen de días alternos también se ha asociado a un peor control bioquímico y clínico.

Por lo anteriormente expuesto, el objetivo que debe perseguirse con el tratamiento hipouricemiante es el de conseguir una uricemia menor de 6 mg/dl en los pacientes sin tofos ni artropatía e inferior a 5 mg/dl en aquellos con artropatía o tofos.

Seguridad del tratamiento hipouricemiante

Los controles de seguridad durante el tratamiento hipouricemiante dependerán del fármaco elegido:

Alopurinol.- Se recomienda monitorizar la función renal, para corregir la dosis en el caso de que esta fluctúe durante el tiempo de seguimiento. Habitualmente realizamos controles de creatinina plasmática y de aclaramiento de creatinina una vez al año o en el caso de que la función renal varíe con los controles de creatinina. El empleo concomitante de ampicilina se ha asociado con una mayor frecuencia de reacciones adversas cutáneas al alopurinol, por lo que dicha asociación debe indicarse con cautela, dada la disponibilidad actual de otros antibióticos que pueden sustituir en la mayoría de los casos a la ampicilina. Las reacciones adversas graves al alopurinol se han asociado fundamentalmente con el acúmulo de su metabolito activo (oxipurinol) en relación con la presencia de insuficiencia renal y contracción de volumen por diuréticos y por el empleo concomitante de azatioprina. Todas estas circunstancias deberán tenerse en cuenta durante el tratamiento con alopurinol y especialmente en los pacientes que presenten tendencia a la deshidratación, diabetes, hipertensión, insuficiencia renal o cardiaca.

Se ha relacionado el tratamiento crónico con alopurinol con un aumento de la incidencia de cataratas, con un exceso de riesgo de entre 2 y 4 veces en pacientes tratados con dosis iguales o superiores a 300 mg/día durante al menos 3 a 5 años.

Ocasionalmente el alopurinol puede inducir un cuadro clínico grave, con fiebre, linfadenopatía generalizada, rash cutáneo, hepatitis aguda, afección del SNC e incluso muerte. La mayor parte de los pacientes que han sufrido este síndrome (unos 100 casos descritos en la literatura) se produjeron en pacientes con insuficiencia renal, frecuentemente tratados con diuréticos, por lo que asociaban contracción de volumen, y en muchos de los casos sin indicación estricta de tratamiento hipouricemiante. La mortalidad se acerca al 50 por ciento de los casos descritos. Todo ello ha derivado en una "innecesaria morbilidad y mortalidad" por este excelente fármaco. La patogenia de este efecto adverso parece ligarse al aumento de las concentraciones de oxipurinol en plasma en pacientes con insuficiencia renal o contracción de volumen.

Uricosúricos.- Los uricosúricos disponibles en España (benzobromarona y benziodarona) son benzofuranos que se eliminan por vía biliar, por lo que la presencia de colostasis limita su empleo, pero no así la presencia de insuficiencia renal moderada. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la reabsorción tubular postsecretora del AU. A diferencia de otros fármacos uricosúricos no disponibles en España, salvo como medicación extranjera (probenecid, sulfinpirazona), son eficaces en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina superior a 20 ml/min).

Sus efectos adversos más frecuentes son la toxicidad cutánea y la diarrea ocasional por su acción a nivel de musculatura lisa intestinal. Cuando se emplean asociados a profilaxis con colchicina, la aparición de diarrea es más frecuente, por lo que se recomienda sustituir la colchicina por un AINE antes de retirar el fármaco uricosúrico.

Su toxicidad más grave es la hepatitis aguda, que se ha asociado al empleo de dosis elevadas (más de 200 mg al día), cuando se empleaban como vasodilatadores, por encima de las dosis habituales en pacientes con gota.

La benziodarona (benzofurano yodado) puede inducir trastornos tiroideos similares a los observados con su análogo antiarrítmico, la amiodarona. Generalmente se presentan como hipotiroidismo agudo por bloqueo o hipertiroidismo a largo plazo. Si se emplean estos fármacos es conveniente monitorizar los niveles de hormona tirotropa (TSH) durante el tratamiento. Por el riesgo de toxicidad tiroidea con benziodarona, es recomendable emplear benzobromarona (benzofurano bromado).

El riesgo de litiasis renal por el empleo de uricosúricos puede reducirse mediante una correcta selección del paciente a tratar, la obtención de un volumen de diuresis adecuado (al menos 1 ml/min) que permita diluir el AU excretado y, si fuera necesario, alcalinización de la orina. No alcalinizamos la orina de forma habitual en pacientes tratados con uricosúricos, sino sólo en aquellos pacientes con escaso volumen de orina, cuando se observa cristaluria o hematuria asintomática durante el tratamiento o en pacientes con antecedentes de litiasis en los que se prescribe tratamiento con uricosúricos por contraindicación del empleo de alopurinol. La alcalinización de la orina puede realizarse con bicarbonato sódico o con citrato potásico, ajustando dosis según titulación del pH urinario, intentando mantener el pH igual o superior a 6,0. La solubilidad del AU se multiplica casi por 20 veces si se eleva el pH urinario de 5,0 a 6,5.

Monitorización del tratamiento con uricosúricos

Mientras que en la evaluación inicial de los pacientes con gota recomendamos el estudio del aclaramiento de AU en orina de 24 horas, la recogida de orina durante periodos prolongados puede ser molesto para el paciente, sobre todo si se realiza de forma frecuente. El empleo de la excreción fraccionada, empleando muestras de orina espontánea o segunda orina tras la micción de la primera hora de la mañana, permite evaluar correctamente tanto la respuesta uricosúrica como aquellos factores relacionados directamente con el riesgo de litiasis secundaria a uricosúricos. Una determinación en sangre de AU y de creatinina, junto con la determinación de AU y creatinina en orina y una orina elemental automatizada (densidad, pH, hematíes, proteínas) y que incluya una observación del sedimento urinario (valoración de cristaluria), aporta todos los datos necesarios para el seguimiento de eficacia y seguridad en estos pacientes.

Periodicidad de los controles durante el tratamiento hipouricemiante

No hay patrones en la literatura sobre los lapsos de tiempo que deben transcurrir entre evaluaciones de eficacia y seguridad en pacientes sometidos a tratamiento hipouricemiante. Creemos que el seguimiento debe individualizarse según la fiabilidad y cumplimentación de cada paciente, la respuesta al tratamiento, la presencia de ataques durante la inducción de la normouricemia y, fundamentalmente, de la comorbilidad presente en cada paciente a tratar.

Podríamos recomendar una revisión al mes o dos meses para un ajuste de las dosis iniciales de fármacos y nuevamente a los seis meses. En los pacientes en tratamiento con alopurinol y sin comorbilidad, es decir, sanos por otra parte, realizamos revisiones semestrales inicialmente y anuales posteriormente; los controles analíticos incluyen un hemograma, estudio bioquímico con función hepática, creatinina, AU e iones. En los pacientes en tratamiento con uricosúricos y sin comorbilidad, recomendamos revisiones semestrales, una de ellas con orina de 24 horas, además de un hemograma y un estudio bioquímico anual. En los pacientes con comorbilidad, como insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, anticoagulación o trasplante, se recomiendan en general revisiones trimestrales o cuatrimestrales.

Duración del tratamiento hipouricemiante

Algunos expertos recomiendan tratamiento hipouricemiante de por vida. Esta afirmación se basa en la frecuencia de recidiva de los ataques de gota y los tofos tras la suspensión del tratamiento hipouricemiante. Sin embargo, cabe pensar que estas recomendaciones se basan en las series clínicas publicadas. Estas series son retrospectivas y sesgadas, en cuanto que no diferenciaban entre pacientes con tofos y sin ellos, la duración de los síntomas de gota variaba entre 1 y 30 años y habían sido sometidos a tratamiento hipouricemiante entre 1 y 20 años. Además, las uricemias medias durante el tratamiento hipouricemiante eran muy variables, entre 3 y 9 mg/dl. Dada la heterogeneidad de los pacientes estudiados es muy difícil discernir que factores influían en la recidiva. Sin embargo, en todas las series se observa una mayor tendencia a la recidiva en pacientes con uricemias más elevadas durante el tratamiento.

Parece evidente que tanto la presencia de depósitos tofáceos, como la duración previa de la hiperuricemia y de la clínica de gota, el antecedente de tratamientos hipouricemiantes realizados de forma intermitente antes de nuestra valoración, que pueden haber interferido parcialmente en el depósito de uratos, así como la duración del tratamiento con control adecuado de la uricemia y el grado de reducción de la uricemia durante el mismo, son todos ellos factores que pueden influir en que la recidiva clínica sea más pronta o más tardía.

Todo lo anteriormente expuesto solo indica que es el médico en la práctica clínica diaria el que decidirá razonadamente cuanto tiempo mantendrá el tratamiento hipouricemiante, de acuerdo con su paciente.

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