Hiperuricemia y gota 

Patogenia

La patogenia de la gota puede resumirse en que la elevación de los niveles de AU en plasma por encima de su punto de saturación (hiperuricemia) produce, en sujetos predispuestos a nuclear cristales de urato, la formación de cristales de monourato sódico en los tejidos. Los ataques agudos de gota aparecen cuando estos cristales preformados y dispuestos en los tejidos articulares (membrana sinovial y cartílago) son liberados desde sus depósitos. Esto induce la activación tanto de factores humorales como de respuestas celulares efectoras de la respuesta inflamatoria aguda. Con el paso del tiempo, los episodios repetidos de inflamación aguda, así como el depósito de cristales, inducen un proceso inflamatorio crónico subclínico y una reacción tisular con granuloma de cuerpo extraño que pueden conducir a la destrucción de las estructuras articulares o artropatía gotosa (crónica).

Formación del depósito tisular de urato

Tres factores influyen principalmente en la génesis del depósito tisular de uratos: nivel de hiperuricemia, tiempo durante el que persiste la misma y predisposición. Los dos primeros son factores claramente demostrados en los estudios que citamos a propósito de la epidemiología de la gota. El último, la predisposición individual a padecer gota, es un campo aún abierto a la investigación

Hiperuricemia

Se define como la elevación de la concentración de urato plasmático por encima de su nivel de saturación a 37ºC en un medio con pH 7.4 (7.0 mg/dl), lo que puede producir el depósito tisular del AU en forma de urato monosódico. El punto de saturación se reduce con el descenso del pH plasmático y de la temperatura. Esto se demuestra en la práctica clínica: los ataques de gota y los tofos se localizan muy frecuentemente en las articulaciones más acras, como es el caso de la podagra, siendo excepcionales en articulaciones proximales, como caderas u hombros.

El contenido corporal de AU, medido mediante inyección de úrico marcado, depende del nivel de uricemia: es menor en individuos con normouricemia que con hiperuricemia asintomática; en éstos es a su vez menor que en pacientes con gota y en individuos con gota y sin tofos, menor que en pacientes con gota tofácea. La incidencia de gota es proporcional al grado de hiperuricemia: en el estudio de Framingham, como reseñamos previamente, la incidencia acumulada de gota era progresivamente mayor con niveles elevados de hiperuricemia. También se ha descrito una relación entre niveles más elevados de hiperuricemia y el desarrollo de los tofos y, especialmente, en individuos con uricemias muy elevadas, como ocurre en los sometidos a trasplante cardiaco. Por el contrario, el tamaño de los tofos se reduce tras la corrección de la uricemia, y es tanto más rápida su desaparición cuanto menor es la uricemia durante el tratamiento.

Tiempo con hiperuricemia

Para que la hiperuricemia produzca manifestaciones clínicas, parece requerirse un tiempo suficiente, ya que la formación de los cristales de urato es lenta. Cuanto mayor es la duración de la hiperuricemia, mayor será la probabilidad de acumular depósitos tisulares de urato y, en consecuencia, de padecer gota. La práctica clínica confirma el hecho de que el tiempo es un factor determinante de la cantidad del depósito: antes de la introducción de los fármacos hipouricemiantes modernos (alopurinol, probenecid, sulfinpirazona o benzofuranos), el 25 por ciento de los pacientes gotosos que inicialmente no tenían tofos clínicamente detectables, los mostraban ya a los 5 años del comienzo de la enfermedad.

El producto "nivel de hiperuricemia" por "tiempo" influye en el sentido de que niveles más bajos de uricemia son tolerados más tiempo antes de padecer gota, mientras que individuos con niveles muy elevados de uricemia pueden presentar gota en periodos relativamente cortos de tiempo. La predisposición personal parece ser el factor corrector de la ecuación anterior.

Predisposición

Un hecho que siempre ha intrigado a los investigadores y a los epidemiólogos es el de que no todos los individuos con hiperuricemia desarrollan gota con el mismo nivel de AU plasmático ni con similar tiempo de hiperuricemia. Ocasionalmente se observa que hay pacientes que desarrollan gota, incluso tofácea, mostrando siempre niveles de uricemia normales. Quizá estos hechos se expliquen porque existan factores de predisposición.

La nucleación de los cristales tiene lugar en el espacio extracelular, probablemente por la interacción del urato sobresaturado con proteínas de la matriz extracelular. Pascual y cols. han sugerido que el depósito tisular de urato monosódico puede estar favorecido por alguna propiedad de las proteínas de la matriz extracelular en la que se produce la nucleación de los cristales de urato de forma ordenada similar al fenómeno de epitaxia.

Desencadenamiento del ataque agudo de gota

Los cristales de monourato se depositan en los tejidos a nivel de las diversas estructuras articulares, como el cartílago hialino (donde muestran una disposición estratificada, ordenada) y la membrana sinovial. También se pueden depositar en otros tejidos, especialmente en el tejido celular subcutáneo, donde dan lugar a la formación de tofos, y en el tejido renal en los individuos con hiperproducción de AU (nefropatía tubulointersticial crónica por urato o nefropatía "urática").

Por motivos diversos (sobrecarga articular, micro o macrotraumatismos, cambios bruscos en la uricemia) los cristales de urato se liberan del depósito tisular al líquido sinovial. Estos cristales libres pueden inducir una respuesta inflamatoria por diversos mecanismos. Dada la presencia habitual de cristales de monourato sódico en la membrana sinovial y el líquido sinovial de los pacientes con gota crónica no tratados con hipouricemiantes, debe existir un mínimo de carga de cristales que desencadene el ataque agudo.

Primeramente, los cristales de urato favorecen o catalizan la proteolisis y liberación de fragmentos proinflamatorios de proteínas de la coagulación y del sistema del complemento, capaces de producir quimiotaxia y activación celular. También pueden estimular directa e indirectamente células residentes en la membrana sinovial, como los monocitos, los sinoviocitos y las células cebadas. Todo ello provoca la liberación de sustancias inflamatorias y quimiotácticas (C3a, C5a, sustancia P, leucotrienos, prostaglandinas, óxido nítrico, interleuquinas y otras quimoquinas), que conducen al inicio de los síntomas y los signos de inflamación articular. Además, algunas de estas sustancias inducen la activación del endotelio vascular que, junto con los factores quimiotácticos, favorece el reclutamiento de polimorfonucleares. Se requiere la presencia de leucocitos polimorfonucleares, células generalmente ausentes en el líquido sinovial, para que tenga lugar la máxima expresión del fenómeno inflamatorio en el ataque agudo de gota. Los polimorfonucleares son reclutados dentro de la articulación por los distintos factores quimiotácticos liberados por la interacción entre cristales de monourato y las células residentes en la sinovial. Este fenómeno de reclutamiento se produce a nivel del endotelio vascular de la sinovial, mediante la activación de las células endoteliales y la expresión en éstas de proteínas de adhesión celular (selectinas e integrinas) inducibles, que permiten el "rodamiento" (rolling) de los leucocitos, su adhesión al endotelio y la migración a través del mismo a la membrana y al líquido sinovial.

Los polimorfonucleares inician la fagocitosis de los cristales de urato libres, fenómeno que se ve favorecido cuando los cristales están recubiertos de proteínas, como IgG, C3b, C1q o fibronectina. La fagocitosis induce, a su vez, la liberación de factores quimiotácticos.

Por otra parte, los cristales de urato tienen la capacidad de producir la lisis de las membranas celulares, con rotura de lisofagosomas, citolisis y liberación de enzimas proteolíticos por parte de las células que fagocitan cristales, en un circulo vicioso de "suicidio celular".

Es conocido que el ataque agudo de gota se autolimita a 7-15 días habitualmente. De hecho se ha sugerido que si un fármaco tardase más de 7 días en suprimir la clínica aguda debería dudarse de su eficacia para el tratamiento del ataque agudo de gota. Diversos factores parecen intervenir en la limitación en el tiempo de los fenómenos inflamatorios: la liberación de proteasas que inactivan mediadores de la inflamación como la interleukina 1 (IL-1), el péptido P o el C5a. Asimismo el factor de necrosis tumoral (TNF) puede intervenir en el fenómeno de regresión del fenómeno inflamatorio, ya que reduce la expresión de receptores celulares de IL-1 y aumenta la del antagonista del receptor de IL-1. La infusión de TNF en animales bloquea el desarrollo del proceso inflamatorio tras la inyección de cristales de monourato sódico. Además, el fenómeno de apoptosis (muerte celular programada) de los leucocitos polimorfonucleares puede regular también la resolución del ataque agudo de gota y se sabe que ciertas quimoquinas proinflamatorias pueden, en ciertas condiciones, favorecer la apoptosis de los polimorfonucleares.

Sin embargo, aún quedan lagunas en el conocimiento del desencadenamiento del ataque agudo de gota. A pesar de que la interacción entre la fagocitosis de los cristales y el desencadenamiento del proceso inflamatorio agudo parece clara, no se ha observado correlación entre la presencia de fagocitosis de cristales y los contajes celulares en muestras de líquido sinovial. Esto sugiere que aunque el papel de los polimorfonucleares es fundamental para que se produzca respuesta efectora inflamatoria aguda, otras interacciones celulares son primordiales para el inicio de la respuesta. El empleo de colchicina como tratamiento de la gota se basaba en su capacidad para interferir con los microtúbulos de los polimorfonucleares; actualmente se ha demostrado que la colchicina también ejerce efecto a nivel de activación de células residentes y de expresión de proteínas de adhesión celular.

Desarrollo de la artropatía crónica

Cuando los depósitos de urato persisten en el tiempo, pueden producirse lesiones de las estructuras articulares, con destrucción del cartílago hialino y del hueso pericondral (¿subcondral?), lo que conocemos como gota crónica o artropatía gotosa.

Tres mecanismos intervienen probablemente en la patogenia de la artropatía gotosa. Primeramente un cierto grado de inflamación crónica subclínica persistente. Pascual y cols. demostraron la presencia de recuentos leucocitarios, en muestras de líquido sinovial obtenido de articulaciones asintomáticas, más elevados en pacientes con gota crónica no tratada que en pacientes tratados con colchicina. Este mismo grupo de investigadores demostró la presencia de cristales de monourato en la práctica totalidad de las muestras de líquido sinovial procedente de articulaciones asintomáticas de pacientes con gota no tratados con hipouricemiantes y en menos de la mitad de los pacientes tratados con hipouricemiantes. Probablemente sean los cristales "residentes" los que induce esta inflamación subclínica.

En segundo lugar, los sucesivos ataques de artritis aguda, con la consiguiente liberación de sustancias proteolíticas en el líquido sinovial pueden tener un efecto directamente lesivo sobre el cartílago.

Finalmente, los depósitos de urato favorecen la proliferación tisular en el ámbito sinovial. La expresión histopatológica de esta reacción corresponde a un granuloma de cuerpo extraño inducido por el depósito de los cristales de monourato sódico, que se observan incluidos en la reacción granulomatosa. La proliferación tisular acaba dando lugar a erosiones periarticulares y a reacción perióstica perilesional, como veremos a propósito de las manifestaciones radiológicas de la gota crónica.

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