Hiperuricemia y gota

Metabolismo de las purinas

El AU es el metabolito final del catabolismo de las purinas, que forman parte de los ácidos nucleicos. La renovación celular conlleva la desintegración del material celular, que incluye al contenido nuclear de ácidos nucleicos. Esto se acompaña de producción de AU como producto de su degradación. Los primates han sufrido la pérdida evolutiva del enzima uricasa, que cataliza la degradación del AU a alantoína. La especie humana es la que muestra los niveles más elevados de AU en plasma de todos los mamíferos. La función de esta pérdida evolutiva de la capacidad de degradar el AU se ha explicado por el hecho de que el AU muestra una capacidad antioxidante, eliminando radicales libres. El AU no tiene capacidad de inducir inflamación per se, sino cuando forma cristales de monourato sódico por sobresaturación.

Síntesis de las purinas y formación del ácido úrico

A continuación abordaremos la síntesis de novo de las purinas, y su degradación, así como la formación de purinas procedente de la degradación de los ácidos nucléicos hasta AU. Aunque el AU no tiene una clara función fisiológica, salvo quizá como captador de radicales libres, como comentamos anteriormente, las bases púricas adenina y guanina intervienen en diversos procesos, además de formar parte de los ácidos nucléicos. Por ejemplo, existen receptores de adenosina en los leucocitos polimorfonucleares y la adenosina parece tener un papel regulador de la actividad de los mismos. Así, el metotrexato, fármaco ampliamente empleado en el tratamiento de la artritis reumatoide, inhibe el enzima adenosin-imidazol-carboxamida-ribonucleótido (AICAR) transformilasa, lo que conduce a un aumento de los niveles intracelulares de adenosina, influyendo en la función leucocitaria. Asimismo, la presencia de receptores para adenosina en el sistema nervioso central explica la presencia de toxicidad neurológica por este fármaco.

La síntesis de las purinas se inicia con la transformación de ribosa-5-fosfato en fosforribosil-pirofosfato (FRPF). El FRPF entra a formar parte en dos procesos: primariamente en la síntesis de novo de purinas, o "vía salvaje" y en segundo lugar en la reutilización de bases libres (guanina o adenosina) para formar ácidos guanílico y adenílico. El FRPF se transforma en 5-fosforribosil-pirofosfato-1-amina mediante la adición de un grupo amino procedente de la glutamina, reacción mediada por la FRPF-amidotransferasa. Esta reacción tiene como objetivo iniciar la incorporación de una base púrica y es limitante de la formación de purinas por la vía salvaje, como comentaremos posteriormente. En varios pasos, mediante la adición de glicina y grupos formilos, se llega a completar la síntesis del ácido inosínico, siendo éste transformado en ácido adenílico o ácido guanílico. La acción de enzimas que retiran los grupos fosfato y ribosa, los transforman en bases púricas que pueden ser parcialmente reutilizadas al unirse a FRPF, como se comentó. El catabolismo de los ácidos guanílico e inosínico a guanina e hipoxantina respectivamente, permite su reconversión mediante la acción de la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa. Finalmente, la hipoxantina es transformada en xantina y AU, producto final de la degradación de las purinas.

La regulación de la síntesis de purinas parece centrarse a nivel del primer paso metabólico: la acción de la FRPF-amidotransferasa. Este enzima es inhibido por los ribonucleótidos de purina que se forman en la vía de síntesis de las purinas y activado por la presencia de FRPP. El mecanismo de regulación se basa en la formación de dímeros inactivos del enzima por la presencia de ribonucleótidos de purinas, mientras que la influencia del FRPF lo transforma en monómeros activos. Esta enzima parece disponer de dos puntos de anclaje para su inhibición, uno para los purina-amino-ribonucleótidos, como el ácido adenílico, y otro para los 6-hidroxi-purina-ribonucleótidos, como los ácidos guanílico e inosínico.

Excreción del ácido úrico

El AU procedente de la degradación de las purinas es eliminado principalmente por vía renal (dos tercios) y entérica (un tercio). Es importante conocer los mecanismos fisiológicos de la excreción renal de AU, aunque sea de forma esquemática, porque esto facilitará la comprensión de la fisiopatología de la hiperuricemia de origen renal, que supone la mayor parte de los casos de hiperuricemia y gota tanto primaria como secundaria. Asimismo nos permitirá conocer mejor los mecanismos por los que ciertos fármacos, denominados habitualmente "uricosúricos", pueden corregir el trastorno de la excreción renal de AU.

A nivel renal, la excreción del AU tiene cuatro componentes: filtración, reabsorción en el túbulo proximal, secreción y ulterior reabsorción postsecretora. La filtración glomerular se realiza de forma pasiva, denominándose a la cantidad filtrada "carga renal". La carga renal de AU es, en la práctica, equivalente al producto de su concentración en el plasma por el volumen de filtrado glomerular, ya que sólo una pequeña fracción de AU se encuentra unida a proteínas y no es, por tanto, filtrada. La practica totalidad de la carga filtrada (alrededor del 98 por ciento) es reabsorbida en el túbulo proximal de forma activa; la pequeña fracción que escapa a esta reabsorción "presecretora" supone menos del 20 por ciento del total de AU excretado por el riñón.

Tras la primera fase de reabsorción, se produce un fenómeno de secreción tubular activa. El lugar concreto donde se produce esta secreción no ha sido claramente delimitado. La secreción tubular es activa y está inhibida por diversos fármacos, como la pirazinamida, los diuréticos, los salicilatos en dosis bajas y la ciclosporina A (CyA). También puede verse limitada en los pacientes con enfermedades renales, heredofamiliares o adquiridas, que cursen con alteraciones de las funciones tubulares renales. El defecto en esta secreción tubular de AU constituye, probablemente, la forma más frecuente de hiperuricemia y gota primarias. Esta capacidad de secreción está determinada genéticamente, según estudios realizados en familias con hiperuricemia y gota y en parejas de gemelos univitelinos.

Tras la secreción activa, teóricamente, aunque no puede descartarse que ambos fenómenos ocurran simultáneamente, se produce una fase de reabsorción "postsecretora". Aunque la reabsorción postsecretora no parece contribuir sustancialmente a la fisiopatología de la hiperuricemia, es a este nivel donde ejercen su efecto los fármacos uricosúricos, cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear esta última fase del manejo renal de uratos. Además, muchos casos de hipouricemia se deben a un defecto en la reabsorción distal de AU. Estos pacientes asocian hipouricemia con hiperuricosuria, riesgo de litiasis renal y ocasionalmente rabdomiólisis.

En resumen, la excreción renal final de AU depende fundamentalmente de la carga filtrada en el glomérulo, de la secreción tubular y de la reabsorción postsecretora. Consecuentemente, aquellos procesos que cursen con una disminución del filtrado glomerular (contracción de volumen, insuficiencia cardiaca con disminución del gasto, glomerulopatías, arteriopatía con descenso del flujo renal, etc.) o que interfieran con la secreción tubular de AU (fármacos, nefropatías tubulointersticiales), favorecerán la aparición de hiperuricemia y gota. Los fármacos que inhiban la reabsorción tubular de AU, tendrán un efecto normalizador de la uricemia (hipouricemiante) al producir pérdida renal de uratos.

La excreción entérica de AU supone un tercio de la excreción total. Su importancia parece aumentar en pacientes en los que la alteración de la función renal esté limitando la excreción renal de AU, de forma que puede aumentar del 30 por ciento de la excreción total de AU en condiciones fisiológicas normales, hasta el 50 por ciento en casos de insuficiencia renal avanzada. A nivel intestinal, la acción de las bacterias locales transforma parte del AU en alantoína.

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