Diabetes mellitus tipo 2

Patogenia

Factores genéticos

La DM2 muestra un componente hereditario superior a la DM1, conforme se deduce de tres consideraciones:

· Existencia de una mayor concordancia de diabetes (60-100 por ciento) en gemelos monozigóticos.

· Evidencia de agregación familiar; así en diabéticos afroamericanos se comprueba como un 83 por ciento muestran antecedentes familiares de la enfermedad, frente a sólo un 37 por ciento en sujetos no diabéticos.

· Existencia de prevalencias diferentes de diabetes en grupos étnicos que habitan en un mismo lugar; de esta manera en EE.UU. la prevalencias de DM2 en poblaciones caucásicas, mexicoamericanas y afroamericanas es del 5 por ciento, 15 por ciento y 10 por ciento respectivamente.

La DM2, a diferencia de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) carece de marcadores genéticos definidos. Se han detectado determinadas alteraciones monogénicas como posible causa de algunos tipos de DM2, si bien en el 98 por ciento de casos la herencia suele tener una base poligénica y multifactorial.

Entre las alteraciones genéticas aisladas, descritas en algunos pacientes como causa de DM2, es preciso enumerar las siguientes.

*Diabetes tipo MODY ("maturity onset diabetes young"). Se trata de una diabetes que se manifiesta antes de los 25 años de edad, propia de etnias caucásicas, que afecta por igual a hombres y mujeres, con herencia autosómica dominante, raramente asociada a obesidad, que no suele precisar inicialmente tratamiento con insulina y en la que se evidencia hiposecreción insulínica. En relación con el tipo de mutación genética descrita se han considerado cinco tipos de MODY.

MODY 1: mutación gen del "factor nuclear hepatocítico 4a"(cromosoma 20).

MODY 2: mutación gen de la "glucokinasa" (cromosoma 7).

MODY 3: mutación gen del "factor nuclear hepatocítico 1a "(cromosoma 12).

MODY 4: mutación gen del "factor promotor insulínico 1" (cromosoma 13).

MODY 5: mutación gen del "factor nuclear hepatocítico 1ß"(cromosoma 17).

La variedad más conocida es el tipo MODY-2, caracterizado por una alteración del enzima glucokinasa, circunstancia que se ha comprobado, asimismo, en casos aislados de diabetes gestacional y de DM2 en general (0,3 por ciento).

Es preciso, no obstante, recordar que no todas las DM2 que surgen en la infancia o juventud se pueden agrupar como diabetes tipo MODY, ya que existen también una denominada "diabetes mellitus atípica " (DMA) y lo que suele ser más frecuentes la presencia de genuinas diabetes tipo 2 (DM2). En la Tabla II se comparan las características de todos estos tipos de diabetes con las de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), diabetes propia de las edad infanto-juvenil.

TABLA II. TIPOS DE DIABETES INFANTO-JUVENILES

DM1 DMA MODY DM2 Edad comienzo Picos 5 y 10 años < 40 años < 25 años Adolescentes Grupo etnico Caucásico Afro-americano Caucásico Hispano /Afro-americano / Nativo Varón /Hembra 1,1 / 1 1 / 3 1 / 1 1 / 1,5 Modo inicio Agudo. Requiere insulina Agudo. Requiere insulina Sutil. No requiere insulina Sutil. No requiere insulina Autoinmunidad Presente Ausente Ausente Ausente HLA-DR3, DR4 Muy común No aumento Frecuencia No aumento frecuencia No aumento frecuencia Cetosis Común Común a comienzo Rara Poco común Evolución Insulindependiente No insulindepend. No insulindepend. No insulindepend. Obesidad Poco común 40 % Poco común ³ 90 % Frecuencia en población juvenil Forma más comun de diabetes Rara. Afro-americanos (³ 10 %) Caucásicos (£ 5 %) En algunas etnias similar a DM1 Hª familiar £ 15 % > 75 % 100 % Variable , común Herencia No mendeliana Esporádica Autosómica Dominante Autosómica dominante No mendeliana Control herencia Poligénica Monogénica Monogénica Poligénica Patogenia Autoinmunidad (célula beta) Insulinopenia Insulinopenia Insulinorresistencia E insulinopenia

DM1: diabetes mellitus tipo 1.                 DMA: diabetes mellitus atípica
MODY: " maturity onset diabetes young" DM2: diabetes mellitus tipo 2

*Alteraciones del DNA mitocondrial. La forma más conocida es la debida a una mutación adenina-guanina en el nucleótido 3243 del mt DNA. Se trata de una diabetes mellitus transmitida por línea materna, que se acompaña de sordera neurosensorial y que tiene su origen en un defecto de los procesos de fosforilización oxidativa en la célula beta que se traduce en una cierta disminución de la secreción insulínica. Más raramente la diabetes puede formar parte de otra patología mitocondrial como es el sindrome MELAS ("myopathy, encephalopathy lactic acidosis and stroke").

*Mutaciones del gen del receptor insulínico. Se traduce como una diabetes con insulinorresistencia extrema (insulinorresistencia tipo A), acompañada de acantosis nigricans.

*Alteraciones del gen de la insulina (cromosoma 11). Existencia de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLPs) o presencia de mutaciones puntuales que se manifiestan por alteraciones en la transformación de proinsulina a insulina (hiperproinsulinemia) o en la producción de insulinas anómalas (insulinopatías).

*Con mayor o menor fiabilidad, se vienen describiendo otras posibles alteraciones genéticas a diferentes niveles: IRS-1 (sustrato del receptor insulínico), transportadores de glucosa GLUT-2 (páncreas) y GLUT-4 (músculo, adipocito), enzimas como la proteina-fosfatasa 1 y la glucógeno-sintetasa (vía no oxidativa), proteína ligadora de ácidos grasos-2 (FABP-2), etc.

Es de reseñar como este escaso número de diabetes tipo 2, de causa genética conocida (diabetes tipo MODY, diabetes por alteraciones de DNA mitocondrial), se han separado en la clasificación actual de la diabetes, del grupo general de la DM2 para incluirse en la categoría denominada "otros tipos específicos de diabetes".

Factores ambientales

La influencia de factores ambientales en la patogenia de la DM2 viene apoyada por determinadas circunstancias.

Existe diferente prevalencia de diabetes en la misma etnia ante situaciones diferentes. El sedentarismo y la sobreingesta (con la consiguiente obesidad), propios de la vida "occidentalizada" de la actual civilización han hecho aumentar la prevalencia de diabetes, en razas tales como los indios Pima (Arizona) o los índigenas Nauru (Micronesia), al cambiar su hábitat habitual. Esto se corrrespondería con la teoría del "genotipo ahorrador", que ha protegido durante siglos al individuo frente a situaciones de hambre, y que en épocas de abundancia se vuelve deletéreo y propicia al desarrollo de obesidad, diabetes y complicaciones ateroscleróticas.

De manera paralela, en la actualidad, otros autores han esbozado la teoría del "fenotipo ahorrador", según la cuál aquellos individuos que en el momento del nacimiento presentan bajo peso, es fácil que en la edad adulta (ante el aporte externo excesivo de nutrientes) desarrollen más fácilmente las complicaciones clínicas antes citadas, al fracasar la secreción de insulina o disminuir su actividad que ya estaban inicialmente deterioradas por la malnutrición fetal.

De manera resumida, y a partir de lo antes expresado, podemos reconocer la posible influencia de los siguientes factores ambientales en el desarrollo de la DM2: características de la dieta, inactividad física, obesidad, malnutrición intrauterina, gestación, multiparidad, drogas, endocrinopatías y tabaco.

La participación de variaciones de la dieta en el desarrollo de la DM2 se deriva de diversos estudios epidemiológicos. Dentro de los factores dietéticos que se ha considerado que podrían favorecer la diabetogénesis estarían el aporte calórico elevado, el aumento del contenido graso de la dieta, la disminución del aporte de fibra vegetal (soluble) y, de manera mucho menos evidente, el déficit de determinados micronutrientes (cromo, zinc).

La obesidad, condicionada por la sobreingesta y el sedentarismo es, sin lugar a dudas, el factor más importante a tener en cuenta. Obesidad y diabetes son dos entidades que se asocian de manera espóntanea en determinadas especies animales tales como los ratones ob/ob, ratones db/db y ratas fa/fa; obesidad condicionada por mutaciones a nivel del gen de la leptina (cromosoma 6) en los ratones ob/ob y a nivel del gen del receptor de la leptina (cromosoma 4) en las otras dos cepas de roedores.

En humanos es evidente la mayor frecuencia de obesidad en sujetos diabéticos, al tiempo que en personas obesas existe un riesgo progresivo de desarrollar diabetes conforme aumenta el índice de masa corporal (IMC). Niveles de IMC superiores a 25 marcan un comienzo de riesgo para el desarrollo de diabetes y complicaciones vasculares.

El papel diabetógeno de la obesidad, según se deduce de estudios poblacionales longitudinales y transversales, se relaciona además de con el grado de la misma (incremento de IMC), con la ganancia de peso experimentada en la vida adulta y especialmente con la distribución corporal de la grasa. En este sentido, la obesidad central o abdominal (androide) presenta un mayor riesgo para el desarrollo de diabetes y complicaciones vascularse ateroscleróticas que la obesidad glúteo-femoral (ginoide). El referido riesgo va a ser paralelo al aumento de la circunferencia abdominal y al índice cintura-cadera (ICC). En el contexto de la obesidad abdominal es fundamentalmente el depósito graso visceral o peritoneal (fácilmente valorable con TAC o RNM y bastante correlacionable con el ICC) el que condiciona fundamentalmente las complicaciones clínico-metabólicas antes enunciadas.

La interrelación entre obesidad y diabetes ha querido ser explicada entre otras hipótesis patogénicas por las antes reseñadas del "genotipo ahorrador" (indios Pima) y del "fenotipo ahorrador" (malnutrición fetal). No se ha podido, por otra parte, encontrar un único gen, cuya alteración explique la posible asociación entre ambas entidades, habiéndose barajado la participación de alteraciones de diferentes genes, todas ellas conducentes al establecimiento de una insulinorresistencia (rasgo fisiopatológico común de ambas entidades), tales como genes del receptor insulínico, glucogenosintetasa, IRS-1 (substrato receptor insulínico), enzimas glicolíticos, receptores adrenérgicos beta-3, etc... En determinadas situaciones se ha barajado el posible papel de una disminución en la síntesis adipocitaria de leptina o bien de un aumento de producción por parte del tejido adiposo blanco de TNF-alfa.

La obesidad abdominal viene condicionada por factores genéticos y ambientales (ingesta, inactividad física, estrés, tabaco, alcohol, etc.), a través de determinados mecanismos neuroendocrinos. Su acción diabetógena puede ejercerse por diversas vías. El tejido adiposo visceral es metabólicamente muy activo, propiciando un incremento de la liberación de ácidos grasos libres (AGL) así como de la producción de TNF-alfa, que favorece la resistencia insulínica al interferir con la actividad tirosina-kinasa de su receptor. El incremento de los niveles plasmáticos de AGL se sigue de diferentes repercusiones a nivel hepático (incremento de neoglucogénesis y glucogenolisis, disminución de extracción insulina), muscular (disminución consumo de glucosa) y páncreático (disminución secreción insulina), todas ellas conducentes a perturbar el metabolismo hidrocarbonado.

Mecanismos patogénicos

La diabetes mellitus tipo 2 viene condicionada por la participación simultánea de dos alteraciones fisiopatológicas: resistencia insulínica e hiposecreción insulínica.

Resistencia insulínica

Desde hace tiempo viene siendo estudiada la acción insulínica en humanos mediante diferentes valoraciones bioquímicas: niveles basales de insulina, cociente insulina/glucosa, HOMA, modelo mínimo de Bergman y clamp euglicémico hiperinsulinémico.

En la diabetes tipo 2 se ha podido comprobar de manera fehaciente la existencia de insulinorresistencia a diferentes niveles.

Metabolismo hidrocarbonado

· Músculo: Puesta de manifiesto por alteraciones enzimáticas post-receptor (glucógeno sintetasa, proteína fosfatasa), disminución de densidad capilar y aumento de fibras musculares "blancas" frente a fibras musculares "rojas". Todos estas modificaciones se traducen en una disminución de la captación y utilización de glucosa.

· Adipocito: Se produce una falta de inhibición de la lipolisis, que conlleva a un incremento de la liberación de ácidos grasos libres (AGL). El aumento de AGL repercute, a su vez, a nivel hepático, muscular y pancreático, como antes aludimos, contribuyendo al desarrollo de hiperglucemia.

· Hígado: La resistencia insulínica conforme va incrementándose se acompaña de aumento de la liberación hepática de glucosa.

Función endotelial

Aparición de alteraciones tales como aumento de producción de endotelina y disminución de síntesis de NO, tendentes a favorecer la vasoconstricción capilar.

Metabolismo lipídico

Aumento de liberación AGL (ya citada), con incremento ulterior de la formación de partículas VLDL y LDL pequeñas densas.

La resistencia insulínica parece estar condicionada por factores genéticos (alteraciones del receptor, déficit glucógeno sintetasa, IRS-1...) y ambientales (obesidad y distribución de grasa, malnutrición fetal, inactividad física, edad, embarazo, drogas, hormonas contrainsulares, anticuerpos anti-receptor insulínico), antes expresados, sin olvidar a su vez la propia acción directa de la hiperglucemia (glucotoxicidad).

Defecto de secreción de insulina

La secreción de insulina por la célula beta está disminuida en la DM2, con respecto al individuo no diabético, si la relacionamos con el estímulo glucémico empleado.

Se han descrito diversas alteraciones cualitativas y cuantitativas de la insulinosecreción, reflejo del fracaso funcional de la célula beta:

· Pérdida de pulsatilidad de la secreción, que puede llegar a detectarse precozmente en sujetos normales, familiares de DM2.

· En fases tempranas del desarrollo de la DM2 se produce una desaparición de la primera fase de secreción de insulina (fase precoz correspondiente a 1-5 minutos tras sobrecarga intravenosa de glucosa), para posteriormente desaparecer o atenuarse, asimismo, la segunda fase de secreción.

· Aumento de liberación de proinsulina o péptidos derivados de la misma.

Estas alteraciones insulinosecretoras se ven moduladas por la participación de alteraciones genéticas (gen glucokinasa, DNA mitocondrial, gen insulina y enzimas procesadores de insulina, proteínas canales K+..) o ambientales (fenómeno de "glucotoxicidad" por la propia hiperglucemia, depósito pancreático de amilina, malnutrición fetal, defecto de producción de incretinas).

La amilina es un péptido de 37 aminoácidos, similar al CGRP ("calcitonin gen related peptide"), cosecretado con la insulina por la célula beta y que se deposita a nivel de los islotes pancreáticos en la mayor parte de sujetos con DM2. Es dudoso el papel lesional de los depósitos amiloides pancreáticos, al tiempo que existen algunos trabajos que demuestran como la amilina monomérica puede inhibir la insulinosecreción.

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