Diabetes mellitus tipo 2

Neuropatía diabética

Epidemiología

La prevalencia de neuropatía en el paciente diabético, según las diferentes series, oscila del 5 al 90 por ciento, dependiendo de la metodología diagnóstica empleada (sintomatología clínica, exploración física o estudio neurofisiológico) a la hora de su estudio. Acudiendo a una valoración conjunta de anamnesis y de una exploración física neurológica somera se encuentran cifras medias de un 25 por ciento, sin que exista una variación ostensible entre DM1 y DM2. Las manifestaciones neuropáticas surgen más precozmente en el curso clínico de la DM2, encontrándose una frecuencia de un 10 por ciento en sujetos recién diagnosticados de diabetes.

Etiopatogenia 

Si bien en la base de la génesis de la neuropatía se halla la presencia de hiperglucemia, a diferencia de la retinopatía y nefropatía, no existe una relación tan directa entre su desarrollo y la duración de la diabetes o el mal control metabólico de la misma. En ocasiones, la neuropatía puede presentarse como primera manifestación de una diabetes tipo 2 o bien puede surgir tras el establecimiento de un estricto control metabólico de una diabetes hasta entonces descompensada (neuropatía insulínica). Otros posibles factores condicionantes de la aparición de neuropatía son la participación de marcadores genéticos, alteraciones nutricionales, tabaquismo, alcoholismo, estatura elevada, pubertad o presencia de insuficiencia renal.

Como mecanismos patogénicos principales, derivados de la consabida hiperglucemia están:

a) Alteraciones metabólicas: GNEP (descenso niveles óxido nítrico), actividad incrementada de la vía del sorbitol (descenso intracelular de mioinositol y de la capacidad de la bomba Na+/K+ ATP-asa), aumento de actividad del sistema proteína-kinasa C y anomalías del contenido neural de ácidos grasos libres (ácido gammalinolénico).

b) Alteraciones microvasculares: microangiopatía de los "vasa nervorum"; con alteraciones hemorreológicas y de la función endotelial que conducen a hipoxia endoneural.

c) Autoinmunidad: presencia de autoanticuerpos frente al tejido nervioso (anti-GAD y anti-gangliósidos).

d) Alteración de factores de crecimiento: déficit de síntesis, transporte axonal y/o actividad del factor de crecimiento neural o "neural growth factor" (NGF) y de otros factores locales de crecimiento.

En el momento presente, independientemente del papel desarrollado por las alteraciones metabólicas, parece ser la afectación de la microcirculación (hipoxia endoneural) el factor patogénico predominante, especialmente por lo que se refiere a la mononeuropatía y a la plexopatía lumbosacra (amiotrofia diabética).

Histopatología

En las lesiones de los nervios periféricos por la diabetes se observa atrofia y pérdida axonal con signos de desmielinización segmentaria, disyunciones axogliales y alteraciones en los procesos de regeneración neural. Paralelamente, existen signos de proliferación conectiva endoneural y afectación de los "vasa nervorum" (engrosamiento membrana basal y obliteración). A nivel del sistema nervioso autónomo se encuentran también presentes, pérdidas y cambios degenerativos de células ganglionares y presencia de infiltrados inflamatorios en las terminaciones nerviosas de las paredes viscerales. 

Clínica 

Desde un punto de vista clínico, la neuropatía puede clasificarse en neuropatía somática y autonómica, si bien ambas entidades se desarrollan frecuentemente de forma conjunta (polineuropatía diabética)

Por lo que se refiere a la neuropatía somática, podemos distinguir las siguientes variedades. 

a) Polineuropatía simétrica distal (afectación sensitiva, motora, autonómica):

- afectación de fibras finas

- afectación de fibras gruesas

b) Neuropatía unifocal y/o multifocal:

- mononeuropatía craneal (III, IV, VI, VII)

- mononeuropatía múltiple (multineuritis)

- mononeuropatía periférica por atrapamiento (mediano, cubital, ciático poplíteo externo)

- neuropatía motora proximal o plexopatía lumbosacra (amiotrofia diabética)

- radiculopatía

La polineuropatía simétrica distal, de evolución crónica e insidiosa, es la variedad de neuropatía más frecuente y gravita especialmente en extremidades inferiores. La forma principal (70 por ciento de los casos) conlleva una afectación mixta sensitivo-motora y autonómica, con predominio del componente sensitivo (hipoestesia o disestesia distal "en guante o calcetín") y mucho más raramente con participación del componente motor (afectación de pequeños músculos de manos o pies). Como complicaciones de esta neuropatía surge a veces la artropatía neuropática o enfermedad de Charcot (pies con deformidades osteoarticulares, síntomas inflamatorios, osteolisis) o la aparición de úlceras en zonas de apoyo (mal perforante planatar).

Existen formas sensitivas aisladas, con lesión de fibras gruesas mielínicas (alteración de sensibilidad táctil, vibratoria o cuadros de seudotabes) o más precozmente de fibras finas amielínicas (alteración de sensibilidad térmica y manifestaciones álgicas), constituyendo este último supuesto la denominada neuropatía dolorosa aguda de carácter reversible.

La neuropatía motora proximal (amiotrofia diabética) afecta generalmente a personas mayores, con participación preferente de la cintura pélvico-femoral, como consecuencia de una lesión a nivel del plexo lumbo-sacro. Se caracteriza por dolor, atrofia muscular e impotencia funcional. Muestra un comienzo unilateral y posterior progresión bilateral, pudiendo a veces resolverse espontáneamente. Suele coexistir con la polineuropatía simétrica distal y, en ocasiones, se asocia a pérdida de peso y manifestaciones depresivas (caquexia neuropática). En algunas circunstancias es preciso distinguirla de la posible presencia asociada de una polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune o de una gammapatía monoclonal.

La mononeuropatía craneal más frecuente es la lesión del tercer par, que suele o no acompañarse de dolor y que se caracteriza por respetar la función pupilar y por evolucionar en pocos meses a una recuperación total.

Existe afectación de carácter sensitivo-motriz de algunos nervios periféricos (cubital, mediano, peroneal, femorocutáneo) como consecuencia de fenómenos compresivos o atrapamiento sobre estructuras óseas, condicionado entre otros mecanismos por alteración a nivel de tejido conectivo (glicación no enzimática de proteínas).

Las radiculopatías, con sintomatología sensitiva, muestran localización unilateral o bilateral de carácter asimétrico. Se manifiestan en forma de hiperestesias y crisis dolorosas tóraco-abdominales que pueden confundirse con otros trastornos (herpes zóster, abdomen agudo, infarto de miocardio).

Dentro de las variedades clínicas de neuropatía somática, hasta aquí comentadas, es de destacar el hecho de que la polineuropatía suele predominar en la DM1 y la neuropatía uni o multifocal en la DM2.

Por lo que respecta a la neuropatía autonómica diabética, podemos encontrarnos con las siguientes manifestaciones clínicas. 

· Alteraciones pupilares: alteración de adaptación a la oscuridad, pupila de Argyll-Robertson, ausencia de "hippus pupilar".

· Alteraciones cardiovaculares: taquicardia y/o signos de denervación cardíaca, intolerancia al ejercicio físico y al calor, infarto de miocardio indoloro, hipotensión ortostática, edemas en extremidades inferiores anomalías de la respuesta vasomotora a cambios de temperatura, calcinosis de Monckëberg.

· Alteraciones respiratorias: parada respiratoria, reactividad bronquial anómala, respuesta ventilatoria irregular a hipoxia e hipercarbia, disturbios patrón respiratorio durante el sueño (apnea nocturna).

· Alteraciones del tracto gastrointestinal: disfunción esofágica (disfagia), gastroparesia, estreñimiento, diarrea e incontinencia fetal, hipotonía vesicular.

· Alteraciones génito-urinarias: vejiga neurógena, impotencia, eyaculación retrógrada, lubricación vaginal defectuosa, pérdida sensibilidad testicular.

· Alteraciones sudorales: anhidrosis, hiperhidrosis, sudor gustatorio.

· Alteraciones metabólicas: hipoglucemia (inadvertida/falta de respuesta a hipoglucemia/ fallo autonómico).

La aparición de síntomas de neuropatía autonómica en un diabético tiene, generalmente, un mal pronóstico, siendo la mortalidad a los 5 años de un 56 por ciento, en comparación con el 21 por ciento en población diabética sin neuropatía autonómica.

Diagnóstico 

El diagnóstico de la neuropatía periférica somática va a estar basado en la anamnesis, exploración de sensibilidad táctil (monofilamento10 g.), vibratoria (diapasón 128 Hz, biotesiómetro), termoalgésica y protopática, estudio de tono muscular, motilidad y reflejos osteotendinosos (aquíleos). Complementariamente puede acudirse en algunas situaciones a la correspondiente realización de un examen electrofisiológico (valoración de velocidad de conducción nerviosa).

El diagnóstico de neuropatía autónomica, independientemente de la valoración de los signos y síntomas clínicos específicos, está basado en la práctica de los siguientes tests:

- Función cardiovascular: ortostatismo/variación de frecuencia cardíaca con movimientos respiratorios/maniobra de Valsalva/esfuerzo isométrico sostenido ("hand-grip")/valoración QT corregido.

- Disfunción esofágica: contraste baritado/manometría esofágica.

- Gastroparesia: contraste baritado/estudio manométrico/evacuación de sólidos y líquidos marcados con isótopos.

- Estreñimiento: contraste baritado (descartar otras causas).

- Diarrea: contraste baritado/valoración función pancreática /examen de heces/test de hidrógeno en aliento/estudio bioquímico de malabsorción/biopsia intestinal/manometría anorrectal (incontinencia fecal).

- Vejiga neurógena: contraste vesical/estudios urodinámicos/ EMG esfínter vesical.

- Impotencia: estudio tumescencia peneana nocturna/reflejo bulbocavernoso/presión sistólica peneana (doppler)/administración intracavernosa de prostaglandinas /estudio angiográfico /cavernosografía /evaluación psicológica.

- Función sudoral: test reflejo axonal/respuesta calor y papaverina/cuantificación "imprint " sudoral post-pilocarpina.

- Función pupilar: pupilometría con cámara de infrarrojos/tests farmacológicos.

Tratamiento

Parece evidente la necesidad de establecer un correcto control metabólico de la diabetes, para prevenir y luchar contra el desarrollo de lesiones neuropáticas, si bien es preciso recordar que, en ocasiones, la afectación neurológica puede surgir a raíz de la instauración de una estricta mejoría de la glucemia, y otras veces las molestias que aquejan al paciente pueden resolverse de manera espontánea.

Otras medidas terapéuticas, en vías de ensayo y sin resultados ostensibles hasta la actualidad, son la administración de gangliósidos, ácido gammalinolénico, factores del crecimiento neural, mioinositol, fármacos vasodilatadores, inhibidores de aldosa reductasa (sorbinil) e inhibidores de la GNEP (aminoguanidina).

La neuropatía periférica dolorosa puede tratarse inicialmente con analgésicos convencionales (ácido acetilsalicílico o paracetamol, solos o asociados a codeína) o antiinflamatorios no esteroideos. Posteriormente, si las molestias persisten, y según las peculiaridades clínicas, pueden emplearse otros fármacos: dolor quemante (1º antidepresivos triciclicos, 2º capsaicina): dolor lancinante (1º gabapentina, carbamazepina o mexiletina, 2º antidepresivos tricíclicos, 3º capsaicina), alodinia (aplicación local de "films" plásticos), síndrome de "piernas inquietas" (clonazepan) o calambres (sulfato de quinina).

Las medidas terapéuticas a tomar ante las principales manifestaciones de la neuropatía autonómica quedan resumidas a continuación.

· Hipotensión ortostática: aporte de sodio, uso de medias compresivas. 9 alfa-fuorhidrocortisona, efedrina, indometacina, clonidina.

· Gastroparesia: pequeñas comidas, metoclopramida, cisapride, domperidon, eritromicina, aspiración nasogástrica, alimentación por yeyunostomía.

· Estreñimiento: hidratación suficiente, dieta rica en fibra (insoluble), laxantes osmóticos o salinos, cisapride, metoclopramida.

· Diarrea: enzimas pancreáticos, difenoxilato, tetraciclinas, metronidazol,. colestiramina, clonidina, octreotide.

· Vejiga neurógena: vaciamiento periódico (maniobras de Credé), autocateterismo intermitente, betanecol, antibioterapia, resección cuello vesical.

· Disfunción eréctil: sildenafilo, inyección intracavernosa de prostaglandinas, uso dispositivos de vacío, prótesis rígidas o inflables.

· Eyaculación retrógrada: bromfeniramina, imipramina, agonistas alfa-adrenérgicos.

· Sudor gustatorio: propantelina, clonidina.

· Edema neurógeno extremidades: efedrina, midodrine.

Prevención secundaria 

En cuanto a la prevención secundaria, o diagnóstico precoz de la neuropatía periférica o somática, se recomienda el examen anual de todo paciente diabético desde el momento del diagnóstico de la diabetes (exploración sensibilidad táctil, vibratoria, termoalgésica y propioceptiva, estudio de reflejos y motilidad), y por lo que se refiere a la neuropatía autonómica se considera oportuno investigarla anualmente a partir de los cinco años del diagnóstico de la diabetes en DM1 y desde el momento del mismo en DM2 (empleo de tests de función autonómica cardiovascular).

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