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El 75-80 por ciento de los pacientes diabéticos mueren de complicaciones vasculares ateroscleróticas (CVA), siendo estas manifestaciones más frecuentes en la DM2 que en la DM1, estando ya presentes en ocasiones en el momento del diagnóstico de la enfermedad diabética.

Por lo que respecta a la cardiopatía isquémica (CI), se comprueba como su desarrollo es 3-4 veces superior en hombres y 8-11 veces superior en mujeres diabéticas que en hombres y mujeres no diabéticas. El riesgo de mortalidad por cardiopatía isquémica suele ser 1,5-3 veces superior al existente en la población no diabética (en especial en mujeres), y ello es debido a causas diversas: diagnóstico y tratamiento retrasados por su carácter silente, peor pronóstico evolutivo (shock cardiogénico, fallo ventricular izquierdo, alteraciones conducción miocárdica) o asociación a "cardiomiopatía " específica.

En cuanto a la aterosclerosis cerebral (AC), muestra una incidencia 3-5 veces superior en las personas diabéticas (fundamentalmente en mujeres), siendo la mortalidad por accidentes cerebrovasculares dos veces superior a la referida en sujetos no diabéticos. Es preciso señalar, asimismo, como la tasa de recurrencia de patología vascular cerebral después de haber sufrido un ictus es mayor en las personas diabéticas.

La presencia de ateroscleosis periférica (AP), valorada en relación con la amputación de extremidades inferiores, clínica de claudicación intermitente o déficit de pulsos periféricos, es marcadamente superior en el sujeto diabético, alcanzando frecuencias del 16 al 58 por ciento. La patología vascular periférica contribuye a un 25 por ciento de los ingresos hospitalarios del paciente diabético. El riesgo medio de amputaciones es 10-15 veces superior en la población diabética, siendo mayor en mujeres, circunstancia por la cual parece encontrarse igualada la incidencia global de AP en diabéticos de ambos sexos.

En cuanto a la calcificación de la media arterial (calcinosis de Mönckeberg), si bien de carácter inespecífico, es una patología hallada con mayor frecuencia en pacientes diabéticos, habiéndose detectado radiológicamente a nivel de vasos femorales en un 41,5 por ciento de sujetos con diabetes tipo 2. Se trata de una lesión independiente de la aterosclerosis que no genera compromiso vascular obstructivo y cuya presencia se relaciona con la edad y duración de la diabetes. No obstante, independientemente de lo comentado, ha podido comprobarse a largo plazo una mayor tasa de mortalidad total y cardiovascular en pacientes con DM2 que presentan calcinosis de la media arterial.

A la hora de analizar los factores condicionantes de la aparición de complicaciones vasculares ateroscleróticas (CVA) en el individuo diabético es preciso hacer referencia a los siguientes:

La posible relación entre hiperglucemia y aparición de CVA parece basada en tres aspectos:

Esta acción parece ejercida a través de diferentes mecanismos lesionales directos (activación de la vía del sorbitol, GNEP y estrés oxidativo) o indirectos (dislipemia diabética, modificaciones de la función endotelial y de la estructura parietal vascular, alteraciones hemostáticas y hemorreológicas).

Hay diferentes observaciones clínicas que relacionan el desarrollo a largo plazo de morbilidad y mortalidad por CVA en sujetos diabéticos tipo 2, con los niveles glucémicos o de HbA 1c.

Con respecto al papel de la duración de la diabetes, su influencia en la génesis de las CVA es debatible, y ello es debido a que en ocasiones puede documentarse la presencia de patología coronaria, vasculocerebral o vascular periférica en fases iniciales de la historia natural de la diabetes o ante la simple presencia de una intolerancia glucídica; circunstancia posiblemente achacable a la existencia ya en esas fases precoces de una serie conjunta de factores de riesgo, constituyentes del denominado "síndrome metabólico" (hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, descenso HDL-colesterol, aumento PAI-1) (figura 6).

En estudios realizados en sujetos no diabéticos, la mayor parte en hombres, se encuentran una asociación no lineal entre glucemia basal y/o post-sobrecarga oral de glucosa y el riesgo futuro de morbilidad y mortalidad cardiovascular. En un metaanálisis, que analiza 20 estudios, se comprueba como para una glucemia basal de 6,1 mmol./l. existiría un riesgo de CVA de 1,33 (1,06-1,67) y para una glucemia 2 hr. post-sobrecarga oral de glucosa de 7,8 mmol./l. el riesgo sería de 1,58 (1,19-2,18) (Coutinho et al. 1999). Se habla en este sentido de la posible existencia de un "todo continuo" entre incremento de la glucemia y riesgo cardiovascular aterosclerótico, comenzando este riesgo a partir de niveles glucémicos inferiores a los considerados como críticos para el desarrollo de complicaciones microangiopáticas (retinopatía o nefropatía). Se ha acuñado a tal efecto el concepto de "macroangiopatía disglicémica".

Se ha comprobado en determinados estudios una relación entre el control intensivo de la diabetes y la evolución de manifestaciones ateroscleróticas. El UKPDS (1998) muestra como el buen control metabólico en diabéticos tipo 2, seguidos durante 9 años, se acompaña de un descenso de la incidencia de infarto de miocardio. En el estudio DIGAMI (1996) se objetiva también como en sujetos diabéticos, que han sufrido un infarto agudo de miocardio y reciben un tratamiento precoz con una infusión de glucosa e insulina, existe un menor desarrollo posterior de mortalidad coronaria.

Desde un punto de vista teórico el hiperinsulinismo y/o resistencia insulínica, condicionados por factores genéticos o adquiridos (malnutrición fetal o neonatal, obesidad abdominal), constituyen el "suelo común" sobre el que parecen desarrollarse de forma paralela la diabetes mellitus y la enfermedad vascular aterosclerótica, como consecuencia de la influencia de aquellos factores antes enunciados que constituyen el "síndrome metabólico".

En sujetos no diabéticos, valorando insulinemia total o insulinemia específica (sin contaminación con proinsulina), se encuentra una relación independiente (especialmente en hombres) entre niveles de insulina y desarrollo de cardiopatía isquémica. En un metaanálisis reciente, sobre este particular, se llega a la conclusión de que la insulinemia es un débil, pero positivo indicador, de riesgo cardiovascular, dependiendo eso sí de la etnia estudiada y de la metodología de valoración de la insulina.(Ruige y cols. 1998).

En pacientes diabéticos tipo 2, el papel predictivo del hiperinsulinismo en relación con el desarrollo de cardiopatía isquémica es dudoso, y no parece existir por lo que respecta a las complicaciones ateroscleróticas cerebrales y vasculares periféricas.

Es, por otra parte, debatible el papel aterogénico del hiperinsulinismo exógeno debido a la terapia insulínica, no existiendo datos confirmativos a tal efecto.

La hipertrigliceridemia es la alteración lipídica más común de la DM2. Viene condicionada por un aumento en la síntesis hepática de lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL) y en menor parte por una disminución en su aclaramiento, como consecuencia de un déficit de actividad de lipoproteinlipasa. Hiperinsulinemia, insulinorresistencia y obesidad abdominal ejercen un papel central en la producción hepática de VLDL.

En estudios transversales se observa como los niveles de triglicéridos son superiores en pacientes diabéticos con CVA, frente a aquellos que no las presentan, pero su importancia como factor de riesgo cardiovascular ha sido controvertida. En una reciente revisión de los trabajos publicados en la literatura, se observa en población general como la hipertrigliceridemia es un factor de riesgo independiente de los niveles de HDL-colesterol en orden al desarrollo de manifestaciones ateroscleróticas.

Los valores de colesterol total y LDL-colesterol son iguales o superiores en pacientes con DM2 o intolerancia glucídica en comparación a los detectados en población no diabética. Además suele observarse un predominio de partículas LDL pequeñas densas, circunstancia que suele asociarse con aumento de riesgo de cardiopatía isquémica.

En el estudio MRFIT (1993) se ha demostrado en sujetos diabéticos como el desarrollo de cardiopatía isquémica corre paralelo al aumento de las cifras de colesterol total, siendo su incidencia (para cualquier nivel de colesterol) cuatro veces superior a la referida en la población no diabética. En ensayos clínicos de tratamiento con estatinas (4S, CARE), en individuos diabéticos, se comprueba a largo plazo como un descenso significativo en la tasa de colesterol se sigue de un decremento de complicaciones coronarias. Existen, por otra parte, resultados contradictorios respecto al papel predictor del colesterol en la génesis de accidentes cerebrovasculares o en la presencia de vasculopatía periférica (claudicación intermitente, amputaciones).

Los niveles de HDL colesterol, especialmente la fracción HDL2, están disminuidos en DM2, habiéndose comprobado la existencia significativa de una relación inversa entre valores de HDL-colesterol y desarrollo de cardiopatía isquémica, ictus cerebral o insuficiencia vascular periférica.

La hipertensión arterial que surge asociada a diabetes mellitus o intolerancia glucídica puede obedecer a las siguientes causas o peculiaridades.

· hipertensión asociada a neuropatía autonómica (hipertensión supino/hipotensión ortostática)

· administración de fármacos (tiazidas, corticoides) a sujetos hipertensos no diabéticos

La hipertensión arterial es dos veces más frecuente en la población diabética que en la población no diabética, alcanzando cifras del 30-50 por ciento en el paciente diabético tipo 2. Se asocia con frecuencia en la DM2 a la presencia de insulinorresistencia e hiperinsulinismo ("síndrome metabólico"), al tiempo que en la DM1 es la nefropatía diabética el factor condicionante fundamental de su existencia.

La elevación de cifras tensionales se acompaña de forma evidente del desarrollo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Es un factor de riesgo en la génesis de cardiopatía isquémica, vasculopatía periférica y accidente vasculocerebral agudo, especialmente por lo que se refiere a esta última patología.

El tratamiento de la hipertensión arterial en el diabético tipo 2 se sigue de una menor progresión de lesiones vasculares ateroscleróticas (UKPDS, 1998).

La mayor parte de diabéticos tipo 2 son obesos. El grado de obesidad y la distribución del tejido adiposo (obesidad abdominal) son factores predisponentes en la aparición de la DM2, al tiempo que factores predictivos de cardiopatía isquémica, no estando demostrada por otro lado su influencia en el desarrollo de complicaciones ateroscleróticas cerebrales o vasculares periféricas.

La obesidad abdominal, asociada a resistencia insulínica, se acompaña de un aumento del flujo portal de ácidos grasos libres que se sigue de un incremento de secreción hepática de VLDL y de la actividad de la lipasa hepática, circunstancias que se traducen en último término en un incremento de los niveles de triglicéridos, de partículas LDL pequeñas densas y en un descenso de HDL-colesterol.

Parece confirmado como la presencia de microalbuminuria constituye, más que un factor de riesgo, un "marcador" predictivo en cuanto al desarrollo de cardiopatía isquémica y mortalidad cardiovascular en DM2. Este aspecto se ha tratado de explicar en el contexto de la posible pertenencia de la microalbuminuria al denominado "síndrome metabólico" o bien como reflejo de una disfunción endotelial generalizada que afectaría a vasos de localización renal y extrarrenal.

En los pacientes diabéticos, al igual que en sujetos no diabéticos, el tabaco constituye, sin lugar a dudas, un factor de riesgo mayor cara a la presencia de patología vascular aterosclerótica. Influye negativamente sobre el flujo vascular (vasoespasmo, aumento de coagulabilidad y viscosidad sanguínea, disminución de deformabilidad eritrocitaria) y favorece la trombogénesis (aumento de agregabilidad plaquetaria, fibrinógeno y factor von Willebrand y disminución de activador de plasminógeno), así como la dislipemia, la microalbuminuria y la hipertensión arterial.

En la Tabla VIII queda reflejada al papel de los diferentes factores de riesgo cardiovasculares, en orden al desarrollo de las diversas manifestaciones regionales de la aterosclerosis en el paciente diabético tipo 2.

La aterogénesis en el paciente diabético se relaciona en último término con dos factores fundamentales: la hiperglucemia (disminución actividad insulínica) y el hiperinsulinismo y /o insulinorresistencia.

*La hiperglucemia va a ejercer su acción, como ya antes esbozamos, a través de tres mecanismos patogénicos fundamentales: activación de la vía del sorbitol, GNEP y estrés oxidativo. El estrés oxidativo está condicionado por la autooxidación de la glucosa, GNEP y disminución de factores antioxidantes (actividad vía sorbitol).

La glyco-oxidación de proteínas favorece la permeabilidad capilar, afecta a las lipoproteínas LDL (formación de células espumosas), lipoproteínas HDL (alteración del transporte inverso de colesterol), células endoteliales o monocito-macrofágicas (liberación de citokinas o mitógenos), antitrombina III (acción procoagulante), colágeno parietal (rigidez vascular) y membranas eritrocitarias y plaquetarias.

Las LDL modificadas lesionan el endotelio vascular (aumento de permeabilidad), incrementan la actividad plaquetaria, disminuyen la fibrinolisis (formación de trombos) y estimulan la expresión de moléculas de adhesión o ICAM -1 (adhesión e infiltración monocitaria). Por otra parte, la glyco-oxidación de LDL genera a su vez una respuesta inmune, de forma que los inmunocomplejos formados a partir de las mismas son captados por los macrófagos y estimulan el desarrollo de las células espumosas (cargadas de esteres de colesterol), favoreciendo la liberación de citokinas (nueva lesión endotelial) y factores de crecimiento (proliferación del conectivo vascular y de células musculares lisas).

*La insulinorresistencia y/o hiperinsulinismo (a veces es difícil distinguir uno de otro factor) pueden contribuir a la aterogénesis por diferentes caminos:

- Favorecimiento de la dislipemia: producción de un patrón cuantitativa y cualitativamente anómalo en el contexto del "síndrome metabólico" y discutible aumento de síntesis lipídica a nivel parietal.

- Estímulo de actividad mitogénica de las células parietales vasculares: migración y proliferación de células musculares lisas e incremento de síntesis de matriz conectiva (activación de MAPK o "mitogen-activated protein kinasa").

- Alteraciones de coagulación y fibrinolisis: aumento de síntesis de fibrinógeno e interferencia de la fibrinolisis al estimular la formación de PAI-1.

- Desarrollo de hipertensión arterial: aumento resorción tubular renal de sodio, incremento del tono vascular simpático a nivel arteriolar y estímulo de la proliferación celular parietal vascular (receptores IGF-1).

En resumen, partiendo de la citada hiperglucemia y del hiperinsulinismo (insulinorresistencia) se producen en el sujeto diabético las siguientes manifestaciones fisiopatológicas que conducen a la aterogénesis.

Se han confirmado en el sujeto diabético las siguientes afectaciones a nivel del funcionalismo del endotelio vascular:

- disminución de liberación de prostaciclina y de factor relajante endotelilal, junto con disminución de producción y repuesta vasodilatadora a NO

- generación de aniones superóxido, aumento de permeabilidad y alteración de la reactividad vascular.

Proliferación celular y síntesis de matriz conectiva a nivel parietal vascular

Determinadas citokinas y "factores de crecimiento" son liberados localmente (células endoteliales, monocitos, plaquetas, células T y células musculares lisas) bajo la influencia de diversos estímulos (hiperglucemia, GNEP, hiperinsulinismo, dislipemia, estrés oxidativo) e intervienen en la quimiotaxis monocitaria y fenómenos de adhesión celular, así como en la proliferación y migración de miocitos y en la síntesis de matriz conectiva.

Desde un punto de vista cuantitativo vamos a encontrarnos con un aumento basal de triglicéridos a expensas de VLDL, aumento posprandial de remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos, niveles disminuidos de HDL-colesterol (a expensas de HDL2), tasa de LDL normal o discretamente elevada, discutible incremento de lipoproteína (a) y aumento de apo-B. Desde un punto de vista cualitativo existe un enriquecimiento en colesterol de las partículas VLDL, junto con presencia de HDL y LDL enriquecidas en triglicéridos que por intervención de la lipasa hepática se convierten en partículas pequeñas densas (patrón B) de gran aterogenicidad.

Estas alteraciones se relacionan con la obesidad abdominal y el binomio hiperinsulinismo/insulinorresistencia, en el contexto del ya citado "síndrome metabólico".

Condicionada por la influencia de diferentes factores (hiperinsulinismo entre ellos) va a ejercer un efecto lesional sobre la pared vascular.

En la diabetes se han objetivado diversos efectos a nivel de la microcirculación, tales como alteraciones del binomio coagulación-fibrinolisis y disturbios hemorreológicos.

Por lo que se refiere a la función plaquetaria, se han descrito las siguientes manifestaciones: incremento de adhesividad, agregabilidad y "turnover" plaquetario (megatrombocitos y plaquetas jóvenes), aumento de actividad de tromboxano A2 y de secreción de ß-tromboglobulina, factor plaquetario-4, serotonina, PDGF ("platelet derived growth factor") y PAI-1 ("plasminogen activator inhibitor"), así como disminución de la generación de prostaciclina.

Existe actividad procoagulante, condicionada por el aumento de la función plaquetaria, hiperviscosidad sanguínea y por la participación de otros factores tales como: aumento de los niveles de fibrinógeno y factores von Willebrand, VII, IX, y XII, actividad incrementada del sistema protrombina/trombina y disminución de proteína C y de antitrombina III.

Está inhibida la actividad fibrinolítica, debido a un aumento de producción de PAI-1 (origen endotelial y plaquetario) y a una disminución de tPA ("tissue plasminogen activator") de origen endotelial, habiéndose descrito también un aumento de otros inhibidores de la fibrinolisis (a2 -antiplasmina, a2-macroglobulina, a2-antitripsina y lipoproteína (a)).

Es digna de tener en cuenta la presencia en sujetos diabéticos de alteraciones hemorreológicas, caracterizadas por un aumento de viscosidad plasmática (fibrinógeno, proteína C reactiva, haptoglobina, a2-macroglobulina y productos de glicación de proteínas), al igual que por una disminución de la deformabilidad eritrocitaria y leucocitaria con mayor adhesión a pared capilar y defectuosa vasodilatación.

La aterosclerosis en el paciente diabético es más precoz, frecuente e intensa que en el paciente no diabético, siendo la prevalencia lesional similar en ambos sexos.

Desde el punto de vista histopatológico las lesiones ateroscleróticas son idénticas a las que se pueden encontrar en la población no diabética, reconociendo una similar historia natural. Es preciso, no obstante, hacer notar determinadas particularidades respecto a la afectación aterosclerótica en pacientes diabéticos.

Por lo que se refiere a la afectación coronaria se suelen encontrar lesiones de múltiples vasos con localización preferentemente distal. En estudios necrópsicos se hallan lesiones coronarias en sujetos diabéticos con una frecuencia del 18 al 75 por ciento (1,2 a 6,6 veces superior a población general).

En la afectación vascular periférica, además de la presencia de lesiones múltiples, llama la atención el hallazgo preferente de patología en vasos distales (tibales o peroneos) con respecto a vasos proximales (ilíacos o femorales), circunstancia ésta última que repercute desfavorablemente a la hora de tener que realizar un by-pass en estos sujetos cuando las circunstancias lo requieran.

Por lo que se refiere a la patología vascular cerebral, los infartos isquémicos (macroangiopatía) son más frecuentes que en no diabéticos, no así las hemorragias cerebrales o las hemorragias subaracnoideas que comparativamente suelen ser menos prevalentes. Asimismo mediante estudios con oculopletismografia y fonoangiografía se ha podido observar como en diabéticos asintomáticos existe hasta un 20 por ciento de lesiones oclusivas de diversa intensidad a nivel carotídeo.

Una peculiaridad de las lesiones vasculares cerebrales en el paciente diabético es la mayor frecuencia de infartos lacunares, subsiguientes a afectación de pequeñas ramas arteriales perforantes terminales de localización talámica, protuberancial o en núcleos de la base, que puede estar en el contexto de una "encefalopatía diabética" específica. En estos vasos predominan signos de proliferación endotelial y hialinosis medial.

La aterosclerosis afecta a grandes y medianas arterias, repercutiendo clínicamente en diferentes localizaciones del organismo, tales como corazón (cardiopatía isquémica), riñón (nefroangioesclerosis e hipertensión vásculo-renal), vasos cerebrales (accidentes vásculo-cerebrales) y vasos de extremidades inferiores (insuficiencia circulatoria periférica). Nuestra descripción abarcará de manera fundamental las afectaciones ateroscleróticas miocárdica, cerebral y vascular periférica.

Suele traducirse por las siguientes manifestaciones clínicas: angina, infarto agudo de miocardio (IAM), insuficiencia cardíaca congestiva y muerte súbita.

La angina no presenta características clínicas diferenciales específicas con respecto a las propias de la población no diabética, manifestándose en diferentes formas tales como angina de esfuerzo (inicial, progresiva o estable), de reposo (Prinzmetal) o bien de carácter mixto.

El infarto agudo de miocardio (IAM) surge en personas más jóvenes que en el grupo de individuos no diabéticos y su frecuencia en mujeres premenopaúsicas es igual que en hombres. Puede, a veces, manifestarse sin dolor (30 por ciento de casos), debido a la existencia concomitante de neuropatía autonómica cardíaca. Es más frecuente que en la población general la presencia de IAM sin onda Q, siendo por ello importante para su diagnóstico la práctica de determinaciones enzimáticas complementarias (fracción MB de creatin-fosfokinasa). Su curso se acompaña de una mayor existencia de complicaciones ,tales como mayor extensión lesional y posibilidad de reinfarto, rotura cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias (fibrilación ventricular) y shock cardiogénico. La mortalidad suele duplicar a la hallada en sujetos no diabéticos, en especial por lo que hace referencia al sexo femenino.

Por otra parte, el IAM puede favorecer la descompensación metabólica de la diabetes, por lo cual es preciso instaurar tratamiento insulínico precozmente si el paciente no venía previamente recibiéndolo. Un estricto control metabólico de la diabetes en el período inmediato post-infarto se sigue a su vez de un mejor pronóstico en cuanto a la mortalidad cardiovascular a medio plazo. La mayor frecuencia de reinfartos en el paciente diabético se ve influida por la concomitancia de situaciones tales como la presencia de neuropatía autonómica e hipertensión arterial o la existencia asociada de cardiomiopatía diabética.

La cardiomiopatía diabética o "enfermedad del músculo cardíaco del diabético" es una entidad anatomoclínica definida por la existencia de anormalidades de la función miocárdica y/o insuficiencia cardíaca en ausencia de aterosclerosis coronaria, hipertensión arterial u otro factor que pueda incidir desfavorablemente sobre el miocardio. Viene caracterizada por la presencia de lesiones microangiopáticas (proliferación endotelial, fenómenos de hialinosis y engrosamiento de membrana basal PAS +) a nivel de ramas arteriolares intramurales y de microaneurismas capilares, junto con el hallazgo de depósito miocárdico intersticial y perivascular de colágeno, glicoproteínas y lípidos (colesterol y triglicéridos), así como de fibrosis y miocitolisis "parcheada" que inducen al establecimiento de una verdadera rigidez muscular con subsiguiente disminución de la "compliance" ventricular diastólica. Contribuyen a su génesis la posible influencia de factores genéticos, alteraciones del metabolismo hidrocarbonado (glicación no enzimática del colágeno) y lipídico, actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, presencia de neuropatía autonómica, estrés oxidativo y metabolismo anómalo del calcio a nivel de la célula miocárdica.

Clínicamente, la miocardiopatía diabética es en un principio asintomática, detectándose únicamente por disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, comprobada mediante estudios ecocardiográficos. Posteriormente, surgen alteraciones de la función sistólica y el paciente muestra progresivamente signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva con ocasionales manifestaciones arrítmicas.

Por lo que se refiere a la cardiopatía isquémica, y dada la frecuencia de su carácter "silente" en el paciente diabético tipo 2, se recomienda que en esta población se establezca un adecuado programa de detección precoz de la misma. La American Diabetes Association (1998) señala las siguientes circunstancias en que debieran ser sometidos a examen cardiológico los sujetos diabéticos, con objeto de diagnosticar con prontitud esta patología:

-Estilo de vida sedentario, edad  35 años y planes para comenzar un programa vigoroso de ejercicio

- Colesterol total  240 mg./dl., LDL-colesterol  160 mg./dl. o HDL-colesterol < 35 mg./dl.

Los individuos seleccionados para estudio, dependiendo de las características individuales, serán sometidos a uno o varios de estos estudios: ECG basal o post-ejercicio ("treadmill"), gammagrafía de perfusión con talio o tecnecio MIBI post-estrés, ecocardiografía post-estrés o coronariografía.

La afectación aterosclerótica de extremidades inferiores muestra en el sujeto diabético determinadas peculiaridades que la distingue de las hallada en la población no diabética (Tabla IX).

Las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis periférica podemos agruparlas de la siguiente forma.

- claudicación intermitente (dolor muscular al esfuerzo, dependiendo su localización del nivel de obstrucción arterial, y que suele acompañarse de valores del índice vascular tobillo/brazo < 0,75)

- dolor en reposo, de predominio nocturno, que suele mejorar dejando colgar las piernas en el borde de la cama

La presencia de la insuficiencia vascular periférica se traduce a la exploración física por la presencia de alguno de estos signos: piel brillante, atrófica y fría, atrofia de tejido subcutáneo, pérdida de vello, engrosamiento ungueal y lesiones ulcerativas o necróticas. A esto se une la disminución o ausencia de pulsos arteriales, palidez o retardo en el llenado venoso al elevar la extremidad ó enrojecimiento al colocarla en situación colgante ("dependent rubor"). La realización de las correspondientes exploraciones vasculares contribuirá a confirmar el diagnóstico y a localizar el nivel lesional (estudio "doppler", oscilometría, pletismografía, estudios radioisotópicos de medición de flujo sanguíneo, medida de tensión transcutánea de oxígeno o exploración radiográfica vascular)ç

Puede surgir como consecuencia de un proceso embólico (fibrilación auricular o post-infarto de miocardio) o por trombosis aguda aterosclerótica, siendo la instauración del cuadro clínico más rápida en los casos de embolismo. La sintomatología y/o signología se traduce por la presencia de las seis "P": "pain" (dolor), "pallor" (color pálido céreo), "polar" (frialdad), "paresthesia" (parestesias), "pulselessnes" (ausencia de pulso) y "paralysis" (pérdida aguda de fuerzas).

Se trata de isquemia o gangrena digital debida a microtrombos o émbolos de colesterol. Pueden aparecer en el curso de terapia anticoagulante ó trombolítica. De comienzo abrupto, el dedo afecto es doloroso, muestra color azulado y en ocasiones puede mostrar una imagen de libelo reticulares.

La afectación de la extremidad inferior en el paciente diabético no queda generalmente limitada a la lesión aterosclerótica o macroangiopática, sino que suelen añadirse otros factores: lesiones microangiopáticas, neuropáticas (alteraciones de sensibilidad, atrofia músculos del pie, modificaciones de la estática, anhidrosis y edemas, osteolisis y desmineralizaciones óseas) e infecciones sobreañadidas (bacterias aerobias y anaerobias y hongos). Su conjunto configura desde un punto de vista clínico el denominado "pie diabético".

La patología isquémica cerebral debida a lesión macroangiopática es la manifestación aterosclerótica más frecuente en el individuo diabético. Desde un punto de vista evolutivo su presentación clínica puede obedecer a diversos patrones, tales como accidente isquémico transitorio (AIT), déficit neurológico isquémico reversible (DNIR), accidente cerebrovascular en progresión o accidente cerebrovascular completo.

Los diabéticos que han sufrido un accidente cerebrovascular muestran un peor pronóstico por lo que se refiere a mortalidad, discapacidad residual o recurrencia, siendo la severidad metabólica durante el episodio agudo un factor importante cara a la evolución del proceso. Existen en este sentido algunos estudios que relacionan la hiperglucemia de la fase aguda con el volumen de la lesión cerebral.

La sintomatología clínica puede orientar, como es lógico, hacia el territorio vascular afectado: sistema carotídeo (hemiparesia, afasia, pérdida conciencia..) o sistema vértebro-basilar ("drop-attacks", ceguera cortical, vértigos, disfagia, parálisis craneales...). La lesión de pequeños vasos cerebrales (infartos lacunares) se traduce generalmente por una múltiple sintomatología de evolución crónica mas o menos específica: deterioro neurológico progresivo, disarrtria, incontinencia de esfínteres, cuadros seudobulbares, hemiparesia atáxica, parkinsonismo, alteraciones del lenguaje etc.. que han hecho considerar como ya se ha comentado la posible consideración de una genuina "encefalopatía diabética".

En cuanto al diagnóstico precoz de la patología vascular carotídea, la utilización simultánea del doppler y ultrasonografía modo-B con determinación del engrosamiento parietal íntimo-medial, constituyen unas valiosas pruebas a tener en cuenta a tal efecto; conforme se demuestra en la experiencia derivada de diferentes estudios epidemiológicos. Otras exploraciones complementarias, para valorar en casos específicos la presencia de patología carotídea, son la oculopletismografía, ultrasonografía, doppler transcraneal, angiografía digital por sustracción o arteriografía convencional.

Dejando a un lado el tratamiento de las complicaciones ateroscleróticas, del que no vamos a ocuparnos, centraremos nuestro interés en considerar su prevención. Para ello, habremos de combatir como es lógico los principales factores de riesgo aterógeno, a que antes habíamos aludido:

Hasta el momento presente existen pocos estudios que confirmen de manera absolutamente concluyente que el estricto control glucémico haga disminuir de forma ostensible la presencia de CVA.

En DM1, en el estudio DCCT (1993) se comprueba que con tratamiento insulínico intensivo existe una disminución no significativa de complicaciones vasculares macroangiopáticas, si bien se objetiva un descenso significativo de la colesterolemia. Posteriormente, en un reciente meatanálisis se comprueba como el tratamiento insulínico intensivo disminuye el número de nuevos eventos cardiovasculares, estabilizando, por tanto, la progresión de manifestaciones ateroscleróticas, si bien por el contrario no influye sobre el número de nuevos pacientes afectos o sobre la tasa de mortalidad.

En DM2, en el estudio UGDP (1978), se demostró como en el grupo de sujetos tratados con tolbutamida y fenformina existía una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular, al tiempo que por otra parte en el grupo de personas que recibían tratamiento con insulina tanto a dosis fijas como variables no se encontró relación entre niveles glucémicos alcanzados y desarrollo de manifestaciones clínicas ateroscleróticas. En el estudio DIGAMI (1996) se observó como en DM2 con infarto agudo de miocardio, tratado inicialmente con infusión de glucosa e insulina y sometido a continuación a un tratamiento insulínico intensivo por vía subcutánea, se consiguió al año de evolución un descenso de la mortalidad del 52 por ciento. Por último, con el estudio UKPDS (1998) se observa como el tratamiento intensivo de la diabetes, frente a un tratamiento convencional, se sigue de una reducción de la incidencia de infarto de miocardio del 16 por ciento.

A la hora de analizar el posible papel de los diversos fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes sobre el desarrollo de CVA, es preciso señalar que pese a los datos iniciales ya comentados de que la tolbutamida y fenformina incrementaban la mortalidad cardiovascular (UGDP) (1978), no ha sido este aspecto confirmado posteriormente; al igual que tampoco ha sido verificado el posible papel aterógeno de la administración exógena de insulina. En sentido contrario, parece comprobada una menor morbilidad y mortalidad cardiovascular a largo plazo en sujetos diabéticos obesos sometidos a tratamiento con metformina (UKPDS, 1998).

En los últimos años se está haciendo énfasis en la importancia del control glucémico posprandial como medida preventiva del desarrollo de patología vascular aterosclerótica. En este sentido, se ha postulado el uso preferente de determinados fármacos que actuarían mejorando el perfil glucémico posingesta. En este grupo se encontrarían la insulina lispro (acción más precoz y recortada que la insulina regular), acarbosa o miglitol (retraso en la absorción intestinal de glucosa) o fármacos tipo repaglinida o nateglinida (corrección de la fase precoz de la secreción insulínica).

Según datos derivados del UKPDS (1998) se puede comprobar como las alteraciones lipídicas en el paciente diabético (aumento de LDL-colesterol y disminución de HDL-colesterol) presentan un mayor riesgo que el control metabólico de la diabetes (niveles de HbA 1c), la tensión arterial sistólica elevada y el tabaquismo, en orden al desarrollo de coronariopatía; de ahí la necesidad importante de controlar los valores lipídicos si queremos evitar la progresión de la citada patología.

Con objeto de prevenir la manifestación de complicaciones ateroscleróticas se han establecido en la población general determinados objetivos de niveles lipídicos a alcanzar, teniendo en cuenta la existencia o no de patología cardiovascular previa o la presencia asociada de determinados factores de riesgo (edad, sexo, tabaquismo, hipertensión arterial e historia familiar de cardiopatía isquémica). Parece admitido que al paciente diabético, simplemente por su condición de tal, se le debe considerar siempre como sujeto subsidiario a ser sometido a un programa de prevención secundaria, ya que se ha confirmado a este respecto como el riesgo de un diabético sano a presentar una complicación coronaria aguda (infarto de miocardio) es idéntico al riesgo de recidiva de un sujeto no diabético que ha sufrido un infarto de miocardio.

Se han señalado en la población diabética determinados valores lipídicos a considerar como predictores del grado de riesgo cardiovascular (Tabla X). De manera complementaria algunos autores defienden la postura de que son esencialmente los niveles plasmáticos de "colesterol no HDL" (colesterol total-HDL colesterol), no los de LDL colesterol aisladamente los que marcan el verdadero riesgo cardiovascular. En ese sentido, y si considerásemos este parámetro, a los valores expresados en la tabla anterior habría que añadirles la cifra de 30 mg./dl.

TABLA X CATEGORÍAS DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN DIABÉTICOS SEGÚN NIVELES LIPÍDICOS (ADA,2000)

Riesgo	LDL-colesterol	HDL-colesterol*	Triglicéridos
Alto	3 130 mg./dl	< 35 mg/dl	3 400 mg/dl
"Borderline"	100-129 mg/dl	35-45 mg/dl	200-399 mg/dl
Bajo	< 100 mg/dl	> 45 mg/dl	< 200 mg/dl

Una vez diagnosticada en el sujeto diabético la presencia de una hiperlipemia, la primera medida a adoptar es descartar que se trate de una hiperlipemia secundaria (alcohol, tiazidas, corticoides, ß-bloqueantes, tabaco, hipotiroidismo, etc..) y corregir si ese es el caso el posible factor causal.

Fuera de estas circunstancias, y dejando a un lado el establecimiento de un correcto tratamiento encaminado a controlar las alteraciones glucémicas, se deberá acudir en primer lugar a revisar el régimen dietético que lleva el paciente y a recomendarle la práctica de ejercicio físico de forma reglada,.

Con respecto al régimen dietético se han postulado las siguientes indicaciones generales:

- Carbohidratos: 50-60 por ciento del valor calórico total (especialmente carbohidratos complejos)

- Grasas: 30 por ciento del valor calórico total (<10 por ciento grasas saturadas)

En situaciones de hipertrigliceridemia se ha recomendado restringir aporte de carbohidratos, a expensas de su sustitución por grasas monoinsaturadas.

En lo referente al ejercicio físico, siempre y cuando se efectúe de forma reglada (programas estandarizados), se ha comprobado como en pacientes diabéticos tipo 2 favorece el descenso de triglicéridos y LDL-colesterol e incrementa los niveles de HDL-colesterol.

Si a pesar de instaurar las medidas precedentes no se consiguiese la corrección de la hiperlipemia, será preciso comenzar a utilizar fármacos hipolipemiantes (estatinas y fibratos), con cuyo empleo se han alcanzado resultados positivos.

Las estatinas actúan inhibiendo el enzima HMGCoA -reductasa, paso obligado en la síntesis hepática de colesterol, produciendo un descenso de los valores de LDL-colesterol (24 -50 por ciento) y de triglicéridos (10-29 por ciento) y un incremento de los de HDL-colesterol (6-12 por ciento). En la Tabla XI se hace referencia a diversos ensayos de prevención primaria y secundaria de complicaciones cardiovasculares en sujetos con DM2, tratados con estatinas.

Por lo que se refiere a los fibratos, estos fármacos actúan sobre los receptores nucleares PPARalfa (receptores activadores de la proliferación de peroxisomas), promoviendo la regulación de diferentes genes que intervienen en otras tantas fases del metabolismo lipídico, tales como oxidación de ácidos grasos libres, activación de la lipoproteinlipasa, inducción de la expresión de apo A-I y apo A-II y disminución de la expresión de apo C-III. Todas estas circunstancias conllevan a un descenso de los niveles de triglicéridos (30- 50 por ciento) y de LDL- colesterol (10 por ciento), y a un aumento de HDL-colesterol (6 por ciento). En población diabética, además de los estudios señalados en la Tabla XI, se encuentran en marcha dos importantes ensayos con fenofibrato (estudios DAIS y FIELD), fármaco este último que dentro de la familia de los fibratos muestra muy buenas expectativas, dado que con el se consigue un mayor valor reductor de los niveles de colesterol (28 por ciento).

Dentro de la estrategia terapéutica farmacológica a utilizar en la práctica clínica en el tratamiento del paciente diabético con hiperlipemias, en la Tabla XII se establece un posible modelo.

Obviamente, la primera medida terapéutica a tomar en el tratamiento de la hipertensión arterial va a ser el establecimiento de una dieta con restricción de sal, juntamente con la recomendación de ejercicio físico y la abstención de tabaco y alcohol.

En cuanto al empleo de fármacos antihipertensivos, en la última década vienen publicándose los resultados provenientes de diversos estudios cooperativos que tratan de demostrar la eficacia del empleo de uno u otro compuesto en el control de la tensión arterial en el paciente diabético.

Así se han llevado a cabo estudios con antagonistas de calcio: nitrendipino (Sys-Eur Trial) y felodipino (HOT), y con tiazidas (SHEP), observándose un descenso de morbilidad y mortalidad cardiovascular significativamente superior al alcanzado en sujetos no diabéticos sometidos a idénticos tratamientos. En otros dos ensayos (FACET y ABCD) que tratan de comparar la utilización de antagonistas del calcio con el uso de inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina (IECAs) se han confirmado resultados positivos con ambos fármacos, si bien parecen ser discretamente más favorables con el uso de IECAs.

En el importante estudio UKPDS (1998), ya comentado con anterioridad y llevado a cabo en diabéticos tipo 2, el control estricto de la tensión arterial (144/82 mm.Hg) -tanto con atenolol como con captopril- se siguió de un descenso de la mortalidad relacionada con la diabetes del 32 por ciento, de accidentes cerebrovasculares del 44 por ciento y de fallo cardíaco del 56 por ciento. Dato importante a reseñar desde un punto de vista de estrategia terapéutica es el hecho de que al final de los 9 años de duración de este estudio, pudo observarse que un 30 por ciento de los pacientes seguidos precisaban para conseguir el estricto control de la tensión arterial del uso de dos fármacos, y otro 30 por ciento de el empleo de tres o más.

Por último, hemos de hacer notar los datos del estudio HOPE (2000), en el que se pone de manifiesto como en pacientes diabéticos de más de 55 años de edad, con historia de enfermedad cardiovascular o la presencia asociada de factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, dislipemia, microalbuminuria, tabaquismo), el tratamiento con ramipril durante 4,5 años -comparado con un grupo placebo- conduce a una reducción significativa de un 25 por ciento de eventos cardiovasculares, de un 22 por ciento de infarto de miocardio, de un 33 por ciento de accidentes cerebrovasculares agudos, de un 37 por ciento de muertes cardiovasculares y de un 24 por ciento de nefropatía. Si esta brillante respuesta se relaciona con el simple descenso de 3 mm Hg de la tensión arterial sistólica (hallado en el estudio),o con la corrección de otros posibles mecanismos patogénicos, es algo que queda por dilucidar.

En el paciente diabético, en la práctica clínica habitual, el objetivo a alcanzar en cuánto al control tensional debe adaptarse a las normas propuestas por el IV Joint National Committee (1997) que establece unas cifras de 130/85 mm. Hg.

En el tratamiento habitual de la hipertensión arterial en el paciente diabético no existe contraindicación absoluta para la utilización de ningún fármaco antihipertensivo. Entre los recomendables a emplear están los inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina (IECAs), los antagonistas del receptor tipo II de la angiotensina (ARA-II), los alfa-bloqueantes, los antagonistas del calcio y los diuréticos (tiazidas o diuréticos de asa). En el control del diabético con microalbuminuria el fármaco de elección son los IECAs. En cuanto a los beta-bloqueantes, pese a sus posibles efectos secundarios (afectación flujo sanguíneo periférico, defectuoso reconocimiento y respuesta a la hipoglucemia), deben emplearse ante situaciones de cardiopatía isquémica; siendo más recomendables los beta-bloqueantes selectivos.

Finalmente, es de hacer notar que en ocasiones va a ser ineludible para controlar la tensión arterial, la asociación de dos o más fármacos.

La hiperactividad plaquetaria es un factor condicionante de las complicaciones ateroscleróticas. La aspirina bloquea la síntesis de tromboxano y ha sido empleada con éxito en la prevención de patología macroangiopática en sujetos diabéticos y no diabéticos.

En los pacientes diabéticos se han efectuado estudios de prevención secundaria y de prevención primaria que comprueban una disminución de riesgo a padecer infarto de miocardio,si bien se observa en uno de ellos el desarrollo paralelo de un mayor número de procesos hemorrágicos no fatales (HOT,1998).

Se vienen empleando hasta la actualidad dosis de 75-325 mg./día de aspirina con revestimiento enterco, para este tipo de profilaxis, sin objetivarse contraindicaciones importantes. No debería, no obstante, utilizarse esta terapia en determinadas circunstancias tales como alergia a ácido acetilsalicílico, antecedentes de diátesis hemorrágica, empleo de terapia anticoagulante, reciente hemorragia digestiva o presencia de hepatopatía activa.

La ADA (2000) recomienda el empleo de la aspirina como prevención secundaria en los diabéticos con historia de infarto de miocardio, angina, existencia de by-pass, accidentes cerebrovasculares, ictus transitorio o vasculopatía periférica. Como prevención primaria de complicaciones ateroscleróticas puede ser más discutible su uso, estando condicionado a la presencia de uno ó varios factores de riesgo cardiovascular (historia familiar de coronariopatía, tabaquismo, hipertensión arterial, obesidad, micro o macroalbuminuria y dislipemia).

Ante la intolerancia a la aspirina puede considerarse el uso de otros fármacos con actividad antiplaquetaria (ticlopidina).

Como ya sabemos, la obesidad contribuye como factor de riesgo al desarrollo de las complicaciones cardiovasculares, actuando generalmente a través de la presencia asociada de otros factores patogénicos tales como la hipertensión arterial y la dislipemia.

La corrección del aumento de peso quedará sujeta a la observancia de un régimen dietético adecuado y a la práctica de ejercicio físico. En ciertas ocasiones tendrá que acudirse al empleo de determinados fármacos tales como inhibidores de la lipasa enteropancreática (orlistat) o inhibidores de recaptación de noradrenalina y serotonina (sibutramina), y en situaciones extremas habrá que plantearse la realización de cirugía bariátrica.

Al igual que en la población general es imprescindible recomendar a los pacientes diabéticos la abstención de fumar, ya que está comprobado de manera fehaciente la utilidad de esta medida en cuanto a la reducción de complicaciones cardiovasculares.