Osteoporosis

Factores etiológicos

La masa ósea puede estar disminuida por dos motivos fundamentales: porque no se deposite suficiente hueso durante el crecimiento o bien porque se produzca una pérdida excesiva posteriormente. La máxima masa ósea depende en gran parte del control genético, lo cual justifica el agrupamiento familiar de la osteoporosis que observamos en la práctica clínica. Sin embargo, son diversos los factores ambientales capaces de influenciar el alcance del "pico de masa ósea". Estos son en gran medida de índole nutricional, en concreto la necesidad de calcio en la dieta es trascendental para que un niño puede alcanzar el mejor desarrollo esquelético en cuanto a adquirir el máximo pico de masa ósea. También se considera que cierto grado de estrés mecánico es necesario para el desarrollo esquelético, así el ejercicio físico contribuye también al aumento de la masa ósea en la juventud. Las personas que tienen un bajo pico de masa ósea durante la etapa de adulto-joven tienen un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis en el futuro. Después, a lo largo de la vida otros factores pueden acturar de forma nociva sobre el hueso, acelerando el proceso de pérdida ósea, como el abuso del alcohol y del tabaco o la utilización de diferentes medicamentos. De todo lo anterior se deduce que el proceso osteoporótico es la resultante de un sumatorio de factores en el que participan con signo positivo, ciertos factores genéticos protectores, el adecuado contenido en calcio de la dieta y el ejercicio físico, de lo que resulta el pico de masa ósea, y con signo negativo, factores genéticos permisivos, la deprivación estrogénica precoz o fisiológica, la involución del eje vitamina D-PTH, el abuso del alcohol y el tabaco y la utilización de ciertos medicamentos, contribuyendo al ritmo acelerado de su pérdida.

Factores genéticos

Estudios en gemelos y en familiares en primer grado sugieren que más del 80 por ciento de la variación en la masa ósea puede ser explicada por factores exclusivamente hereditarios. Algunos de estos estudios confirman este hecho, fundamentalmente en cuanto a la correlación entre el pico de masa ósea alcanzado y los factores genéticos. En estos estudios, sin embargo, puede haberse subestimado el papel ambiental al tratarse de una población que normalmente comparte el mismo ambiente familiar, similar dieta y hábitos en general. Son sobradamente conocidas las diferencias interraciales en el pico de masa ósea, siendo netamente mayor para mujeres de raza negra que para mujeres de raza blanca, siendo la raza oriental la que cuenta con menor pico de masa ósea.

Ciento dos parejas de mujeres gemelas han sido estudiadas en el Sydney Twin Study of Osteoporosis, para ver la influencia que los factores genéticos y ambientales tienen sobre el hueso, la masa muscular y la masa grasa. Los resultados indicaban una variación del 80 por ciento y del 65 por ciento para la masa muscular y grasa, respectivamente, atribuibles a factores genéticos, encontrandose una ligera influencia genética que relacionara la masa muscular, la masa grasa y la densidad mineral ósea. Por tanto, se dedujo que la masa muscular y la masa grasa estaban sometidas a una significativa influencia ambiental mientras que la masa ósea lo estaba a mayor influencia genética. Otro estudio comparando el pico de masa ósea en columna lumbar y cuello femoral en hijas adultas jóvenes de mujeres perimemopáusicas con un decremento <2.5 DE de la DMO e hijas de mujeres con normal DMO, encontró una disminción significativa del pico de masa en el primer grupo, lo cual demostraba la clara relación familiar de la osteoporosis.

Se piensa que existen varios grupos de genes capaces de influenciar tanto el pico de masa ósea como el ritmo de pérdida posterior del mismo. Así la osteoporosis sería una enfermedad poligenética. Entre estos genes responsables, los más estudiados hasta hoy son: el gen receptor para la vitamina D (RVD), el gen para el receptor de estrógenos (RE), el gen para el colágeno tipo 1-alfa-1 (COL1A1), el gen para el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1) y últimamente el gen para el receptor del péptido relacionado con la hormona paratiroidea (prPTH ) y el gen promotor de IL-6. Otros muchos candidatos están siendo investigados.

Polimorfismos del receptor de vitamina D (RVD)

Los estudios de los polimorfismos para el RVD han dado resultados controvertidos. Se ha encontrando una buena correlación en población japonesa postmenopáusica y en una población con artritis reumatoide entre el alelo del RVD-3´ final genotipos Bb y BB respectivamente y la DMO. Sin embargo, estudios con el alelo del RVD-5´ inicio que parecía relacionarse con la DMO en mujeres pre y posmenopáusicas americanas y japonesas, no se han confirmado en estudios más recientes con mujeres premenopáusicas y jóvenes europeas. Algunos investigadores han intentado explicar la discrepancia de estos resultados por la importante influencia que tiene la edad, los hábitos dietéticos según el área geográfica y el propio genotipo RVD de las poblaciones estudiadas. Así se ha demostrado que la DMO de mujeres prepúberes, con genotipos Bb y BB, aumentaba cuando fueron sometidas a tratamiento con suplementos de calcio (850 mg/dia), mientras que el gentipo bb no era influenciado por la dieta teniendo elevada DMO con su dieta habitual. Otro estudio con una potencia estadistica significativa examinó la prevalencia de fractura de cadera y fractura de Colles en mujeres blancas en relación al genotipo RVD-3´ (en el Nurses´ Heath Study cohort) encontrando un riesgo de fractura de cadera en mujeres con genotipo BB más del doble y todavía mayor para los subgrupos de mujeres de edad más avanzada, con menor ingesta de calcio y físicamente menos activas. Todo lo cual revela que este gen puede ser determinante en algunos casos para la adquisición de la masa ósea adulta casi con independencia de las condiciones dietéticas (efecto genético protector) y en otros, permite que las condiciones ambientales, que podemos modificar como la ingesta de calcio, jueguen un mayor papel (efecto genético permisivo).

Polimorfismos del receptor estrogénico (RE)

Varios estudios asociaron dos polimorfismos del RE con la DMO en mujeres japonesas posmenopáusicas, sin embargo, no encontraron relación con los marcadores del turnover óseo. Otro estudio japonés que incluía 173 mujeres perimenopáusicas y menopáusicas avanzadas encontraba una correlación entre el genotipo RE y la masa ósea adulta, con tendencia a que esta correlación se perdiera en las pacientes de mayor edad. Por tanto, parecía que los polimorfismos del RE tenían influecia en la adquisición del pico de masa ósea pero no ejercían influencia en el ritmo de pérdida, donde probablemente es más decisiva la intensidad y la duración del propio déficit estrogénico para todos los polimorfismos de dicho gen.

Estudios muy interesantes son los que demuestran una posible vía de interacción entre el gen del RE y el gen del RVD antes citado. En 583 mujeres perimenopáusicas, un estudio encontró que la DMO era menor tanto en columna vertebral como en el cuello femoral de aquellas mujeres que teniendo genotipo BB del VDR-3´ (en comparación con Bb y bb), además tenían genotipo PP del RE.

Polimorfismos del gen del colageno tipo 1 (COL1A1)

Se ha comunicado una fuerte asociación entre los polimorfismos del gen COL1A1 y de DMO en varios trabajos. En una cohorte de mujeres postmenopáusicas griegas se ha encontrado asociación entre el genotipo ss y una disminución patológica de la DMO.

Factores dietéticos y hábitos de vida

Durante la edad adulta tanto el tipo de dieta como el estilo de vida tienen una importante influencia para el mantenimiento de la salud en general y para el mantenimiento de la cantidad de hueso en particular. Una adecuada ingesta de calcio, vitamina D, proteínas y la realización de ejercicio físico son importantes para el desarrollo y mantenimiento de la cantidad de masa ósea. También es importante la evitación del efecto nocivo de tabaco y alcohol.

Calcio

Es sobradamente conocido que un individuo con una dieta con bajo contenido en calcio y proteínas durante la infancia y la juventud adquiere un menor pico de masa ósea y tiene mayor riesgo de desarrollar osteo-

porosis. La necesidad de dicho aporte tiene mayor importancia en la mujer en dos períodos concretos, el embarazo y lactancia y durante los años iniciales de la menopausia. Por tanto, el aporte de calcio en la pubertad se relaciona con la magnitud del pico de masa ósea y en los primeros años de la menopausia con un descenso en el ritmo de su pérdida.

Vitamina D

La relativa deficiencia o insuficiencia de la vitamina D es un problema que afecta particularmente a la población anciana, sobre todo a la que permanece en residencias o instituciones para ancianos. En dicha población la vitamina D se adquiere en menor cuantia por la dieta y además las horas de exposición solar son también menores, probablemente en relación con problemas de movilidad, autonomía y salud en general.

Otros nutrientes

Cada vez exiten más datos que refuerzan una evidencia creciente de la relación entre el contenido de fruta y vegetales de la dieta y la salud de los huesos. Por una parte, estos alimentos tienen alto contenido en potasio, magnesio, beta-carotenos, fibra y vitamina D, y por otra, se piensa que una dieta con alto contenido en fruta y vegetales induce un ambiente "alcalino", que a nivel óseo diminuye la reabsorción. Se sabe que el aporte de potasio reduce la eliminación de calcio urinario y que la deprivación de potasio estimula la reabsorción ósea. El déficit protéico en los ancianos se ha visto relacionado con la frecuencia de fractura de cadera y la suplementación protéica mejora la evolución de dichas fracturas cuando se han producido. La vitamina K puede jugar un papel en el metabolismo óseo ya que la osteocalcina, principal componente no colágeno de la matriz del hueso, es vitamina K-dependiente y vitamina D-dependiente. Se ha encontrado cierta relación entre los niveles circucantes de vitamina K-2 y las fracturas vertebrales y de cadera, pero se necesitan más estudios sobre este aspecto para cuantificar en qué medida un déficit de vitamina K puede contribuir a la osteoporosis.

Actividad física

El ejercicio físico aumenta el pico de masa ósea. El ejercicio físico antes de la pubertad ha sido objeto de estudio en grupos de niñas que practican gimmasia con un ejercicio físico moderado; los resultados fueron que un ejercicio moderado con más de 5 horas por semana tenía un significativo impacto sobre la DMO de las niñas antes de la pubertad. La actividad física en la edad adulta tiene menor impacto pero se han comunicado diferencias en el pico de masa ósea del 1-3%. Durante la edad anciana la inactividad física y sobre todo los prolongados períodos en cama producen un ritmo acelerado de pérdida ósea.

Tabaco y alcohol

Los efectos nocivos del tabaco y el consumo excesivo de alcohol sobre el metabolismo óseo han sido primeramente conocidos por su relación epidemiológica con el riesgo de osteoporosis. El alcohol cuando se consume en moderada cantidad, sin embargo, se ha visto como un factor protector contra la osteoporosis. Los mecanismos íntimos sobre su influencia específica en la actividad de osteoclastos y osteoblastos estan siendo estudiados en modelos animales experimentales.

Factores hormonales

Los función gonadal en ambos sexos tiene un efecto determinante en el mantenimiento de la cantidad y calidad del hueso. Hoy también se sospecha que los estrógenos desempeñan un papel fundamental en desarrollo del esqueleto masculino. La adecuada función del denominado eje vitamina D - hormona paratiroidea es fundamental para la homeostasis del metabolismo del calcio y afecta notablemente al desarrollo del hueso y al mantenimiento de la masa ósea. Uno de los factores hormonales más intensamente estudiado en la patogenia de la osteoporosis del varón es el papel de la IGF-I. Otros factores hormonales como la función tiroidea aumentada o el exceso de tratamiento con L-tiroxina y el aumento de corticoides suprarrenales (enfermedad de Cushing) o el tratamiento con corticosteroides son factores etiológicos bien conocidos de osteoporosis secundaria.

Hormonas sexuales

Que la disminución de la produción de estrógenos en la mujer incrementa el ritmo de pérdida ósea es un hecho sobradamente conocido y constatado en todos los estudios realizados desde que se empezó a medir sistemáticamente la masa ósea en la menopausia. Además de la menopausia natural, la menopausia quirúrgica (tras ovariectomia bilateral) o los periodos prolongados de amenorrea en la juventud (hiperprolactinemia, amenorrea de la atleta de competición) producen igualmente un efecto de aceleración de la pérdida fisiológica de hueso. Las mujeres que toman tratamiento hormonal sustitutivo pueden detener o aminorar significativamente la pérdida ósea, siendo este el tratamiento de elección actualmente recomedado para la osteoporosis posmenopáusica. En el hombre, la existencia de un período similar a la menopausia está muy discutido y probablemente no exista o no se produce de forma tan acusada una pérdida de función testicular. Además la posible pérdida de andrógenos por involución testicular está amortiguada por la doble procedencia de los mismos (testicular y suprarrenal), por lo que el varón no desarrolla osteoporosis con la misma frecuencia que la mujer entre los 50 y 70 años. Los hipogonadismos masculinos son una causa de osteoporosis secundaria sobradamente conocida. Se conoce, aunque muy poco, sobre el papel que los estrógenos desempeñan en la osteoporosis masculina. En el hueso masculino existen receptores estrogénicos y se han comunicado raros casos de déficit genético de aromatasa (enzima que convierte los andrógenos en estrógenos) y de mutación del gen del receptor estrogénico (que confiere estrógeno-resistencia) en varones jóvenes que presentaban como hallazgo clínico característico la osteoporosis. En el primero de los casos, la terapia con estrógenos produjo mejoria de la masa ósea. Esto demuestra la importancia que los estrógenos tienen en la adquisición del pico de masa ósea tambien en el varón. Obviamente, casos de estrógeno-resistencia o déficit de aromatasa son muy raros y no sirven para explicar la osteoporosis del varón en general, pero el hallazgo de estas patologías ponen en marcha hipótesis sobre qué papel podría desempeñar determinados polimorfismos del gen del receptor estrogénico antes comentado, en la adquisición de un bajo pico de masa ósea en el hombre y su posible papel en la osteoporosis del varón adulto joven. Serán necesarios estudios genéticos todavía muy poco desarrollados en la población masculina. En este sentido un reciente trabajo relaciona la presencia de secuencias repetidas CAG en el receptor androgénico y la DMO en el varón, y otros investigadores encuentran en una población de varones con osteoporosis un ritmo de pérdida ósea acelerado en portadores de repeticiones TTTA en el gen de la aromatasa.

Eje vitaminaD-PTH

El deficit de vitamina D en el adulto produce osteomalacia. Durante la edad avanzada se produce un deterioro en los mecanismos por los cuales el individuo se aprovisiona de vitamina D. La falta de aporte en la dieta, la escasa exposición solar y probablemente el déficit de la hidroxilación renal de sus metabolitos hace que la etapa senil sea proclive al déficit de vitamina D. Dicho déficit no es tan intenso como el que produce la osteomalacia, pero sí puede desencadenar una hiperfunción paratiroidea compensadora y ambos ser el mecanismo causal de osteoporosis en esta etapa de la vida.

Hormona del crecimiento (GH) e IGF-I

Los datos sobre la GH y el metabolismo óseo se basan en tres antecedentes: 1) la baja masa ósea encontrada en niños con deficit de GH, 2) el descenso progresivo con la edad de los niveles de GH e IGF-I y 3) la correlación encontrada en adultos entre los niveles de IGF-I y la DMO. De lo anterior se infiere la importancia de la GH y IGF-1 en la adquisición del pico de masa ósea durante la adolescencia pero se desconoce su efecto durante la edad adulta.

L-tiroxina

Las hormonas tiroideas estimulan la reabsorción ósea y lo hacen de forma indirecta, a través de la acción sobre el receptor de hormona tiroidea de los osteoblastos. También el estímulo de los osteoblastos crea un fenotipo especial de secreción de osteocalcina, IGF-1 y fosfatasa alcalina. Los experimentos in vitro revelan que la T4 estimula tanto la formación como la reabsorción óseas, con un elevado turnover cuyo balance final es la pérdida de masa ósea, a causa de que la formación es más lenta y retrasada respecto de la reabsorción.

Corticoides suprarrenales

Los corticoides suprarrenales tienen un profundo efecto sobre el esqueleto a través de varios efectos directos e indirectos sobre las unidades de remodelación. Los esteroides suprarrenales incrementan el número de osteoclastos, promoviendo la diferenciación desde sus precursores, son necesarios por tanto participando en el ciclo de remodelación. El exceso de corticoides produce supresión de la actividad osteoblastica y de la secreción de IGF-1, causando un acusado efecto de desacoplamiento entre la reabsorción y la formación, con una pérdida rápida de hueso, tanto cortical como trabecular. De forma indirecta contribuyen a la osteoporosis por disminución de la absorción del calcio intestinal, aumento de las pérdidas urinarias de calcio, produción de hiperparatiroidismo secundario y causar disminución de la síntesis de estrógenos y andrógenos.

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