Los esfuerzos actuales en la investigación básica y clínica de la
osteoporosis van encaminados tanto al esclarecimiento de las claves del control del
remodelado óseo y de las causas de la osteoporosis involutiva como a lograr un consenso
internacional para los criterios diagnósticos, el mejor empleo de la metodología
diagnóstica, la realización de grandes ensayos clínicos con los nuevos fármacos y con
diferentes asociaciones de fármacos y a conseguir la unificación de protocolos de
prevención y tratamiento.
Los avances en los estudios del control genético de la adquisición
y mantenimiento de la masa ósea están todavía en desarrollo, con resultados hasta el
momento controvertidos, ya que la osteoporosis parece ser una enfermedad en un 80 por
ciento de origen poligénico. Dos interesantes y recientes estudios han encontrado en el
gen promotor de IL-6 un excelente candidato capaz de predecir la pérdida ósea
posmenopáusica. En uno de los estudios se ha encontrado una correlación importante entre
la DMO en cadera de mujeres mayores de 65 años y los polimorfismos para los dos alelos: G
(alelo más activo) y C (alelo menos activo). En el otro, se ha demostrado que las mujeres
con los alelos CC tenían marcadores de reabsorción (niveles séricos de telopeptido C)
netamente inferiores que las que poseían los alelos GC y GG. Estos resultados han abierto
una línea de investigación para la identificación y estudio de todos los genes
reguladores de cada uno de los mediadores del remodelado óseo conocidos hasta el momento.
Todavía nos encontramos muy lejos de una posible manipulación sobre dichos genes para
prevenir la enfermedad.
La investigación sobre la metodología diagnóstica esta orientada
a lograr sistemas para medir la masa ósea con mayor eficiencia y a un coste más
asequible. También a mejorar la medida de la DMO con nuevos datos sobre la calidad del
hueso (microestructura ósea) que le confiere gran parte de su resistencia; aspecto que
está investigándose con los nuevos métodos de ultrasonidos y la tomografía
computadorizada con reconstrucción tridimensional.
A nivel del tratamiento farmacológico con los nuevos fármacos
actualmente disponibles (los aprobados y los todavía no aprobados para uso en la
osteoporosis) se están realizando grandes ensayos clínicos que incluyen diversas
combinaciones a fin de lograr un mayor rendimiento. En este sentido hay ensayos en marcha
con terapias combinadas secuenciales de fluoruro, calcio y THS, alendronato y THS,
alendronato y raloxifeno, tibolona y alendronato, PTH, calcio y THS, entre otros muchos.
Las nuevas preparaciones de fluoruro (monofluorofosfato sódico) de
liberación lenta vuelven a investigarse sobre todo en Europa, con un índice menor de
efectos secundarios y fundamentalmente en combinación con diferentes terapias
antirreabsortivas. Cada día aparecen nuevos fármacos del grupo de los difosfonatos como
el más recientemente ensayado residronato, las nuevas modalidades de adminstración
semanal y otros difosfonatos con diferentes vías de administración (pamidronato o
ibandronato de adminstración parenteral en ciclos trimestrales o zoledronato administrado
por vía transdérmica), que seguro jugarán un papel importante en el tratamiento de la
osteoporosis en el futuro. Se están estudiando análogos del alendronato con mejor
biodisponibilidad lo que permitirá reducir las dosis por vía oral, reduciendo sus
efectos secundarios gastrointestinales y mejorar los niveles plamáticos y su eficacia
clínica.
En el grupo de los SERM se ha abierto una vía que traerá una larga
generación de nuevos fármacos. La ventaja adicional de este grupo en la prevención del
cáncer de mama y sus efectos beneficiosos sobre el perfil de riesgo cardiovascular ya los
coloca en un lugar preminente como la terapia preventiva de elección en la menopausia;
queda por solucionar su falta de actividad sobre los síntomas del climaterio como los
sofocos que además provocan por sí mismos.
El éxito obtenido con la administración de PTH intermitente está
activando la vía de investigación para lograr preparados de PTH con biodisponibilidad
por vía intranasal y preparados de péptido relacionado con PTH. También se están
investigando nuevos formas análogas de la vitamina D con menor frecuencia de efectos
secundarios en cuanto a la inducción de hipercalcemia. Está por descifrar el papel que
puedan desempeñar los estrógenos de origen vegetal, como la ipriflavona o el papel de la
tibolona en la prevención y tratamiento de la osteoporosis.
En el momento actual también se han abierto nuevas vías de
investigación de fármacos útiles en la osteoporosis. En el grupo de los agentes
antirreabsortivos actualmente se está ensayando o comienzan a ensayarse:
- osteoprotegerina (OPG). La OPG es una proteína producida por los
osteoblastos capaz de inhibir el reclutamiento, formación y actividad de los osteoclastos
al inhibir a través de la vía del RANK-L (una proteína normalmente presente en la
membrana de las células óseas, fibroblastos y linfocitos como se ha explicado al
principio). La capacidad de la OPG para bloquear el RANK es vital en el metabolismo óseo.
Se están realizando ensayos con resultados preliminares con OPG en infusión simple a
dosis de 3 mg/Kg en pacientes posmenopáusicas que demuestran la dismimución del cociente
telopéptidoN/creatinina en orina, un buen parámetro de reabsorción ósea, el cual
permanece disminuido por un periodo de un mes tras la infusión. La infusión está siendo
bien tolerada y no se han demostrado hasta el momento reacciones inmunológicas. La
posibilidad de utilizar OPG u otros inhibidores de RANK (como anticuerpos monoclonales)
como parte del armamento futuro en el tratamiento de la osteoporosis está a la vuelta de
la esquina. Se estan diseñando grandes ensayos en fase 1 y 2 con OPG infusional. La
interesante asociación de OPG y PTH, ambas en infusión intermitente, se está ensayando
en ratas, donde se ha visto que la PTH no antagoniza los efectos sobre el osteoclasto de
la OPG y por otra parte que la combinación de las dos drogas consigue efectos aditivos.
- Estatinas. El reciente descubrimiento de que las estatinas tiene
un efecto tanto in vitro como in vivo sobre el metabolismo óseo ha abierto nuevas
perspectivas. Parecen actuar inhibiendo la reabsorción ósea por la inhibición de la
síntesis de geranil-geranilato desde ácido mevalónico. Hay que resaltar que estudios
retrospectivos de pacientes que estaban en tratamiento con estatinas se ha encontrado un
riesgo reducido de fractura de cadera. Los ensayos clínicos comenzarán pronto.
- Antinflamatorios no esteroideos (AINEs). Existen evidencias de que
los AINEs actuan inhibiendo el turnover óseo y pueden asociarse a un aumento de la DMO.
Este efecto se ha relacionado con la inhibición de la actividad de la COX-2. La mejor
tolerancia de los nuevos fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 abre también una
nueva vía de investigación en la osteoporosis.
En el grupo de los agentes formadores de hueso también se está
ensayando en ratas adultas la adminsitración de proteínas morfogenéticas óseas (en
concreto BMP-2) donde se ha demostrado su capacidad para inducir la diferenciación de los
osteoblastos. Esta última vía de investigación va a la caza del "Santo Grial"
de la osteoporosis, un fármaco capaz de formar hueso directamente, pero hoy por hoy
todavía nos encontramos lejos de esa quimérica meta.
