Los agentes antireabsortivos actuarían
desplazando el equilibrio reabsorción-formación del remodelado óseo al disminuir los
sitios de remodelado (disminución del espacio total de remodelado en un momento dado)
contribuyendo a enlentecer o detener la pérdida de hueso. El enlentecimiento del proceso
de remodelación en un paciente que está perdiendo masa ósea de forma acelerada (y que
por tanto presenta un exceso de reabsorción) acabaría produciendo una disminución neta
de la pérdida de masa ósea.
Calcio y vitamina D
La vitamina D y el calcio, utilizados cada uno por separado o juntos
tienen un pequeño efecto sobre la masa ósea en los primeros años de la menopausia. Sin
embargo, estos mismos agentes tienen un efecto sustancial cuando se utilizan en la
menopausia tardía o en población mayor de 75 años, habiendo demostrado una reducción
significativa de las fracturas por fragilidad en este sector de la población
osteoporótica. Se sabe que su efecto positivo es tanto mayor cuanto peor es el estado
basal de ingesta de calcio y los niveles plasmáticos de vitamina D del paciente.
Se ha constatado que incluso suplementos moderados de calcio entre
500 y 750 mg en población anciana reducen el ritmo de pérdida de masa ósea y la
frecuencia de fracturas. La propiedad que el calcio tiene a esta edad para reducir las
fracturas es tanto mayor si se considera a pacientes que ya tienen una o más fracturas
vertebrales. Las recomedaciones de la NOF para todos los pacientes mayores de 65 es la
ingesta de 1.200 mg de calcio al día.
La depleción de vitamina D como hemos dicho es frecuente en la
ancianidad. Niveles inferiores a 30 ng/ml de 25-OH-vit D se asocian a pérdida ósea. Los
suplementos de vitamina D han demostrado reducir la pérdida de hueso, independientemente
de la toma de suplementos de calcio, en población anciana, particularmente si los niveles
de vitamina D eran inferiores a 15 ng/ml. En estos casos los suplementos de vitamina D
deben ser de 800 IU diarias. Los suplementos de vitamina D también han demostrado reducir
la frecuencia de fractura de cadera en población anciana. La recomendación de la NOF
para todos los pacientes mayores de 65 años es la ingesta de 400-800 UI diarios de
vitamina D.
La administración de calcio y vitamina D es el tratamiento de
elección de la osteoporosis en población mayor de 75 años. Aunque la administración de
calcio y vitamina D ha demostrado cierto beneficio en población más joven, incluso
reduciendo la frecuencia de fracturas, hoy se sabe que su asociación con otros agentes
antirreabsortivos aporta un beneficio extra considerable. Por tanto en población
posmenopáusica el aporte de calcio asociado o no a vitamina D se consiera sólo un
tratamiento coadyuvante.
El análogo de la vitamina D (Calcitriol, 1,25(OH)2-vitamina D ) ha
demostrado reducir la frecuencia de fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas.
Este fármaco ha sido aprobado por las administraciones sanitarias de varios países para
el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Sin embargo, su utilización queda
limitada por su capacidad para producir hipercalciuria grave e hipercalcemia y desarrollo
de nefrocalcinosis y litiasis renal, lo que requiere controles periódicos de calcio en
sangre y orina . El análogo 1-a-(OH)-vitamina D está disponible en Japón y carece de
dichos efectos secundarios.
Bifosfonatos
Los bifosfonatos (también llamados difosfonatos) son análogos del
pirofosfato, un regulador natural de la precipitación y disolución mineral del hueso.
Tienen en su estructura química un núcleo P-C-P, donde el carbono sustituye al oxígeno
en el núcleo P-O-P de los pirofosfatos, lo que los hace muy resistentes a la acción de
las pirofosfatasas, enzimas que normalmente intervienen en el metabolismo de los
pirofosfatos, degradándolos. Diferentes sustituciones sobre este núcleo central de
carbono han permitido desacoplar la actividad normal de estos compuestos sobre la
mineralización y la reabsorción del hueso. Así, los bifosfonatos son inhibidores de la
reabsorción ósea y también pueden alterar o no la mineralización, en función del tipo
de bifosfonato que estemos considerando. El etidronato es el ejemplo de bifosfonato de
primera generación y sólo es ligeramente más potente en la inhibición de la
reabsorción que en la inhibición de la mineralización. Por el contrario, los
bifosfonatos de segunda generación como pamidronato, clodronato, alendronato y
residronato, son capaces de inhibir la reabsorción ósea a mucha menor concentración, la
cual no afecta prácticamente nada a la mineralización.
Los bifosfonatos presentan una mala biodispoibilidad por vía oral y
una vida media de sólo varios minutos (cuando se utiliza por vía intravenosa) siendo
eliminados rápidamente del torrente sanguíneo por su absorción a las superficies
óseas. Su efecto sobre la reabsorción ósea es complejo y todavía hoy no está
completamente dilucidado. Su acción principal se ejerce sobre la actividad
osteoclástica, impidiendo que dicha célula se diferencie y prolifere, sobre su capacidad
de adherencia a la superficie ósea e inhibiendo su secreción de H+ y enzimas
proteolíticas. Muchas de estas acciones se ejercen a través de su interacción sobre el
osteoblasto impidiendo la secreción de factores de crecimiento que estimulan la actividad
osteoclástica. También se sabe que tienen un efecto citotóxico directo sobre el
osteoclasto induciendo la apoptosis celular. Un aspecto que podemos intuir como negativo
es la pérdida de capacidad de renovación del hueso, la acumulacion de hueso envejecido y
la reducción en la capacidad de reparación de las microfracturas. La acumulación de
estas microfracturas podría hacer al sujeto más proclive a fracturas propiamente dichas,
que sería el efecto contrario que queremos alcanzar al preservar la masa ósea. Por ello,
los bifosfonatos han tenido que pasar y siguen pasando la prueba de grandes ensayos
clínicos controlados que miden tanto la disminución del ritmo de la pérdida ósea como
su efecto sobre la tasa de fracturas.
Etidronato
El etidronato está disponible para uso clínico desde hace más de
20 años habiéndose empleado como agente antireabsortivo en la enfermedad de Paget ósea.
Sin embargo, los dos primeros ensayos clínicos aleatorios y controlados para etidronato
en osteoporosis posmenopáusica no se conocieron hasta el año 1990. Uno de ellos fue
realizado en EEUU incluyendo 429 mujeres con fracturas osteoporóticas (de una a cuatro
fracturas vertebrales) y el otro en Dinamarca que incluía 79 mujeres con fracturas. En
ambos estudios se utilizó el etidronato en forma cíclica a dosis de 400 mg diarios
durante 14 días (en ciclos repetidos de 91 días) junto a suplementos de calcio y
vitamina D. Al cabo de 2 y 3 años respectivamente se detectó un aumento de alrededor del
5 por ciento de la DMO en ambos estudios. En el estudio Norteamericano la frecuencia de
fracturas se redujo a los dos años en el grupo de etidronato, sin embargo, los resultados
analizados posteriormente a los 3 años no revelaron diferencias significativas en la tasa
de fracturas. En ninguno de los dos estudios las biopsias de hueso mostraron alteraciones
de la mineralización (osteomalacia). Sin embargo, el temor sobre la toxicidad ósea
utilizando el etidronato a largo plazo y algunas pruebas de su posible escasa eficacia
sobre la aparición de fracturas a los 3 años en el estudio Norteamericano hizo que la
Food and Drug Administration (FDA) no aprobara el etidronato para el tratamiento de la
osteoporosis. Por otra parte la aparicion de la nueva generacion de bifosfonatos con un
menor efecto sobre la mineralización, en concreto en 1996 de los resultados del ensayo
con alendronato ha hecho que el etidronato siguiera prescribiendose solo fuera de EEUU,
sobre todo en Europa y otros países. Sin embargo, no se ha demostrado que etidronato
adecuadamente utilizado, con su buen perfil de seguridad y tolerabilidad y también su
bajo costo respecto de alendronato, sea netamente inferior a este para el tratamiento de
la osteoporosis. Ninguno de los dos, si etidronato se usa correctamente, producen
osteomalacia, por tanto parecen igual de seguros. Los dos previenen las fracturas
osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas y su efecto persiste después de 3 o 4 años,
si se analiza el subgrupo de pacientes con menor DMO donde el etidronato si previno las
fracturas. Etidronato y alendronato nunca han sido comparados, ni lo serán probablemente
nunca en un ensayo clínico controlado.
Alendronato
Alendronato es un amino-bifosfonato que tiene una actividad de 500 a
1000 veces superior que etidronato sobre la inhibición de la reabsorción ósea
metafisaria en estudios in vivo. A diferencia de etidronato, alendronato utilizado de
forma continua no producía osteomalacia y en seguida se aprobó en EEUU por la FDA para
el tratamiento de la osteoporosis. El conocimiento posterior del Frature Intervención
Trial (FIT), que puso de manifiesto que alendronato era capaz de disminuir drásticamente
las fracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas de edad avanzada con escasos
efectos secundarios, ha hecho del mismo el fármaco más prometedor de este grupo. La
dosis recomendada para alendronato en el tratamiento de la osteoporosis es de 10 mg
diarios. En posteriores grandes ensayos clínicos controlados, alendronato ha demostrado
incrementar la DMO entre un 7 a 9 por ciento respecto del grupo control y reducir la tasa
de fracturas vertebrales y no vertebrales en un 40 por ciento y 50 por ciento
respectivamente. En concreto alendronato ha demostrado reducir la tasa de fractura de
cadera en un 50 por ciento. En el congreso Mundial de Osteoporosis 2000 se ha analizado el
poder preventivo de alendronato sobre fracturas en las fases precoces tras iniciar el
tratamiento. En mujeres con osteoporosis definida por T-score > 2.5 o con una o más
fracturas previas, alendronato ha demostrado reducir la tasa de nuevas fracturas
vertebrales sintomáticas en un 59 por ciento a los 12 meses, las fracturas de cadera en
un 63 por ciento a los 18 meses y en un 27 por ciento cualquier fractura sintomática a
los 18 meses. El análisis de las curvas de incidencia acumulada de fracturas del estudio
FIT demuestra que alendronato fue efectivo a los 6 meses de iniciado el tratamiento.
El alendronato ha sido aprobado para el tratamiento de la
osteoporosis posmenopáusica a dosis de 10 mg al día y también para su prevención a
dosis de 5 mg al día (para aquellas pacientes que no quieren tomar THS o cuando ésta se
muestra ineficaz) y más recientemente para la prevención y tratamiento de la
osteoporosis inducida por esteroides en el hombre y la mujer.
Pamidronato
El pamidronato no ha sido aprobado para el tratamiento de la
osteoporosis. Su vía de administración es exclusivamente intravenosa. Ha sido utilizado
en enfermedad de Paget ósea, hipercalcemia tumoral y en control las metástasis de
diferentes carcinomas. Algunos autores han propuesto el pamidronato por vía intravenosa
en bolos intermitentes para tratamiento de la osteoporosis en pacientes con intolerancia
digestiva con alendronato u otros bifosfonatos. También se están realizando ensayos
clínicos con pamidronato cíclico intravenoso en osteoporosis primaria juvenil con buenos
resultados.
Residronato
Actualmente se están realizando grandes estudios controlados con
otro aminobifosfonato, el residronato, cuyos resultados son muy prometedores. Los
resultados de un estudio presentado en el Congreso Mundial de Osteoporosis 2000, con
residronato a dosis de 5 mg diarios, en 3.864 mujeres con fracturas vertebrales, ha
demostrado una disminución del riesgo de nuevas fracturas vertebrales del 40 por ciento.
En el Hip Intervention Trial (HIP) donde se han incluido 9.331 mujeres posmenopáusicas
con más de un factor de riesgo de fractura se ha encontrado que la reducción de la tasa
de fractura de cadera en aquellas pacientes con una fractura vertebral previa era del 58
por ciento, con un número de pacientes necesarios a tratar (NNT) para evitar una fractura
de cadera de 28.
Existen cada vez más datos que apoyan la utilización de
bifosfonatos para la prevención de la osteoporosis en mujeres y varones, así como en la
osteoporosis inducida por corticosteroides, donde parece ser el grupo de fármacos con
mayor eficacia y por tanto los de elección.
La prudencia inicial con los difosfonatos en base a que podrían
aumentar la fragilidad ósea por disminuir la renovación del hueso viejo parece alejarse
definitivamente por los resultados de los estudios a largo plazo y por el contrario se
avanzan otras hipótesis como que los bifosfonatos pueden tener a la larga un efecto
positivo sobre la formación ósea. Los estudios que muestran que los bifosfonatos
continuan aumetando la DMO después de tres o más años de tratamiento sugieren ese
efecto anabólico. En hipótesis un agente puramente antirreabsortivo sólo puede aumentar
la masa ósea por disminución del espacio total de remodelado, llegando a una meseta
donde la disminución de la reabsorción conduce finalmente a una disminución de la
formación, y la masa ósea ya no aumenta. Por otra parte, estudios recientes del efecto
de alendronato sobre la microarquitectura ósea utilizando métodos de análisis
microradiográfico de la matriz mineral ósea y el grado de mineralización han demostrado
un aumento de la cantidad de hueso cortical y trabecular con una más completa
mineralización. A los 3 años de tratamiento, el incremento fue del 11.4 por ciento y del
11.6 por ciento para hueso trabecular y cortical respectivamente. El aumento secundario de
la mineralización (que no exceso de mineralización) es también un importante componente
en la calidad de este incremento de la DMO, que podría ser un efecto propio de los
bifosfonatos, como alendronato. Se necesitan más estudios experimentales para demostrar
que este aumento de la mineralización confiere verdaderamente mayor resistencia ósea a
las fracturas y para verificar su hipotético e interesante efecto anabólico sobre el
remodelado óseo.
Los efectos secundarios de los aminobifosfonatos son
fundamentalmente gastrointestinales con producción de esofagitis e irritación
gastrointestinal en general. La producción de úlceras esofágicas comunicadas con
alendronato es un efecto secundario verdaderamente infrecuente (0.1 por ciento). Para
evitar dichos efectos se recomienda tomarlos con grandes volumenes de agua y evitar
tumbarse en la hora siguiente a su administración. Se ha sugerido que el mecanismo de
irritación sobre la mucosa esofágica podría estar mediado por la inhibición producida
sobre el factor de crecimiento epitelial de los queratinocitos. Se están desarrollando
diversos estudios que intentan mejorar la tolerancia gastrointestinal de los
aminobifosfonatos. En un estudio norteamericano, una dosis de 35 mg una vez por semana de
alendronato es igual de efectivo que 5 mg diarios, como prevención en los parámetros de
DMO y marcadores de turnover óseo, reduciendo significativamente la incidencia de efectos
secundarios sobre el aparato gastrointestinal. Por tanto, en el futuro es posible que se
diseñen diferentes regimenes de adminstración para los bifosfonatos.
Calcitonina
La calcitonina es una hormona que contribuye al desarrollo del
esqueleto durante la edad fetal y que en la edad adulta tiene un papel importante en la
apoptosis osteoclástica. La misma puede obtenerse del salmón, de la anguila, del cerdo y
también existen formas sintéticas humanizadas.
La FDA aprobó la calcitonina de salmón en su formulación
inyectable para el tratamiento de la osteoporosis en 1984. Ya que esta ruta de
administración es muy poco adecuada para un tratamiento a largo plazo y tras comprobarse
que la calcitonina intranasal resulta al menos tan efeciva como la ruta parenteral, en
1995 se aprueba también por la FDA la calcitonina intranasal, asociada a 1 gr de calcio y
400 UI de vitamina D para tratamiento de la osteoporosis. La calcitonina se utiliza
asociada a suplementos de calcio y vitamina D con el fin de evitar el desarrollo de
hiperparatiroidismo secundario.
El estudio de mayor potencia y calidad realizado con calcitonina
para tratamiento de pacientes con osteoporosis establecida es el Prevention of the
Reappearance of Osteoporotic Fractures (PROOF). Dicho estudio se realizó con una
duración de 5 años con calcitonina intranasal randomizó a 1.175 mujeres con
osteoporosis establecida (al menos una fractura vertebral y una DMO < 2.5 DE) en 4
grupos: placebo, 100, 200 y 400 UI de calcitonina/día. Todos recibieron 1 g de calcio
elemental y 400 UI de vitamina D diarios. Más de 600 pacientes continuaban en el estudio
después de 3 años de seguimiento. En cuanto a la aparicion de nuevas fracturas, este
estudio mostro una reducción en el grupo tratado respecto del grupo placebo del 16 por
ciento, 37.4 por ciento y 16 por ciento con 100, 200 y 400 UI de calcitonina. Lo curioso
de este estudio es que no se encontraron diferencias significativas en el aumento de la
DMO a los 3 años de tratamiento entre el grupo placebo y el grupo tratado con ninguna de
las dosis citadas. El seguimiento a 5 años confirma que la dosis de 200 UI de calcitonina
intranasal/día es la más eficaz en osteoporosis establecida con una reducción del 35
por ciento de la tasa de múltiples fracturas, del 39 por ciento de frecuencia de nuevas
fracturas y del 42 por ciento del índice de deformidad espinal. No se encontraron
beneficios en la prevención de la fractura de cadera en el período de 5 años que duró
el estudio.
Estos efectos, unidos al poder analgésico sobre la fractura aguda y
la buena tolerabilidad por vía intranasal (sólo el 2 por ciento de los pacientes
acusaron sequedad nasal), hacen de la calcitonina una excelente alternativa al tratamiento
hormonal sustitutivo en la menopausia.
No existen estudios que comparen los parámetros de eficacia,
tolerabilidad y coste económico entre calcitonina intranasal, calcitriol, difosfonatos y
terapia hormonal sustitutiva.
Un gran número de estudios han demostrado la utilidad de
calcitonina intranasal en la menopausia precoz (primeros 5 años) para prevención de
osteoporosis. Las dosis utilizadas oscilan desde 50 a 400 UI/diarias asociadas a
suplementos de calcio. El incremento medio en la densidad mineral ósea tras periodos de 1
a 5 años de seguimiento oscilan de 0.2 y 8 por ciento con respecto a la pérdida
detectada en los controles en el mismo periodo que oscila de 0.8 y 8 por ciento. Dos
estudios han intentado evaluar la relación con los diferentes regimenes con respecto a la
dosis de calcitonina empleada. No se han encontrado diferencias en el ritmo de cambio de
la DMO entre las mujeres que recibieron 50 UI al día y las que recibieron 200 UI al día.
Estrógenos (Tratamiento hormonal sustitutivo - THS)
Estudios in vitro han demostrado la existencia de receptor
estrogénico en las dos líneas principales de células óseas (osteoclastos y
osteoblastos). Los estrógenos actuan a través de su receptor regulando el proceso de
apoptosis celular, acelerando la muerte de los osteoclastos y prolongando la vida de los
osteoblastos. Los estrogenos también ejercen un efecto positivo en la absorción
intestinal de calcio y en la reabsorción tubular renal del mismo, contribuyendo a un
balance positivo del calcio en el organismo.
Los estrógenos se han considerado más como una terapia preventiva
que como un tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, varios estudios han demostrado
que el comienzo de la administración de estrógenos en la mujer con baja masa ósea y
fracturas vertebrales, por encima de los 70 años, reduce significativamente la frecuencia
de nuevas fracturas vertebrales. Asi que los estrógenos pueden considerarse también un
tratamiento de la osteoporosis.
El efecto beneficioso sobre el hueso de los estrógenos parecer ser
independiente del tipo de estrógeno utilizado (estrógenos sintéticos, estrógenos
conjugados equinos, 17-beta-estradiol) y de la vía de utilización empleada (oral,
transdérmica o percutánea).
La mayoría de los estudios realizados con estrógenos inciden en
que el tiempo mínimo de duración de la terapia debe ser entre 5 y 7 años, como el
periodo mínimo necesario para obtener un efecto protector sobre la tasa de fracturas. De
hecho parece, según estudios epidemiológicos, que el efecto protector de la THS depende
tanto del momento en que se inicia la terapia como del tiempo total de duración de la
misma. Cuando se ha analizado la protección sobre fracturas no vertebrales se ha
encontrado que el efecto producido no es significativo si la terapia comienza después de
los 5 años del inicio de la menopausia. Los datos disponibles sobre la fractura de cadera
y la utilización de estrógenos son fundamentalmente retrospectivos y proceden de
estudios observacionales y no están exentos de críticas. Como los estrógenos están
disponibles desde hace mucho tiempo en la práctica clínica existen pocos estudios
prospectivos que estén financiados a largo plazo y cuya finalidad primordial sea analizar
el efecto de la THS sobre la fractura de cadera. Recientemente se ha presentado un estudio
prospectivo francés, en el Congreso Mundial de 0steoporosis 2000, analizando
simultáneamente los efectos a largo plazo de la THS, la DMO y los niveles de marcadores
de reabsorción ósea, en 478 mujeres posmenopáusicas con un seguimiento de 6 años. Tras
ajustar los resultados por edad, índice de masa corporal, nivel de actividad física,
prevalencia de fracturas y tiempo de seguimiento, el riesgo de fractura (para todo tipo de
fractura) en el grupo tratado se redujo un 66 por ciento y el riesgo relativo de
incidencia de fractura se reducía 0.6 por cada año adicional de tratamiento.
Los estrógenos suelen utilizarse de forma cíclica y asociados a un
gestágeno (terapia hormonal sustitutiva), para evitar el cáncer endometrial que induce
si se utilizan solos. En mujeres sometidas a histerectomia no es necesario por tanto la
asociación de un gestágeno. Pueden utilizarse por vía oral o transcutánea. La dosis
oral más utilizada de estrógenos conjugados equinos es de 0.625 mg.(o 0.025 de
etinilestradiol) los días 1 a 25 de cada mes natural, mas 10 mg de medroxiprogesterona, 5
mg de norestinona o 20 mg de didrogesterona al día los días 16 a 25. Con dicha fórmula
cíclica de tratamiento se produce una hemorragia vaginal tras la supresión del
tratamiento hormonal. Muchas mujeres prefieren una pauta continua para evitar dicho
sangrado. Las fórmulas de aplicación transdérmica llevan estrógeno incluido en un
parche desde el que se produce una liberación sostenida y controlada durante 3-4 días,
debiéndose cambiar el parche 2 veces por semana. La mujer debe someterse a un control
ginecológico anual sobre la hiperplasia endometrial, asi como a la realización de
mamografía y control de la presión arterial. Los efectos perjudiciales de los
estrógenos han sido ampliamente analizados. Actualmente se sabe que aumentan moderadamete
la incidencia de cáncer de mama en 1.3 veces la frecuencia de la población femenina
general utilizados durante 10 años (aumento de un 2.5 por ciento anual y un 30 por ciento
a los diez años) y por ello deben ser evitados en mujeres con riesgo elevado de cáncer
de mama. Los estrógenos aumentan más de 10 veces el riesgo de cáncer de endometrio si
no se asocia a un gestágeno. El uso de la terapia estrogénica esta asociado a un
incremento del riesgo de tromboflebitis de 2.5 a 3 veces sobre la incidencia en la
población general.
En la actualidad hay estudios que demuestran que dosis tan bajas
como 0.3 mg de estrógeno conjugado asociado a 1.000 mg de calcio es suficiente para
producir un incremento significativo de la DMO a nivel lumbar. Estas dosis bajas de
estrógeno no se asocian a hiperplasia endometrial y no necesita la administración
concomitante de un gestágeno. Se desconoce el efecto que dichas dosis puedan tener sobre
el riesgo de tromboflebitis o el riesgo de cáncer de mama a largo plazo.
Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos
(SERM)
El descubrimiento de fármacos que tienen actividad antagonista
sobre el receptor estrogénico en un tejido y actividad agonista en otros ha hecho
considerar el concepto de modulación del receptor de estrógenos con la posibilidad de
aprovechar el efecto beneficioso del estrógeno clásico (17-beta-estradiol y derivados) y
prescindir de sus efectos deletéreos, principalmente sobre el tejido mamario.
Tamoxifeno
El primer SERM conocido fue tamoxifeno, ampliamente utilizado desde
hace más de 30 años para el tratamiento del cáncer de mama con receptores de
estrógenos positivos en la mujer posmenopáusica. Es un derivado trifeniletilénico que
además de su efecto antagonista sobre el receptor de estrógenos del tejido mamario posee
un efecto agonista sobre el receptor del tejido óseo. En mujeres posmenopáusicas ha
demostrado disminuir la incidencia de fracturas osteoporóticas aunque sin una clara
significación estadística, al contrario que en las mujeres premenopáusicas donde
produce una disminuición de la densidad mineral ósea (probablemente por competir con los
estrógenos endógenos). Los efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico de la mujer
posmenopáusica no han sido firmemente comprobados. El mayor problema del uso continuado
de tamoxifeno es la aparición de proliferación endometrial que produce lesiones
premalignas y finalmente carcinoma endometrial por su efecto, en este caso agonista
estrogénico, sobre dicho epitelio. Otro efecto secundario importante es su capacidad
trombogénica, similar a la encontrada con la terapia hormonal sustitutiva.
Otros derivados trifeniletilenicos son droloxifeno, miproxifeno e
idoxifeno, este último está actualmente en fase III de ensayo clínico para la
prevención de la osteoporosis en donde los datos preliminares parecen apuntar hacia una
redución singinificativa de los marcadores de recambio óseo.
Raloxifeno
El segundo grupo de SERM (segunda generación) lo constituyen los
derivados benzotiofénicos, siendo raloxifeno el fármaco de este grupo sobre el que se
dispone de mayor información. Otros de este grupo como arzoxifeno (LY353381) y el
LY117018 actualmente empleados para el tratamiento del carcinoma de mama parece que
también tienen un efecto beneficioso sobre el hueso similar a raloxifeno. Los estudios
con raloxifeno en prevención de la pérdida de masa ósea en posmenopausia han mostrado
tras 2 y 3 años de empleo una redución importante en los marcadores de remodelado óseo
(fosfatasa alcalina osea, osteocalcina y telopeptido C-terminal) y un aumento
significativo de la DMO en columna lumbar y cuello femoral. El más importante de estos
estudios es el MORE (multiple outcomes of raloxifene evaluation) que incluye más de 7.700
mujeres posmenopáusicas con osteoporosis establecida asociada o no a fracturas en donde
el incremento de la DMO fue del 2.1-2.7 por ciento sobre el grupo control (habiendo
recibido ambos grupos suplementos de calcio y vitamina D). Tras tres años de tratamiento
con raloxifeno con dosis de 60 o 120 mg al día, las mujeres con T-score > 2.5
redujeron el índice de fracturas vertebrales en un 50 y 40 por ciento respectivamente y
las mujeres con fracturas preexistentes redujeron la aparición de nuevas fracturas
vertebrales en un 30 y 50 por ciento respectivamente. El efecto preventivo sobre otras
fracturas no vertebrales no pudo ser evidenciado, posiblemente por el diseño del estudio.
Raloxifeno también ha demostrado en el estudio MORE su seguridad sobre la actividad
precancerígena sobre el útero no demostrándose mayor número de hiperplasias ni
carcinomas endometriales sobre el grupo control. Este grupo de fármacos no tiene efecto
preventivo sobre los sofocos de la mujer menopáusica, es más, los sofocos son un efecto
secundario importante Por otra parte, el efecto de raloxifeno sobre el perfil de riesgo
cardiovascular de la mujer posmenopáusica es muy positivo, lo que le hace estar bastante
cerca del fármaco ideal para reemplazar la terapia hormonal sustitutiva en casos en los
que hay antecedentes de cáncer de mama, en aquellas pacientes con riesgo cardiovascular
aumentado y pérdida ósea documentada que no quieren recibir estrógenos y en aquellas
mujeres que no presentan un síndrome climatérico (sofocos) muy acentuado. El
acontecimiento adverso más grave de raloxifeno es el incremento de riesgo de trombosis
venosa profunda más de 3 veces sobre el grupo control, lo cual es comparable al riesgo
con THS.
Los suplementos de calcio con dosis entre
1.000 y 1.500 mg añadidos a la dieta es una práctica clínica aceptada como parte del
segundo escalón de prevención desde el incicio de la menopausia en la mujer. Los
suplementos de calcio deben asociarse a su vez a una dosis diaria de 400 UI de vitamina D.
Entre las recomendaciones universales de la NOF se incluyen la ingesta de una cantidad de
calcio procedente de la dieta de al menos 1.200 mg al día, incluyendo suplementos de
calcio farmacológico si fuera necesario y una ingesta de vitamina D entre 400 IU y 800 IU
al día. La vitamina D puede obtenerse de los alimentos, incluida leche fortificada con
vitamina D, cereales con vitamina D, yema de huevo, sal de pescado o hígado. Muchos
preparados de calcio contienen vitamina D en proporción 1000 mg calcio/400 IU de vitamina
D.
En la menopausia el tratamiento preventivo de elección es la
terapia hormonal sustitutiva (TSH). Existe gran controversia sobre la posibilidad de
actuar un poco antes de la menopausia sobre un ritmo de pérdida ligera de hueso (por
datos contradictorios entre diferentes estudios en premenopausia). Sin embargo, existe un
subgrupo de población femenina premenopáusica con hábito tabáquico, ingesta etílica,
desordenes de la alimentación y/o hipomenorrea relacionada con el ejercicio fisico
atlético que claramente pueden perder masa ósea de forma significativa en la fase
premenopáusica. La edad media de aparición de la menopausia en nuestro país son los 50
años. Se sospecha, sin embargo, que el inicio de la pérdida ósea antecede algún tiempo
(1-2 años) al cese definitivo de la menstruación (hecho que utilizamos normalmente para
definir el inicio de la menopausia). En estos años que preceden a la menopausia puede
existir un déficit relativo de estrógenos aunque persista la menstruación con mayor o
menor regularidad. Existen efectivamente niveles inadecuados de estrógenos para la
protección ósea (niveles de estradiol < 60 pg/ml). Este hecho es particularmente
cierto en el caso de pacientes sometidas a histerectomía con preservación de los
ovarios. No se conoce por que los ovarios de estas pacientes dejan de producir estrógenos
de forma adecuada tempranamente. Muchos ginecólogos preconizan la realización anual de
niveles de estrógenos en mujeres premenopáusicas para detectar dichos casos. Una vez
confirmado este hecho, el tratamiento preventivo de elección es la asociación de calcio,
vitamina D y terapia hormonal sustitutiva.
La asociación de calcio y vitamina D tienen un ligero efecto
preventivo en la menopausia, pero su administración aislada no es suficiente y se
necesitan estrógenos u otros fármacos, como los SERM, difosfonatos o calcitonina, para
obtener el máximo efecto preventivo.
Los SERM y los bifosfonatos han sido aprobados por la FDA para la
prevención de la osteoporosis. Raloxifeno a dosis de 120 mg al día es una buena
alternativa a la terapia hormonal sustitutiva. El alendronato se utiliza como terapia
preventiva a dosis de 5 mg. Etidronato a dosis de 400 mg al día por 14 días repetido
cada 74 días, está aprobado en el Reino Unido y Canadá para la prevención de la
osteoporosis. La calcitonina utilizada por vía intranasal a dosis de 100 IU al día 5
días a la semana, ha mostrado resultados en la prevención de la osteoporosis pero no ha
sido aprobada por la FDA para este uso, aunque si se utiliza en Europa. Los pacientes que
reúnen criterios para utilizar como prevención raloxifeno, alendronato o calcitonina no
se han definido claramente. Parece razonable que opten por dichas modalidades las
pacientes con contraindicación para la THS o que por alguna razón no la quieran tomar.
También aquellas pacientes en las que la TSH se muestre ineficaz para detener la pérdida
ósea tras un control densitométrico. Los casos en los que no existan síntomas
climatéricos serían candidatas a raloxifeno. Las pacientes que han utilizado durante
más de 5 años la THS también son candidatas a cambiar a otra modalidad de tratamiento
preventivo con el fin de disminuir el riesgo de cáncer de mama. La duración óptima del
tratamiento preventivo con alendronato o etidronato también es motivo de discusión. Se
sabe que tras 1 año de tratamiento con bifosfonatos, los marcadores de reabsorción
vuelven a elevarse rápidamente. Sin embargo, tras 2 años continuos con alendronato o 4
años con etidronato cíclico la elevación de lo marcadores no se produce hasta al menos
2 años de suspender el tratamiento.
La utilización de mediciones seriadas de la DMO y sobre todo el
control de los niveles de marcadores de reabsorción al inicio de la menopausia pueden ser
de gran utilidad para detectar las pacientes que serán perdedoras rápidas de hueso que
se podrán beneficiar de un tratamiento antireabsortivo preventivo más potente. También
aquellas con factores de riesgo independientes de la DMO (antecedentes familiares de
fractura o bajo peso). En una situación esquemática ideal se podría confeccionar un
plan de prevención de la manera siguiente:
a) Mujeres que llegan a la menopausia con DMO normal (T-score <
1) y tienen marcadores óseos normales o bajos sin factores de riesgo realizarían solo
las medidas generales de dieta, ejercicio y evitación del tabaco y alcohol, si por el
contrario tienen marcadores elevados o factores de riesgo serán candidatas a suplementos
de calcio y THS (si aceptan) u otro agente antirreabsortivo (AAR).
b) Mujeres con baja masa ósea moderada (T-score entre 1 y 1.5) con
marcadores normales o bajos serán candidatas a calcio y THS (si aceptan) u otro AAR y si
tienen marcadores óseos elevados y/o factores de riesgo son candidatas a AAR o
tratamiento combinado (THS + otro AAR o raloxifeno + otro AAR).
Pero todavía no existen normas o recomendaciones dictadas por
ningún organismo oficial nacional o internacional con respecto a lo anteriormente
expuesto sobre prevención farmacológica con otros agentes antirreabsortivos diferentes
de la THS, ya que faltan ensayos prospectivos donde se combinen el uso de la DMO, los
factores de riesgo, los marcadores del turnover y los tratamientos combinados.
