Fiebre reumática

Etiopatogenia

La fiebre reumática aguda es una secuela tardía no supurativa de una infección del tracto respiratorio alto causada por un estreptococo del grupo A.

La evidencia de que el estreptococo del grupo A es el agente causal inicial y de los ataques recurrentes de fiebre reumática es fuerte pero indirecta. Las pruebas que relacionan las infecciones faríngeas por estreptococos del grupo A con el posterior desarrollo de fiebre reumática, y por tanto permiten afirmar que éstos son los únicos agentes causales son, por necesidad, correlativas y experimentales, ya que los estreptococos no se pueden recuperar de las lesiones de fiebre reumática, ni se ha mostrado un modelo experimental satisfactorio de la enfermedad. Desde hace mucho tiempo se sabe que algunos episodios de fiebre reumática van precedidos por faringitis acompañadas de erupciones escarlatiformes (escarlatina), posteriormente se demostró que la fiebre reumática podía tener también como antecedente una faringitis sin erupción, pero de etiología asimismo estreptocócica demostrada por cultivos.

El microorganismo

Los estreptococos son bacterias esféricas u ovoides (cocos). La mayor parte de ellos son anaerobios facultativos. Son microorganismos gram positivos, inmóviles de ordinario, no formadores de esporas y catalasa-negativos.

No hay ningún sistema único de clasificación que pueda diferenciar este heterogéneo grupo de microorganismos. La clasificación depende de una serie de hechos, como son los patrones de la hemólisis que acontece en las placas de agar sangre, su composición antigénica, los caracteres de su multiplicación, las reacción bioquímicas y los estudios genéticos. Si se cultivan en placas de agar sangre las colonias de estreptococos pueden dar lugar a una hemólisis completa (beta), parcial (alfa) o nula (gamma). Se logra una identificación más exacta de los estreptococos separándolos en serogrupos, como hizo Lancefield por primera vez, basándose en las diferencias antigénicas de los carbohidratos y los ácidos teicóicos de la pared celular. Estos serogrupos se denominan de la A a la O.

El estreptococo beta-hemolítico del grupo A de Lancefield (S. pyogenes) es el serogrupo más patógeno para el hombre; producen la inmensa mayoría de las faringitis estreptocócicas, y son los precursores de los ataques de fiebre reumática inicial y recurrente, y de la glomerulonefritis aguda.

Dentro de los estreptococos del grupo A, el 96 por ciento son beta-hemolíticos y el 4 por ciento restante de las cepas del grupo A que no son beta-hemolíticos, también son patógenas para el hombre. Los estreptococos del grupo A crecen en los caldos de cultivo formando parejas o cadenas. Su desarrollo, que se debe la dehiscencia incompleta de la pared celular durante el proceso de reproducción, se ve facilitado cuando las condiciones de crecimiento son desfavorables, por ejemplo, si existe pus.

En las placas de agar sangre de cordero se forman colonias pequeñas rodeadas de una zona de beta-hemólisis. Las cepas productoras de gran cantidad de material capsular tienen un aspecto mucoide, mientras que las colonias de organismos no encapsulados se denominan brillantes.

Los estreptococos del grupo A pueden estar rodeados por una cápsula compuesta por ácido hialurónico que sólo se puede apreciar en las muestras frescas, ya que suele perderse en los cultivos menos recientes, tal vez por haber sido digerida por la hialuronidasa producida por el microorganismo. La pared celular situada por debajo de la cápsula contiene varias sustancias antigénicas entre las que figuran el carbohidrato del grupo A y la capa de peptidoglicano (mureína), responsable de su rigidez característica. El carbohidrato específico de grupo de los estreptococos del grupo A es un polímero de la ramnosa y N-acetilglucosamina.

Existen aproximadamente 80 serotipos del grupo A conocidos y provisionales. El método de tipificación se basa en las diferencias antigénicas de un constituyente de la pared celular conocido como proteína M, que es el principal factor de virulencia de los estreptococos del grupo A.

Cerca de la membrana plasmática, las fimbrias se proyectan a través de la pared celular y de la cápsula, y cuentan con componentes de superficie de gran importancia. El ácido lipoteicoico de las fimbrias es una sustancia con marcada afinidad por las membranas biológicas, que juega un papel decisivo en la colonización, al permitir la fijación de los estreptococos del grupo A las zonas de fibronectina que existen en la superficie de las células epiteliales humanas (adhesión del microorganismo). También pueden hallarse en las fimbrias los antígenos M y R, similares desde el punto de vista estructural, pero inmunológicamente diferenciables. El antígeno R no tiene una función biológica conocida, sin embargo se sabe que la proteína M constituye un importante factor de virulencia de los estreptococos pyogenes ya que inhibe la fagocitosis. Por otra parte la proteína M proporciona inmunidad tipoespecífica frente a los estreptococos del grupo A. La proteína M constituye la base de una subclasificación de los estreptococos del grupo A en más de 60 serotipos M. Las cepas ricas en proteína M son muy resistentes a la fagocitosis in vitro por los leucocitos mononucleares. Las cepas sin proteína M carecen de virulencia. El efecto antifagocitario de la proteína M se debe, al menos en parte, a su capacidad para impedir la opsonización del microorganismo por el sistema del complemento. En el ser humano, la inmunidad adquirida a la infección estreptocócica se basa en la aparición de anticuerpos opsónicos dirigidos contra la porción antifagocitaria de la proteína M. La inmunidad es tipoespecífica y dura muchos años, quizá indefinidamente.

Las proteínas M de ciertos tipos de estreptococos tienen los mismos determinantes que algunos componentes del corazón humano como la membrana sarcolémica y la miosina cardíaca. En estrecha relación con la proteína M de 16 serotipos hay una alfa-lipoproteinasa denominada "factor de opacidad" (OF) por su capacidad para opacificar el suero de caballo. Las cepas OF positivas se asocian a una respuesta inmune de tipo humoral menos intensa tras sufrir una faringitis, y al parecer, tiene menos tendencia a producir fiebre reumática que las cepas OF negativas.

El antígeno T es otra proteína antigénica de superficie. La proteína T sirve de base a un sistema subsidiario de tipificación, que ha sido útil para clasificar las cepas no tipificables por el sistema M; a diferencia de la proteína M, el antígeno T no interviene para nada en la virulencia.

Se han descrito varias estructuras antigénicas en la membrana celular de los estreptococos, alguna de las cuales comparte determinantes con los componentes del corazón y de la membrana basal del glomérulo renal en los seres humanos.

Durante la fase logarítmica inicial de la multiplicación, los estreptococos están envueltos en una cápsula de ácido hialurónico que retrasa la fagocitosis y evita asimismo la pérdida de la proteína M, por tanto dicha cápsula constituye un factor accesorio de virulencia. El ácido hialurónico de la cápsula no es antigénico en el hombre, ya que es idéntico al encontrado en el tejido conectivo humano. Las cepas muy encapsuladas de estreptococos del grupo A producen colonias mucoides en las placas de agar sangre de carnero.

A medida que proliferan in vivo o in vitro, los estreptococos elaboran varios productos extracelulares, importantes en la patogenia y en el diagnóstico serológico de las enfermedades estreptocócicas, ya que la respuesta de anticuerpos frente a estas sustancias indica la existencia de una infección estreptocócica reciente. Las exotoxinas pirógenas estreptocócicas (toxinas eritrogénicas) que son inducidas por lisogenia de bacteriófagos autocontrolados son responsables del eritema de la escarlatina. Hay tres toxinas serológicamente distintas cuyos efectos pueden ser neutralizados por los anticuerpos.

La mayor parte de las cepas de estreptococos del grupo A también elabora dos hemolisinas diferentes, la estreptolisina O es elaborada por casi todas las cepas del estreptococo del grupo A, se une a los esteroles de la membrana del hematíe y provoca una redistribución esteárica; esta reorganización, produce orificios submicroscópicos en la membrana celular, a través de los cuales, la hemoglobina sale fuera del hematíe. La estreptolisina O tiene carácter antigénico y en la clínica, la técnica serológica más utilizada para detectar la infección estreptocócica del grupo A, es la titulación de los anticuerpos antiestreptolisina O (ASO) en el suero del ser humano.

La otra hemolisina, la hemolisina S es la mayor responsable de la hemólisis que tiene lugar en la superficie de la placa de agar sangre, rompe la permeabilidad selectiva de la membrana del hematíe y provoca una lisis de tipo osmótico. No tiene carácter antigénico. Ambas pueden lesionar las membranas de los leucocitos polimorfonucleares, las plaquetas y mitocondrias, así como los eritrocitos.

Otros productos extracelulares diferentes poseen efectos que podrían favorecer la supervivencia de los microorganismos in vivo licuando el pus (como la estreptocinasa que transforma el plasminógeno en plasmina para facilitar la disolución de los coágulos y las desoxirribonucleasas A, B, C y D que degradan el ácido desoxirribonucleico) o permitiendo la difusión de los microorganismos por los planos tisulares (hialuronidas, proteinasa, NADasa,esterasa y amilasa) todas ellas capaces de provocar una respuesta antigénica. No se conoce la importancia de estas sustancias en la virulencia de los estreptococos.

Los estreptococos del grupo A son capaces de producir tres toxinas eritrogénicas serológicamente diferentes, por un fenómeno de lisogénesis a partir de un bacteriófago poco agresivo; este fenómeno no se relaciona con la virulencia del germen. La presencia de anticuerpos homólogos dirigidos contra la toxina impide que se produzca el eritema de la escarlatina.

Los dos tipos mas frecuentes de infección estreptocócica del grupo A son la faringitis y la pioderma.

Varias líneas de evidencia sostienen firmemente la conclusión de que la fiebre reumática se produce como consecuencia de una infección del tracto respiratorio alto por estreptococos del grupo A. Entre las observaciones que permiten relacionar a los estreptococos del grupo A con la fiebre reumática encontramos evidencias clínicas: Una faringoamigdalitis por estreptococo del grupo A no tratada es el hecho antecedente que precipita los episodios de fiebre reumática. La mayoría de los pacientes con fiebre reumática aguda tienen antecedentes de faringitis previa. Existe una relación temporal próxima entre epidemias de faringitis y escarlatina, y epidemias de fiebre reumática aguda. La fiebre reumática no se produce tras una infección estreptocócica de otra localización, por ejemplo cutánea (impétigo).

Aunque la frecuencia con la cual la infección de garganta precede a la fiebre reumática aguda se ha identificado durante más de 100 años, se afirma repetidamente que hay inconsistencia en esta relación.

Casi el 33 por ciento de los pacientes con fiebre reumática aguda niega el antecedente de faringitis precedente. Los cultivos faríngeos y de sangre en estos pacientes muestran que el primero es frecuentemente negativo y el segundo estéril en el inicio del ataque reumático. Las recurrencias de la fiebre reumática fueron aún más misteriosas cuando el antecedente de infección faríngea estreptocócica no se identificó, en particular cuando la cronicidad de un ataque reumático y las complicaciones hemodinámicas de la cardiopatía reumática hicieron difícil distinguir entre la carditis reumática persistente y la reactivada. La ausencia de faringitis asintomática ha sido particularmente llamativa en la mayoría de los casos de fiebre reumática aguda más recientes, en los que la mayor parte de los pacientes (58 por ciento), no tenían historia de faringitis. Esto supone una observación alarmante ya que la prevención primaria de la fiebre reumática aguda está cimentada en la identificación y tratamiento adecuado de la faringitis estreptocócica. Con bases únicamente clínicas, es difícil establecer que el estreptococo del grupo A sea el único agente etiológico.

Los factores epidemiológicos muestran relación entre los brotes de faringitis estreptocócica y la fiebre reumática, como son latitud, altitud, humedad, hacinamiento, edad epidémica, así como la gravedad de la infección estreptocócica en general. En las situaciones que predisponen a faringitis estreptocócica epidémica alrededor del 3 por ciento de las infecciones no tratadas pueden continuarse de fiebre reumática. En caso de infecciones endémicas la tasa de ataque es mucho menor.

Desde el punto de vista inmunológico, siempre se comprueba la presencia de anticuerpos contra el estreptococo en todos los casos de fiebre reumática inicial o recurrente, además la magnitud de la respuesta inmunológica determina la tasa de ataques de fiebre reumática, aunque no la gravedad ni la duración de los mismos, después de una faringitis estreptocócica. Incluso en pacientes con fiebre reumática aguda sin claros antecedentes de faringitis estreptocócica, las pruebas de determinación de anticuerpos antiestreptocócicos siempre proporcionan evidencias de infección estreptocócica reciente.

La evidencia definitiva en cuanto a la implicación del estreptococo como agente etiológico de la fiebre reumática inicial, y de los brotes recurrentes, es la prevención de los mismos con penicilina en el caso del brote inicial y con quimioprofilaxia continua contra las infecciones estreptocócicas para prevenir los ataques recurrentes. La completa eficacia del tratamiento profiláctico de las infecciones estreptocócicas en sujetos reumáticos permite inferir que la fiebre reumática no se desencadena por ninguna otra infección ni enfermedad.

Patogenia

Los factores que contribuyen a la patogénesis de la fiebre reumática están relacionados con el agente causal, es decir el estreptococo del grupo A, y con el huésped.

Por parte del estreptococo hay que considerar los siguientes aspectos: La infección ha de ser faringoamigdalar, no de otra localización. La severidad de la infección debe ser grande, con una respuesta inmunológica enérgica de anticuerpos contra el estreptococo, que indiquen infección reciente. El germen debe persistir en la faringe durante un período de tiempo suficiente.

Un aspecto intrigante y aún no del todo explicado de la relación entre el huésped y el parásito es el hecho de que, hasta donde conocemos en la actualidad, las infecciones estreptocócicas de otras localizaciones como las cutáneas, neumonía o la sepsis puerperal no desencadenan fiebre reumática aguda. Esto puede indicar el requerimiento de mayor cantidad de tejido linfoide, del cual está dotado la región faríngea, para el inicio del proceso patológico, o puede ser el resultado de la ausencia de reumatogenicidad de las llamadas cepas piodérmicas del estreptococo del grupo A.

Existen claras evidencias acerca de que dentro del grupo de los estreptococos del grupo A se dan diferencias, en cuanto a su potencial capacidad reumatogénica. Las cepas de estreptococos del grupo A claramente asociadas con la fiebre reumática tienen una gran virulencia, son las denominadas reumatogénicas y comparten las siguientes características: Son de los serotipos M 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 27 y 29. Tienen un rico contenido en proteína M específica de la superficie, con características estructurales distintivas de esta proteína M, varios hallazgos incrementan la probabilidad de que la proteína M ejerza un papel fundamental en la patogenia de la fiebre reumática. La proteína M tiene un dominio antigénico terminal largo, expuesto en la superficie, y contienen epitopes que presenten reacciones cruzadas con tejidos del corazón humano particularmente con proteínas de la membrana sarcolémica y con la miosina cardíaca. Todavía se desconoce si cada cepa exhibe un único antígeno reumatogénico. Están fuertemente encapsuladas con grandes cápsulas de hialuronato, responsable de la formación de colonias "mucoides". Estas propiedades les hacen muy resistentes a la fagocitosis y provocan fuertes respuestas inmunológicas. No producen factor de opacificación.

Sin embargo, cepas de otros tipos igualmente prevalentes pueden iniciar la enfermedad o incluso reactivarla en un huésped especialmente susceptible.

El papel de la cápsula de hialuronato del estreptococo como factor de virulencia y su participación en la patogénesis de la enfermedad han sido repetidamente señalados. Los casos más recientes de fiebre reumática en Estados Unidos estaban asociados con cepas mucoides (altamente encapsuladas) de M3 y M18. Tales cepas fueron encontradas frecuentemente en las epidemias de los campamentos militares durante y después de la Segunda Guerra Mundial.

Es probable que no todos los serotipos reumatogénicos sean igual de peligrosos; la facilidad de un serotipo determinado para desencadenar fiebre reumática aguda también dependerá de la fase de virulencia que es reflejo de factores cuantitativos, como la expresión de la proteína M, el hialuronato, o de otras propiedades biológicas peor definidas. La virulencia parece estar incrementada en situaciones epidémicas favoreciendo el contagio rápido de persona a persona.

Los factores más importantes, en relación con el riesgo de desencadenar fiebre reumática, son la magnitud de la respuesta inmunológica tras una faringoamigdalitis, y la permanencia del microorganismo durante la convalecencia. La variación en la reumatogenicidad de la cepa de estreptococo es un factor que influye en la tasa de ataque de la fiebre reumática.

Por parte del huésped, hay que considerar cierta predisposición, ya que aunque sólo una pequeña proporción de faringitis estreptocócica no tratada desarrolla fiebre reumática (alrededor del 3 por ciento), la incidencia de fiebre reumática recurrente tras faringitis estreptocócica en pacientes que han tenido un episodio previo de fiebre reumática es sustancialmente mayor (alrededor del 50 por ciento). Muchos estudios epidemiológicos indican predisposición familiar a esta enfermedad, sugieren una base genética, en la susceptibilidad a la fiebre reumática. Patarroyo y colaboradores han comunicado un aloantígeno de la célula B (883) que se detecta con frecuencia significativamente alta (70-75 por ciento) en los pacientes con fiebre reumática. Posteriormente, Zabriskie y colaboradores describieron dos anticuerpos monoclonales contra las células B de los pacientes con fiebre reumática aguda (el primero era superponible al anticuerpo 883). La presencia de estos aloantígenos específicos de las células B, identificados mediante anticuerpos monoclonales, ha sido descrita en casi todos los pacientes (99 por ciento) y en un pequeño número de controles (14 por ciento).

Además la susceptibilidad a la fiebre reumática se ha asociado con una alta incidencia de determinados antígenos de clase II como el HLA-DR4, DR3, B35, DR1 y B5 y cuatro haplotipos en varios grupos étnicos. No hay ningún antígeno que sea común a todos los enfermos.

En 1985 se describió un paralelismo entre la disminución de la fiebre reumática y el aumento de la vacunación contra la rubeola y el sarampión. Este hallazgo podría ser un índice indirecto de la mejoría de las condiciones sociosanitarias, aunque no puede ser del todo excluida la contribución de esos dos virus al desarrollo de la fiebre reumática aguda.

A pesar de que se sabe que los estreptococos del grupo A son los agentes causales de la fiebre reumática, el mecanismo exacto, por el cual el microorganismo induce la enfermedad, permanece sin explicación.

Se han propuesto varias teorías patogénicas: 1- Los efectos tóxicos de los productos del estreptococo particularmente las estreptolisinas S y O, las cuales son capaces de inducir daño tisular. 2- Reacción inmunológica similar a la enfermedad del suero, mediada por complejos antígeno-anticuerpo, probablemente localizados en las zonas de daño tisular y 3- Fenómenos autoinmunes inducidos por igualdad o similitud entre ciertos antígenos estreptocócicos y una amplia variedad de antígenos tisulares humanos. Sin embargo ninguna de estas teorías ha sido probada o refutada definitivamente.

Solo un porcentaje pequeño de pacientes con faringitis desarrolla posteriormente fiebre reumática. El microorganismo no se demuestra en las lesiones cuando la fiebre reumática aparece varios días o semanas después de la infección estreptocócica aguda. No existe ningún producto estreptocócico que haya sido implicado como causa de las lesiones, ya sea como toxina tisular directa o como un antígeno que induzca hipersensibilidad.

Diversos antígenos estreptocócicos muestran reacciones cruzadas con el tejido cardíaco y con otros tejidos, sin embargo su relación patogénica no se ha demostrado, y la autoinmunidad por el estreptococo, como mecanismo para explicar el proceso reumático, sigue siendo muy popular pero no está comprobada.

La teoría patogénica más extendida es la que propone que la fiebre reumática se produce por algún tipo de reacción hiperinmune por alergia bacteriana o por autoinmunidad. Esto parece respaldado por el hecho comprobado de que los pacientes con fiebre reumática en general son los que presentan respuestas inmunes mas intensas a todos los productos estreptocócicos dentro de la población general. Durante la fase aguda de la fiebre reumática, el título promedio de anticuerpos para casi cada uno de los antígenos estreptocócicos está aumentado, sin embargo no se ha definido ningún mecanismo de lesión hística. Los valores del complemento están aumentados y no se encuentran los autoanticuerpos asociados con la enfermedad por complejos inmunes como es el factor reumatoide, el antiDNA etc. Los anticuerpos anticorazón son inmunoglobulinas con especificidad para componentes cardíacos que reaccionan en primer lugar con el sarcolema, su unión se asocia con depósito de grandes cantidades del componente C3 del complemento.

Los estreptococos del grupo A tienen varios componentes estructurales relacionados con tejidos de mamíferos, por ejemplo, el ácido hialurónico de la cápsula del microorganismo es similar al ácido hialurónico humano. Los anticuerpos para polisacárido de la pared del estreptococo del grupo A reaccionan de forma cruzada con glucoproteínas de las válvulas cardíacas. Los antígenos de membrana del germen reaccionan de forma cruzada con el sarcolema del músculo liso de arterias endocárdicas y miocárdicas, así como con el endocardio. El ataque de fiebre reumática aguda viene precedido a menudo de una elevación sostenida en el título de anticuerpos que reaccionan de manera cruzada con el tejido cardíaco, aunque estos anticuerpos no se correlacionan claramente con la presencia ni con la gravedad de carditis reumática, y no se ha mostrado que sean citotóxicos. El anticuerpo para el polisacárido de estreptococos del grupo A, persiste a títulos altos de forma prolongada en el suero de pacientes con valvulopatía mitral reumática, en contraste con su rápido descenso en pacientes con fiebre reumática sin afectación cardíaca y en enfermos con insuficiencia mitral transitoria, y en los que tienen prolapso de la válvula mitral; este antígeno desciende marcadamente si se realiza resección de la válvula afectada por la lesión reumática (pero no desciende tras valvulotomía). Estos antígenos también están presentes, aunque a títulos más bajos, en el suero de pacientes con faringitis estreptocócica no complicada.

Se han observado lesiones nodulares intermitentes crónicas en el tejido conjuntivo dérmico después de inyección del complejo mucopéptido polisacárido de la pared celular en animales de experimentación. En pacientes con corea de Sydenham se han encontrado con más frecuencia anticuerpos que reaccionan con el citoplasma de neuronas de los núcleos subtalámicos y caudados y no se han encontrado en los pacientes que no presentan esta manifestación.

Recientemente, mediante la delineación de la estructura molecular de la proteína M, se ha objetivado la presencia de epitopes de reacción cruzada con la miosina en los serotipos reumatogénicos de los estreptococos del grupo A. También han sido identificados epitopes que comparten determinantes antigénicos con la membrana sinovial y con el cartílago articular.

Además se ha demostrado que la proteína M es una molécula muy grande que contiene no solamente los epitopes específicos de tipo que la hacen capaz de producir anticuerpos opsónicos protectores, sino que también tiene porciones blastógenas de linfocitos T humanos; a estas porciones se las denomina "superantígenos" y pueden estimular subgrupos de células T con especificidad para autoantígenos, como por ejemplo los tejidos cardíacos, por encima de un umbral de tolerancia para permitir una repuesta autoinmunitaria. Aún no se ha demostrado que realmente los antígenos estreptocócicos compartidos con el miocardio humano sean los causantes de la lesión tisular y por tanto que estén relacionados con la patogenia de la fiebre reumática.

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