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Tanto la urticaria como el angioedema pueden presentarse como manifestaciones clínicas de varios mecanismos inflamatorios e inmunológicos, o bien pueden ser idiopáticos. Ambos cuadros clínicos pueden ocurrir después de un tipo inmediato de reacción inmunológica resultante de la liberación (inducida por antígeno) de sustancias biológicamente activas a partir de los mastocitos o basófilos, después de la degranulación mastocitaria provocada por varios factores desencadenantes, o bien en asociación con anomalías de las vías metabólicas del ácido araquidónico, el sistema del complemento, o las vías dependientes del factor de Hageman (1).

A causa de sus potenciales implicaciones terapéuticas, en ocasiones puede ser útil clasificar los diferentes tipos de urticaria en base a los mecanismos patogénicos subyacentes (Tabla I) (2).

El mastocito es la principal célula efectora en las enfermedades de hipersensibilidad inmediata, incluyendo la urticaria y el angioedema. Típicamente, las células mastocitarias se activan por entrecruzamiento de los receptores IgE de alta afinidad que se encuentran a nivel de las membranas plasmáticas, aunque la activación no inmunológica de los mastocitos tiene lugar a través de la degranulación directa (p.ej, codeína), alteración del metabolismo del ácido araquidónico (p.ej, aspirina), estimulación física (frío), reacciones idiosincrásicas, y factores liberadores de histamina (3).

Tabla I. Clasificación patogénica de la urticaria

1. Urticaria alérgica o mediada inmunológicamente, Ig-dependiente.

Urticaria inducida por Ag-Ac (principalmente vía IgE y FceRI)
Urticaria facticia (dermografismo).
Urticaria inducida por frío.
Urticaria solar.
Urticaria colinérgica.

2. Urticaria no-inmunológica.

Inducida por factores liberadores de histamina.
Reacciones de intolerancia (pseudoalérgicas).

3. Urticaria mediada por el complemento.

Angioedema hereditario.
Angioedema adquirido.
Urticaria-vasculitis.
Urticaria inducida por calor.
Enfermedad del suero.
Reacciones a sangre y productos derivados.
Anafilaxia inducida por ejercicio.

4. Mastocitosis (urticaria pigmentosa).

5. Urticaria idiopática.

Aunque el conocimiento del papel concreto de los mediadores del mastocito y su modulación en la urticaria es escaso, los mecanismos implicados en la inducción de la urticaria se han estudiado ampliamente durante varias décadas (Fig.1). Existen numerosas sustancias capaces de inducir reacciones urticariformes, e incluso anafilácticas, independientes de mecanismos inmunológicos, los cuales se han implicado en los mecanismos patogénicos de la urticaria (Tabla II), aunque no queda claro por qué sólo determinados individuos reaccionan a estos liberadores de histamina.

Tabla II. Sustancias inductoras de liberación de histamina, a través de mecanismos no inmunológicos

Fármacos:

Morfina.
Codeína.
Curare.
Polimixina B.
Dextrano.
Manitol.
Clorpromazina.
Protamina.

Péptidos básicos:

Bradiquinina.
Melitina.
Sustancia P.

Enzimas:

Fosfolipasa A2.
Quimotripsina.
Peroxidasa
+ H2O2.
Xantina-oxidasa.

Hormonas:

ACTH.
Parathormona.
Somatostatina.

Agentes diversos:

Endotoxinas.
Neurotensina.
Sustancia 48/80.
Acetilcolina.
Proteína A.
Formilpéptidos.
Citokinas.
Concavalina A.

Estímulos citotóxicos:

Complemento.
Policationes.
Lisolecitina.
Posfolípidos.
Detergentes.

Figura 1. Representación esquemática de los mecanismos patogénicos de la urticaria. El mastocito constituye la célula efectora central, pudiendo ser estimulado por diversos agentes, con la consiguiente liberación de mediadores, en especial la histamina. La intensidad de esta liberación de sustancias puede ser estimulada o inhibida por determinadas sustancias moduladoras. LT = leucotrieno; IL = interleukina; FNT = factor de necrosis tumoral; FEC-GM = factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos; PDGF = factor de crecimiento plaquetar; TGF = factor de crecimiento transformador; RANTES = regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted.

Experimentalmente se ha comprobado que la estimulación intradérmica del mastocito provoca un habón con un eritema periférico de manera inmediata, que es transitorio. Ocasionalmente, esto se sigue durante varias horas de una sensación de quemazón o prurito, con eritema y edema en la zona de la inyección. Esta reacción tardía tiene su máxima expresión a las 6 horas, y desaparece en 24 a 48 horas. En el momento de mayor actividad, existe un infiltrado inflamatorio a nivel perivascular compuesto por células mononucleadas, neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Los vasos se encuentran dilatados y existe un claro edema de la zona, sin que el endotelio vascular esté afectado. A las 24 horas, el infiltrado inflamatorio desaparece, persistiendo sólo los linfocitos (4).

Estrictamente hablando, las razones por las que personas previamente sanas desarrollan alergia o intolerancia a sustancias internas o externas con el resultado de reacciones urticariformes, quedan poco claras. Existe un amplio número de agentes inductores de la respuesta del mastocito a partir de varios mecanismos. Estos factores desencadenantes llegan a los mastocitos dérmicos en forma de alergenos externos, pseudoalergenos, agentes infecciosos, o sustancias producidas en el curso de enfermedades sistémicas (2). Los principales agentes desencadenantes se resumen a continuación:

1. Factores alimentarios. La urticaria crónica debida a reacciones de intolerancia a determinados alimentos se basa principalmente en mecanismos pseudoalérgicos. En la urticaria aguda, las reacciones tipo I mediadas por IgE son poco frecuentes, pero deben descartarse en el caso de ingestión de determinados alimentos poco tiempo antes del inicio de la sintomatología. Las reacciones a algunos alergenos contenidos en los alimentos están mediadas por IgE o IgG, pero los alimentos también contienen sustancias que provocan la liberación de histamina por mecanismos no inmunológicos (Tabla III), o inducen sintomatología clínica debido a la acción de aminas vasoactivas u otros agentes farmacológicos (5,6).

Tabla III. Alimentos capaces de inducir reacciones urticariformes
Mediados por IgE	Aminas vasoactivas	Otros mecanismos
Pescado Marisco Leche Nuez Judías Patatas Apio Perejil Cereales Arroz Plátano Polen Naranja Manzana Chocolate Verduras	Queso Cerveza Vino Embutido Pescado Alimentos en conserva Piña Aguacate Carne Plátanos	Ciruela Judías Cafeína Cebolla Melón Cítricos Tomate Fresas Champiñones Levaduras Aldehídos alifáticos Colorantes azólicos Deriv. del ác.benzóico Salicilatos Mentol Etanol Glutamato, aspartato

2. Fármacos. En menos de un 25% de reacciones adversas a fármacos se ven implicados mecanismos alérgicos, poniéndose de manifiesto en forma de urticaria, angioedema y, más raramente, shock anafiláctico. Los antibióticos son la causa más frecuente de reacciones anafilácticas, siendo la penicilina el fármaco que ocupa el primer lugar. Entre los fármacos implicados con mayor frecuencia figuran: penicilina y derivados, sulfamidas, tetraciclinas, estreptomicina, tuberculostáticos, aciclovir, tiabendazol, antiinflamatorios, analgésicos, sedantes, hipnóticos, carbamazepina, etosuximida, diuréticos, laxantes, anticonceptivos orales, anestésicos locales, antidiabéticos orales, fármacos tiroideos, vacunas, amiodarona, procainamida, sangre y derivados, heparina, anticuerpos monoclonales, citokinas, interferones, corticoesteroides, inhibidores de la ezima conversora de la angiotensina, etc. (2).

3. Pseudoalergias. Son enfermedades mediadas por mecanismos no-inmunológicos, que clínicamente se asemejan a las reacciones por hipersensibilidad tipo I. Constituyen factores patogénicos importantes en la urticaria aguda, pero en particular en la urticaria crónica. Las reacciones de este tipo mejor conocidas son aquellas debidas a la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos. Se trata de reacciones dosis-dependientes, y pueden ponerse de manifiesto sin necesidad de una sensibilización previa (7).

4. Infecciones e infestaciones. Pese a su elevada frecuencia, las bacterias sólo provocan reacciones urticariformes raramente, probablemente debido a que inducen la síntesis de IgG más que IgE. Sólo unas pocas especies de bacterias se han implicado como posibles causas de urticaria (estreptococo, vibrios, micoplasma, pseudomonas y helicobacter). Por lo que respecta a las infecciones víricas responsables de urticaria, las más frecuentes son las del tracto respiratorio superior, hepatitis aguda, Coxsackie, herpes y virus de Epstein-Barr. Las infecciones por hongos capaces de provocar urticaria se deben a diferentes formas de candidiasis. Por otra parte, la lista de parásitos capaces de desencadenar una urticaria es larga (Giardia, Entamoeba, Trichomonas, Plasmodium, Oxyura, Strongiloides, Onchocerca, Echinococci, Schistosoma, Trichinella, Toxocara, etc), y es debido al bien conocido papel de los parásitos como estímulo de una respuesta inmune mediada por IgE (2).

5. Enfermedades sistémicas. Raramente la urticaria crónica se asocia a enfermedades internas, siendo las enfermedades autoinmunes y las neoplásicas los procesos más frecuentes (8).

El mastocito es la célula implicada de manera más directa en la patogenia de la urticaria, ya que es la célula capaz de sintetizar y verter en su degranulación la mayor parte de los mediadores esenciales de la respuesta inflamatoria.

La densidad aproximada de mastocitos en la piel humana oscila entre 7000 y 12000 células/mm3. Los mastocitos tienen un tamaño aproximado entre 8 y 15 µm, con un núcleo central prominente, y numerosos gránulos intracitoplasmáticos. La característica metacromasia tintorial con colorantes básicos se debe a su alto contenido en heparina (9).

La membrana citoplasmática del mastocito es muy rica en receptores para las porciones Fc de las IgE, así como para factores del complemento.

La activación de los mastocitos puede realizarse por diversos mecanismos: 1) por hipersensibilidad inmediata, dependiente de la IgE; 2) por la formación de complejos inmunes que pondrían en marcha la cascada del complemento; y 3) por estímulos directos no mediado inmunológicamente (frío, calor, radiación ultravioleta,...). Todos estos procesos conducen a la degranulación del mastocito, con la consiguiente liberación de grandes cantidades de histamina y otros mediadores de la respuesta inflamatoria (4).

Mediante técnicas de inmunohistoquímica determinando la composición en proteasas de los gránulos citoplasmáticos de los mastocitos, se han identificado dos tipos: las células que contienen quimasa y triptasa (MQT), y las que contienen sólo triptasa (MT). Las primeras predominan en la piel y en la submucosa intestinal, mientras que las segundas predominan en el pulmón y mucosa gastrointestinal (3)

Una vez activados, los mastocitos liberan gránulos secretores, los cuales contienen un gran número de mediadores. La duración de las lesiones en la urticaria crónica idiopática (a menudo, de más de 12 horas), junto al hecho de que los antagonistas H1 y H2 sólo alivien parcialmente las manifestaciones clínicas de la urticaria, hacen probable que otras sustancias diferentes a la histamina secretadas por los mastocitos u otras células, también jueguen un papel en la patogénesis de la urticaria (10).

Histamina. La histamina es una sustancia que se libera en los tejidos como consecuencia de procesos inflamatorios o traumáticos. Su actividad biológica se conoce desde 1910, al observarse su acción estimulante sobre el útero a partir de extractos del cornezuelo del centeno.

Su biosíntesis en el ser humano tiene lugar a partir de la L-histidina, mediante la enzima L-histidina-descarboxilasa. Por otra parte, su degradación tiene lugar a través de dos vías alternativas; cada paso metabólico de estas dos vías posee inhibidores específicos que se utilizan en terapéutica. El organismo tiene importantes mecanismos para destruir la histamina endógena, ya sea por acetilación, metilación, u oxidación (4).

Los efectos farmacológicos de la histamina son bien conocidos, y se resumen en la tabla IV.

Tabla IV. Efectos farmacológicos de la histamina

Contracción del músculo liso a nivel bronquial e intestinal.

Relajación de vasos sanguíneos de pequeño calibre y constricción de grandes venas.

Aumento de la permeabilidad capilar.

Formación de edema, eritema y tumefacción.

Regulación de la migración leucocitaria.

Estimulación de terminaciones nerviosas sensitivas.

Contracción uterina.

Estimulación de glándulas salivares, pancreáticas y lagrimales.

El papel de la histamina como mediador en la urticaria se fundamenta en su presencia a nivel de los mastocitos y basófilos circulantes, así como en la respuesta favorable de la enfermedad al tratamiento con fármacos anti-histamínicos. Sin embargo, en los pacientes afectos de urticaria, no se han objetivado aumentos del nivel de histamina libre en sangre ni otros fluidos. Esto se debe a que la histamina, una vez liberada, se metaboliza rápidamente, o bien se destruye enzimáticamente, en el interior de los vasos sanguíneos. Los metabolitos finales, que carecen de actividad famacológica, son excretados por la orina (11).

La histamina se une a los receptores H₁ y H₂ de los vasos sanguíneos a nivel de la piel, provocando vasodilatación y un incremento de la permeabilidad vascular que se manifiestan en forma de eritema y edema, respectivamente. La histamina induce la sensación de quemazón mediante la activación del reflejo axoniano, con la consiguiente liberación de neuropéptidos. Parece ser que la inducción de la sensación de quemazón y el prurito son mediados única y exclusivamente por receptores del tipo H₁. En ratones, la histamina también induce la aparición de leucocitos en las vénulas post-capilares a través de mecanismos dependientes de la selectina-D, pudiendo así contribuir al acúmulo de células inflamatorias (10).

Proteoglicanos. Los proteoglicanos altamente sulfatados, como la heparina, son los responsables de la metacromasia del mastocito cuando éste se tiñe con colorantes básicos. La heparina y el condroitín sulfato E se asocian a los mastocitos, mientras que el condroitín sulfato A predomina en los basófilos humanos. Las funciones biológicas de los proteoglicanos a nivel del mastocitos no están claras, y se cree que podrían regular la estabilidad y la actividad de muchos de las enzimas presentes en los gránulos citoplasmáticos. La heparina tiene actividad anticoagulante, anticomplemento, antikalicreína, y produce la autoactivación del factor de Hageman. Sin embargo, cuando la heparina se satura con triptasa, su actividad anticoagulante se atenúa (3).

Proteasas neutras. Las proteasas neutras son enzimas que catalizan la ruptura de las uniones peptídicas, y lo hacen en condiciones óptimas a pH neutro. La triptasa se concentra selectivamente a nivel de los gránulos secretores de los mastocitos, liberándose junto a la histamina durante la degranulación mastocitaria. La quimasa es la enzima responsable de la actividad quimotripsina-like en los mastocitos humanos.

Mediadores lipídicos sintetizados "de novo". La prostaglandina D₂ y el leucotrieno C₄ son los principales mediadores lipídicos que se sintetizan y liberan durante la degranulación mastocitaria. Ambos derivan del ácido araquidónico (3,12). La PGD₂ posee propiedades quimiotácticas para los neutrófilos humanos y, al igual que la PGI₂, es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria (12).

Citokinas. Los mastocitos humanos ubicados en la dermis también son capaces de generar diferentes citokinas, incluyendo interleucina-4 (IL-4), interleucina-8 (IL-8) y factor de necrosis tumotal alfa (FNT-a). Por otra parte, los mastocitos a nivel pulmonar han demostrado ser una fuente importante de IL-4, IL-5, IL-6 y FNT-a. Las líneas celulares de las leucemias de células mastocitarias humanas y murinas secretan un número de citokinas adicionales, incluyendo IL-3 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM), y de quimoquinas, que incuyen RANTES y la proteína inflamatoria macrofágica 1a (2,3,10).

El papel de los mediadores mastocitarios en la urticaria crónica, dejando de lado la histamina, no se ha definido completamente, aunque pueden ser importantes en la regulación del reclutamiento de células inflamatorias y en el desarrollo del habón. La prostaglandina D₂ y el leucotrieno C₄ son vasodilatadores e incrementan la permeabilidad vascular. El FNT-a, la IL-4 y el leucotrieno C₄ (probablemente después de su conversión a leucotrieno D₄) regulan la adhesión molecular a células endoteliales y promueven la adhesión leucocitaria. La proteína inflamatoria macrofágica 1a y el RANTES son factores quimiotácticos para los eosinófilos in vitro, pudiendo provocar la acumulación de los mismos in vivo.

De manera similar, la IL-8 puede provocar acumulación de neutrófilos y la liberación de enzimas almacenadas. La IL-3, IL-5 y FEC-GM son, asimismo, factores importantes en la proliferación, diferenciación, maduración y viabilidad de los eosinófilos.

La posición de los mastocitos cerca de terminaciones nerviosas sensoriales facilita la posible implicación de los neuropéptidos. El polipéptido intestinal vasoactivo, la somatostatina y la sustancia P, provocan la degranulación del mastocito (10,12).

Los basófilos son similares a los mastocitos en cuanto a que expresan el receptor IgE de alta afinidad (FceRI), contienen gránulos secretores y, cuando son estimulados, liberan histamina y LTC₄. Sin embargo, no contienen PGD₂ ni otras proteasas (a excepción de pequeñísimas cantidades de triptasa). Ambas células derivan de las células precursoras de la médula ósea pero, a diferencia de los mastocitos, los basófilos completan su maduración en la misma médula ósea. Además de ser una posible fuente de histamina, los basófilos podrían estar implicados en la persistencia de las lesiones habonosas en la urticaria crónica idiopática (10).

Tanto los mastocitos como los basófilos expresan FceRI. Este receptor está constituido por cuatro cadenas polipeptídicas transmembrana (una a, una b y dos g). El segundo dominio de la porción extracelular de la cadena a se une al dominio central Ce3 de la región Fc de la IgE (13,14).

Los mastocitos y basófilos se activan mediante entrecruzamiento con los receptores FceRI, habitualmente vía superficie-antígeno-IgE específica (15).

El entrecruzamiento de los receptores FceRI es sólo uno de los desencadenantes para la degranulación de estas células. La respuesta a otros secretagogos es célula-específico. Así, el factor del complemento 5a provoca la liberación de histamina a partir de basófilos y mastocitos que contienen triptasa y quimasa. Por otra parte, el fMLP (formil-Met-Leu-Phe) induce la liberación de histamina a únicamente a partir de los basófilos, y la morfina, el péptido intestinal vasoactivo, la somatostatina y la sustancia P, activan los mastocitos que contienen triptasa y quimasa.

Avances recientes en la comprensión de la patogénesis de la urticaria crónica apoyan la teoría de que muchos casos pueden constituir un indicio de un proceso autoinmune subyacente (16).

Desde 1983, se ha sugerido la asociación de la urticaria crónica con enfermedades tiroideas autoinmunes. Leznoff y cols. observaron que en 17 de 140 pacientes afectos de urticaria (12.1%), los títulos de anticuerpos antitiroideos se encontraban elevados, frente al 5.6% del grupo control, hecho estadísticamente siginificativo (17). En una serie más amplia, se evidenciaron autoanticuerpos antitiroideos en 90 de 624 (14.4%) pacientes afectos de urticaria crónica, con una proporción mujer/hombre de 7:1 (18).

Existe un amplio espectro de procesos autoinmunes que se han asociado a urticaria, tales como la enfermedad de Addison, diabetes mellitus, anemia perniciosa y vitíligo (19).

El mecanismo por el cual la autoinmunidad tiroidea se asocia a urticaria es poco conocido. Existen publicaciones que confirman que a nivel de la piel afecta en pacientes con urticaria crónica o angioedema, el infiltrado inflamatorio se compone de linfocitos CD₄ activados, monocitos, neutrófilos y eosinófilos. Estas células estimularían el mastocito mediante la liberación de factores liberadores de histamina, FEC-GM, IL-1 e IL-3 (20).

En 1993, Hide y colaboradores publicaron un artículo que demostraba que algunos pacientes con urticaria crónica poseían autoanticuerpos IgG liberadores de histamina dirigidos contra la subunidad a del receptor IgE de alta afinidad (FceRI). El entrecruzamiento de los receptores IgE inducido por autoanticuerpos puede ser un mecanismo importante en la patogénesis de la urticaria crónica y otras alteraciones de la célula mastocitaria (13).

Es poco probable que la hormona tiroidea por sí misma tenga algún efecto in vivo sobre la respuesta vascular cutánea a la histamina. Sin embargo, la hormona tiroidea se ha utilizado en el tratamiento de la urticaria y/o angioedema en pacientes con demostrada autoinmunidad tiroidea, a dosis variables entre 0.025 y 0.1 mg/día (16).

El angioedema o edema angioneurótico constituye un grupo de alteraciones de etiología multifactorial, pero con una expresión clínica similar (21), pudiéndose distinguir entre angioedema adquirido y angioedema familiar (Tabla V). Más de un 90% de todos los angioedemas crónicos son idiopáticos, y los angioedemas hereditarios constituyen menos de un 1% de todos los angioedemas. El angioedema hereditario se clasifica en tres tipos bien definidos, siendo el tipo I el más frecuente (85%), con una herencia autosómica dominante. El gen del C1-INH se ha identificado a nivel del cromosoma 11 (11q12-q13.1). El C1-INH es el único inhibidor plasmático conocido de C1r y C1s, las proteasas activadas de la primera fracción del complemento. El C1-INH es también el principal inhibidor plasmático del factor de Hageman activado. Por otra parte, el C1-INH es uno de los principales inhibidores de la kalicreína. Por tanto, el C1-INH jugaría un papel importante en la regulación de la activación de la vía clásica del complemento y del sistema de contacto. El déficit del C1-INH permite la autoactivación del primer componente del complemento, con el consumo de C4 y C2, impidiendo la formación de una convertasa del C3 efectiva (22).

La mayoría de angioedemas adquiridos tienen lugar en asociación con diferentes tipos de urticaria, aunque no se ha definido un mecanismo fisiopatológico preciso (21).

Tabla V. Clasificación patogénica del angioedema (9)

1. Angioedema adquirido.

Causas alérgicas.
Causas pseudoalérgicas.
Sustancias liberadoras de histamina.
Estimulación física.
Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.
Enfermedades por inmunocomplejos.
Síndromes linfoproliferativos con C1-INH normal.
Déficit adquirido de C1-INH.
Tipo I: enfermedades linfoproliferativas u otras enfermedades sistémicas.
Tipo II: Complejos idiotipo-antiidiotipo con consumo elevado de C1-INH.
Tipo III: anticuerpos anti-C1-INH.
Angioedema episódico con hipereosinofilia.
Déficit de carboxipeptidasa-N.
Déficit de inactivador de C3b.
Angioedema idiopático.

2. Angioedema familiar.

Angioedema hereditario.
Tipo I: ¯ síntesis C1-INH.
Tipo II: C1-INH inactivo.
Tipo III: unión proteínas C1-INH.
Angioedema familiar vibratorio.

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